C 07 - La Dislipemia en el Síndrome Metabólico

Prof. Laura Schreier, Dra. Gabriela Berg

La dislipemia es una de las alteraciones que compone al síndrome metabólico, asociada

directamente con un aumento en el riesgo de la enfermedad coronaria prematura. A través de la
medida de los parámetros usuales para evaluar el perfil lipídico, es bien conocido que, en el
síndrome metabólico, la dislipemia se manifiesta con aumento de triglicéridos y disminución de
HDL. Sin embargo, ocurren concomitantemente otras alteraciones lipoproteicas que conforman un
perfil aterogénico, aún cuando el nivel de colesterol-LDL puede ser normal.

A continuación, se describirán las características del cuadro lipídico-lipoproteico asociado al

síndrome metabólico, se explicarán los mecanismos que conducen a las alteraciones cuanti y
cualitativas de las lipoproteínas y las posibilidades de evaluación diagnóstica.

Cuadro lipídico-lipoproteico

Como consecuencia de los disturbios en el metabolismo lipídico-lipoproteico, el cuadro

asociado al síndrome metabólico presenta alteraciones de las lipoproteínas, no sólo en su nivel sino
también en su estructura y composición. La importancia de este hecho reside en que las
modificaciones en las lipoproteínas aumentan su capacidad aterogénica, ya que no siguen su
camino catabólico normal y en cambio pueden poner en marcha los mecanismos de la disfunción
endotelial y ser rápidamente captadas por los macrófagos de la pared arterial (1).

El perfil dislipémico aterogénico característico del síndrome metabólico comprende las

siguientes alteraciones:
 Aumento de triglicéridos, en ayunas y postprandiales
 Aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos: VLDL y remanentes postprandiales.
 Aumento de apoproteína B
 Disminución de colesterol HDL

1
  Colesterol LDL normal, pero con predominio de subfracciones de LDL pequeñas y
densas.
 Aumento de ácidos grasos libres circulantes.
 Aumento en la actividad de la enzima lipasa hepática.

Características de las lipoproteínas en el síndrome metabólico:

VLDL alteradas: Las VLDL pueden ser grandes y sobrecargadas en triglicéridos, o más
pequeñas y ricas en colesterol. Ambos tipos de modificaciones de VLDL producen cambios en su
metabolismo y aumentan su potencialidad aterogénica.

Remanentes de lipoproteínas postprandiales: Estas lipoproteínas tienen mayor tiempo en

circulación y se acumulan, constituyendo un factor de riesgo agregado. Conforman un conjunto de
remanentes de quilomicrones, VLDL parcialmente degradadas, IDL, conocido también como RLPs,
que poseen una tasa catabólica disminuida. La hiperlipemia postprandial, se encuentra en relación
directa con el nivel de triglicéridos en ayunas y con el grado de insulino-resistencia.

LDL pequeña y densa: El aumento en el número de partículas de LDL pequeñas y densas es

otra característica de la dislipemia asociada a los estados de insulino-resistencia. Existe una
correlación directa y estrecha entre la actividad de la enzima lipasa hepática y la producción de
LDL pequeña y densa (2). La proporción de LDL pequeñas y densas se asocia en forma directa con
la concentración de triglicéridos, ya a partir de niveles de triglicéridos plasmáticos superiores a 130
mg/dl se observa un predominio de estas partículas (3).

Las LDL pequeñas y densas son más aterogénicas que las LDL típicas porque atraviesan
con mayor facilidad el endotelio, tienen mayor afinidad por los proteglicanos de la pared arterial,
poseen una conformación anómala de la apo B con menor afinidad por los receptores de LDL y
mayor afinidad por los receptores de macrófagos; y por último presentan mayor susceptibilidad a la
oxidación por su menor contenido en antioxidantes liposolubles. Varios estudios prospectivos han
demostrado que el incremento en las partículas de LDL pequeñas y densas es un factor de riesgo y

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de predicción para el desarrollo de la diabetes tipo 2 (4), y se asocia con aumento en el riesgo de
infarto de miocardio y con severidad de enfermedad cardiovascular (5-7).

HDL alteradas. El colesterol HDL se encuentra disminuido, constituyendo un factor de

riesgo cardiovascular independiente, que a su vez se asocia con la insulino-resistencia/
hiperinsulinemia compensatoria (8). La HDL presenta mayor contenido en triglicéridos lo cual
disminuye su funcionalidad para promover la remoción del colesterol acumulado en los tejidos
extrahepáticos (9).

Mecanismos fisiopatológicos de las alteraciones lipoproteicas

Para comprender la fisiopatología del perfil lipoproteico descrito, se debe tener presente el
aumento en el plasma en ayunas de los ácidos grasos libres (FFA) y de la insulina, asociados al
estado de insulino-resistencia. La insulino-resistencia tiene una relación directa con el aumento de
FFA, dado que la función supresora de la insulina sobre la lipólisis de triglicéridos intracelulares se
encuentra claramente deteriorada. El aumento de los FFA se debe, no sólo a la falta en la supresión
de la lipólisis del tejido adiposo visceral, sino también a una menor captación de los FFA por este
tejido (10). El incremento de los FFA tiene consecuencias sobre el hígado, ya que son precursores
para la síntesis endógena de triglicéridos aumentando su producción y, por otro lado, estimulan la
síntesis de la apo B. Además, como el hígado mantiene una sensibilidad normal a determinadas
acciones de la insulina, la hiperinsulinemia promueve la síntesis de triglicéridos y estimula la
expresión del gen de apoB. En consecuencia, aumenta la síntesis de VLDL, que se secreta al plasma
impidiendo, en lo posible, la esteatosis hepática. Este aumento en síntesis y secreción de VLDL
constituye uno de los pasos más tempranos de la cascada de lipoproteínas afectada en la insulino-
resistencia. Aún modestas disminuciones en el nivel de insulina logran disminuir la concentración
de FFA, su flujo hepático, la síntesis de triglicéridos, la formación y secreción de VLDL. Como se
observa en la figura 1, los triglicéridos de VLDL en el plasma son hidrolizados por la lipoproteína
lipasa, enzima localizada en el endotelio de los vasos del tejido adiposo -cuya actividad depende de
la insulina- y de los vasos del tejido muscular. Es la misma enzima que hidroliza los triglicéridos de
los quilomicrones, de hecho en la situación postprandial, la VLDL compite con los quilomicrones
por la enzima, sumándose al conjunto de remanentes ricos en triglicéridos que se acumulan en ese

3
estadío (11). Por lo tanto el aumento en los triglicéridos postprandiales y de lipoproteínas de
densidad intermedia (IDL) es característicos de la dislipemia aterogénica.

La aterogenicidad de los triglicéridos fue controvertida debido a que las VLDL poseen un
tamaño considerable, 30 a 80 nm, y difícilmente podrían atravesar el endotelio vascular. Sin
embargo, teniendo en cuenta que cada grupo de lipoproteínas constituye una familia heterogénea de
partículas, que varían fundamentalmente en tamaño, densidad y composición, diferentes subtipos de
VLDL tendrían variable potencialidad aterogénica (12). La consecuencia de la sobreproducción de
triglicéridos a nivel hepático que ocurre en la insulino-resistencia, es la producción de diferentes
tipos de VLDL. Por un lado, la secreción hepática de partículas de VLDL normales puede estar
aumentada para acarrear la gran cantidad de triglicéridos producida. Su persistencia en el plasma
promueve los intercambios de lípidos con otras lipoproteínas como HDL, tomando colesterol y
cediendo triglicéridos, con una activa participación de la proteína transportadora de colesterol
esterificado (CETP). Así resulta una VLDL circulante enriquecida en colesterol, con menor
contenido en triglicéridos y menor tamaño, lo cual facilita su pasaje a través del endotelio y por lo
tanto su aterogenicidad (13). Otro subtipo de VLDL que frecuentemente puede formarse en la
insulino-resistencia, es la VLDL que se secreta del hígado sobrecargada en triglicéridos y de mayor
tamaño. Si bien estas partículas no podrían atravesar la pared arterial como tal, existen evidencias
que las VLDL grandes son degradadas en el endotelio por la lipoproteína lipasa (14),
convirtiéndose en partículas de menor tamaño que pueden atravesar fácilmente la pared arterial y
depositarse en los ateromas. Este proceso se facilita, a su vez, por la disfunción endotelial propia de
la insulino-resistencia. Por otro lado, las VLDL grandes son precursoras de las subfracciones de
LDL más pequeñas y densas (12).

Una enzima importante en el metabolismo de las lipoproteínas es la lipasa hepática con la

función de hidrolizar triglicéridos de IDL y LDL y también intervenir en el catabolismo de HDL.
La acción de esta enzima se encuentra regulada por hormonas, la insulina entre otras, la activan. En
los estados de hiperinsulinemia, la enzima hidroliza activamente las partículas de LDL ricas en
triglicéridos y favorece la formación de subfracciones de LDL más pequeñas y densas (2). Además,
el remodelamiento producido por el intercambio de lípidos entre lipoproteínas con participación de
la CETP, también contribuye a la formación de estas partículas, (Figura 2).

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 Hasta este punto se han mencionado las lipoproteínas aterogénicas asociadas al síndrome
metabólico, quedan por tratar las alteraciones que puedan presentar las HDL antiaterogénicas. Dado
que el metabolismo de HDL y VLDL está inversamente relacionado, es de esperar una disminución
en la HDL como consecuencia al aumento de VLDL. Además, la CETP actúa mediando los
intercambios de triglicéridos de VLDL por colesterol esterificado en HDL, conduciendo a la
formación de partículas de HDL ricas en triglicéridos. Cuanto mayor es el pool de VLDL
circulante, mayor es la transferencia y el enriquecimiento de HDL en triglicéridos. Por otra parte, el
incremento en la actividad de la lipasa hepática produce la hidrólisis de los triglicéridos de estas
partículas, promoviendo la conversión de HDL más grandes y livianas (HDL2) hacia fracciones de
HDL más pequeñas, con menor capacidad protectora (15). También hay evidencias de aumento en
la tasa fraccional catabólica de apoA-I, contribuyendo a la disminución del colesterol-HDL

Intestino
LPL
LRP Remanentes de QUILOMICRONES
TG Quilomicrones
VLDL
Apo B
+
Insulina
Apo C-II

+ +
LPL IDL LH
VLDL LDL

CETP TG R-LDL R-LDL

Col
Tejidos
Hepático y extrahepático
HDL

Figura 1- Esquema del metabolismo de las lipoproteínas con apo B. Los quilomicrones se absorben en el
intestino, en el plasma se convierten en remanentes de quilomicrones por acción de la lipoproteína lipasa
(LPL) que hidroliza sus triglicéridos. La enzima es activada por la insulina y la apoproteína C-II (Apo C-
II). Los remanentes son captados por los receptores específicos hepáticos (LRP). Por otra parte, en el
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hígado se sintetizan triglicéridos endógenos (TG) y apoproteína B (ApoB), para conformar las VLDL.
Una vez secretada, esta lipoproteína se degrada en el plasma por acciones sucesivas de la LPL y de la
lipasa hepática (LH), conduciendo a la formación de lipoproteína intermedia y LDL, las cuales pueden
ser captadas por los receptores de LDL (R-LDL) hepáticos o extrahepáticos. Existe interacción entre las
lipoproteínas con Apo B (VLDL, IDL y LDL) y las HDL, intercambiando moléculas de colesterol (col) y
TG. En este proceso interviene la proteína de transferencia de colesterol esterificado (CETP),
contribuyendo al remodelamiento de las lipopoteínas. En el esquema se representa este intercambio
solamente con VLDL.

Evaluación diagnóstica de la dislipemia en el síndrome metabólico

Por un lado, la medida de triglicéridos y colesterol-HDL integran las determinaciones

necesarias para el diagnóstico de síndrome metabólico, junto con la medida de presión arterial,
glucemia y circunferencia de cintura. Las normativas propuestas ya sea por ATP-III (16), la
Federación Internacional de Diabetes (ADA-2005) (17) y la Sociedad Americana de
Endocrinología Clínica (AACE-2003) (18), establecen los mismos valores de corte de triglicéridos
(150 mg/dl) y colesterol-HDL ( 40 mg/dl en hombres y  50 mg/dl en mujeres) para el
diagnóstico de síndrome metabólico. Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud (OMS-
1998) (19) estableció valores más bajos de colesterol-HDL ( 35 mg/dl en hombres y  39 mg/dl en
mujeres).

Además de las determinaciones habituales: colesterol-total, LDL, HDL y triglicéridos, es

interesante el uso de otras determinaciones relacionadas con el metabolismo lipoproteico y la
aplicación de índices recientemente descritos con mayor capacidad predictiva de la enfermedad
cardiovascular:

 Índice triglicéridos/col-HDL: éste índice ha sido propuesto como un marcador de insulino-

resistencia y también secundario a la presencia de LDL pequeña y densa aumentada.
McLaughlin propone un valor de corte de 3.5 (20).

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 Apo B: es un marcador de riesgo cardiovascular con elevado valor predictivo. Además el
aumento de apo B con colesterol LDL normal es indicador de predominio de LDL pequeñas y
densas.

 Ïndice apo B/apo A: este índice está propuesto como muy buen predictor de enfermedad
cardiovascular, especialmente en pacientes con valores de LDL normales (21,22). Valores
superiores a 0.8 indicarían aumento en el riesgo.

 Medida de lipoproteínas remanentes: indica persistencia de estas lipoproteínas aterogénicas en

circulación. Puede detectarse la presencia de los remanentes lipoproteicos en ayunas o
cuantificar su nivel por métodos de precipitación post-electroforética (23).

 Fenotipo de cintura hipertrigliceridémica: definido en mujeres por LaMonte y cols (24) según la
presencia simultánea de una circunferencia de cintura  88 cm y triglicéridos plasmáticos 150
mg/dl. Este fenotipo serviría como una herramienta sensible y económica para identificar
individuos asintomáticos con elevado riesgo de desarrollar ECV y diabetes.

 Detección de LDL pequeña y densa: La medida de esta lipoproteína en plasma es aún un

desafío no resuelto, en general los métodos difundidos son engorrosos. Recientemente hemos
propuesto y validado un método que expresa la proporción de LDL pequeña y densa con
respecto a la LDL total utilizando la separación por ultracentrifugación, por lo tanto su medida
se reserva a laboratorios especializados (25). En un intento por encontrar métodos de uso más
generalizado, Hirano y cols desarrollaron un ensayo aplicable a autoanalizadores, cuyo uso aún
no se ha difundido en la práctica clínica (26).

Se destaca la posibilidad de estimar la proporción de LDL pequeña y densa a través de los

parámetros mencionados como el incremento en el índice TG/ Col HDL, la medida de apo B
plasmática y la relación disminuída entre col LDL/apo B. Hay que tener en cuenta que la dislipemia
explicada es una parte del síndrome metabólico, por lo tanto es de suma utilidad la evaluación
concomitante del grado de insulino-resistencia y de distribución abdominal de la grasa. Para ello, se
7
requiere la determinación de glucemia e insulinemia para calcular el índice HOMA y/o Qucki y la
medida de la cintura. Además, dado que la insulino-resistencia y la dislipemia tienen una base
inflamatoria común, es recomendable la determinación de PCR-hs. Es sabido que la sumatoria de
factores de riesgo aumenta el riesgo global de sufrir un evento cardiovascular a 10 años. Con
respecto al conjunto de síntomas que conforman el síndrome metabólico, no se ha podio probar,
hasta el momento, que la presencia del síndrome constituya mayor riesgo que cada uno de los
síntomas definidos por el ATP-III, por separado (27).

VLDL FORMACIÓN DE LDL

PEQUEÑA Y DENSA

LPL

IDL Col x TG

LDL LH
Grande y
Liviana
LH CETP

LDL TÍPICA Col x TG

HDL
LH
LDL PEQ. Y
DENSA

Figura 2: Esquema de la formación de LDL pequeña y densa a partir de: a-acción aumentada de la lipasa
hepática (LH), b- los intercambios lipídicos entre LDL con VLDL y/o HDL, c-VLDL grandes que son
precursoras.

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