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PEDIATR. 2014;47(3):55-59

ISSN 0120-4912
Volumen 47 No. 3
Julio-Septiembre 2014

- Niveles de plomo y mercurio en muestras de carne de pescado importado y local

Lead and mercury levels in imported and local fish meat samples
Marco Ortega

- Tirosinemia de tipo I, aciertos y errores

Tyrosinemia type I, successes and failures
Sandra Ardila, Olga Yaneth Echeverri, Johana Guevara, Eugenia Espinosa, Luis Alejandro Barrera

- Evaluación vascular funcional por ecografía en pacientes pediátricos con riesgo

cardiovascular, desarrollo de protocolo de estudio
Functional vascular assessment with ultrasound in pediatric patients with cardiovascular risk:
development of study protocol
Álvaro Ariza, Álvaro Jácome

- Análisis de costos de la tamización neonatal universal mediante espectrometría

de masas en tándem para errores innatos del metabolismo en Colombia
Cost analysis of universal neonatal screening for inborn errors of metabolism with tandem
mass spectrometry in Colombia
Diego Rosselli, Juan David Rueda, Alejandro Ruiz-Patiño

www.elsevier.es/revistapediatria www.elsevier.es/revistapediatria

Original

Tirosinemia de tipo I, aciertos y errores

Sandra Ardilaa,c, Olga Yaneth Echeverrib,*, Johana Guevarab, Eugenia Espinosaa,c

y Luis Alejandro Barrerab
a Servicio de Neuropediatría, Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia
b Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia
c Instituto de Ortopedia Infantil Rooselvelt, Bogotá, D.C., Colombia

I N F O R M AC I Ó N D E L A RT Í C U L O R E S U M E N

Historia del artículo: La tirosinemia de tipo I es un error innato del metabolismo de aminoácidos, ocasionada por
Recibido el 11 de julio de 2014 la deficiencia o ausencia de la actividad enzimática de la hidrolasa del fumarilacetoacetato
Aceptado el 5 de agosto de 2014 del catabolismo de tirosina; con un cuadro clínico variable, se puede manifestar desde una
forma neonatal grave hasta una presentación asintomática tardía. El diagnóstico rápido y
Palabras clave: el manejo nutricional son importantes para la evolución.
Tirosinemia Se presentan cuatro casos, dos confirmados como tirosinemia I y dos con diagnósticos
Falla hepática equivocados, y se resaltan los criterios diagnósticos y el manejo terapéutico.
Cirrosis © 2014 Revista Pediatría EU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo
de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

Tyrosinemia type I, successes and failures

A B S T R A C T

Keywords: Tyrosinemia type I is an inborn error of metabolism of the amino acids, caused by a
Tyrosinaemia deficiency or absence of the enzyme activity of fumaril-acetoacetate hydrolase in the
Neonatal liver failure catabolism of tyrosine. It has a variable clinical presentation, from an acute severe neonatal
Cirrhosis form until a virtually asymptomatic form with late presentation. The rapid diagnosis and
nutritional management is essential for a good outcome.
Four clinical cases are presented, two of which were confirmed as tyrosinemia type I and
two that were initially misdiagnosed. Diagnostic criteria and therapeutic management are
emphasized.
© 2014 Revista Pediatría EU. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open-access
article distributed under the terms of the Creative Commons CC BY-NC-ND Licence
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

* Autor para correspondencia.

Correo electrónico: oyecheve@javeriana.edu.co (O.Y. Echeverri).

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tocelular. Cursa con retardo del crecimiento y del neurode-

Introducción
La tirosinemia I es el defecto más común de las tirosinemias
hereditarias. La de tipo I es causada por la deficiencia de la
hidrolasa del fumarilacetoacetato localizada en 15q23-q25.
Con patrón de herencia autosómica recesiva, el acúmulo de
succinilacetona es el responsable del daño hepático y renal1-5.
Se presenta en dos formas clínicas: la aguda neonatal
(franco-canadiense) antes de 6 meses, con deterioro de las
funciones hepática y renal, vómito, diarrea, fiebre, ascitis,
irritabilidad, retardo del crecimiento y del neurodesarro-
llo, irritabilidad o alteración de la conciencia, hepatomega-
lia, hipoglucemia, elevación de transaminasas, hemorragias
y muerte por insuficiencia hepática. La acumulación de meta-
bolitos derivados de la metionina provoca el olor a pescado
rancio. Puede haber manifestaciones neurológicas y derma-
tológicas adicionales.
Y la forma crónica (escandinava) se presenta después del
primer año con disfunción renal (desde una leve tubulopatía
a falla renal), cirrosis y mayor incidencia de carcinoma hepa-
sarrollo, puede haber déficit cognitivo, cirrosis, raquitismo y
episodios semejantes a crisis de porfiria intermitente aguda.
La crisis hepática es la más frecuente, cursa con hiperbili-
rrubinemia a expensas de la directa, elevación de las tran-
saminasas, disminución de los factores de coagulación y
a-fetoproteína elevada1-5.
La tirosinemia I cursa con clínica de enfermedad hepa-
torrenal; el diagnóstico depende de la clínica e interpreta-
ción de las pruebas bioquímicas. El diagnóstico se establece
por la cuantificación de la tirosina en sangre y la detección
de metabolitos intermediarios del metabolismo de la tiro-
sina, especialmente de la succinilacetona considerada como
patognomónica (fig. 1).
El manejo nutricional y farmacológico con nitisinona debe
mantener valores plasmáticos normales de tirosina y fenila-
lanina para disminuir la succinilacetona6,7.
Se describen a continuación cuatro casos que ilustran la
evolución clínica y bioquímica que pueden llevar un diagnós-
tico erróneo. Se plantean los diagnósticos diferenciales y el
manejo terapéutico.

Figura 1 – Metabolismo de la tirosina. En azul se indican los metabolitos útiles en el diagnóstico por el laboratorio
de la tirosinemia tipo I. Numeradas se encuentran las enzimas que participan en dicha reacción así: 1: fenilalanina
hidroxilasa, 2: tirosina aminotransferasa, 3: 4 hidroxifenilpiruvico dioxigenasa, 4: ácido homogentísico oxidasa,
5: maleilacetoacetoacetato isomerasa, 6: fumarilacetoacetato hidrolasa, 7: porfobilinógeno sintatasa.
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hepatoesplenomegalia. En el hemograma se reportó linfocito-

Caso 1
Se trata de un recién nacido de sexo masculino de 18 días de
edad, de 32 semanas de gestación. Al nacer se detectó hipoac-
tividad, succión débil e hipotonía; se sospecha error innato
del metabolismo. Se practicaron los exámenes paraclínicos
que se listan en la tabla 1. Se consideró el diagnóstico de tiro-
sinemia transitoria del recién nacido. Por la hipoactividad y
la hipotonía dos meses después, se solicitó determinación de
ácidos grasos en orina por gas chromatography-mass spectro-
metry (GC-MS) con excreción importante de n-acetiltirosina y
4-hidroxifenilpirúvico. Se confirmó el diagnóstico y se inició
el manejo nutricional, con evolución satisfactoria.
Caso 2
Se trata de un lactante de sexo masculino de 35 meses de
edad, que fue llevado a consulta por fiebre, coluria, palidez
y adinamia; tenía antecedentes de retardo del desarrollo y
sis, sin neutropenia; tiempo de protrombina y tiempo parcial
de tromboplastina prolongados, INR elevados, transaminasa
glutámico-oxaloacética, transaminasa glutámico-pirúvica,
lactato y deshidrogenasa láctica elevados. Se consideró que
era un cuadro indicativo de hepatitis viral y riesgo de falla
hepática. Se solicitaron anticuerpos de hepatitis A, el cual era
positivo, y el amonio se encontró elevado.
El paciente se tornó ictérico, con edemas por hipoalbumi-
nemia. Por la prolongación de los tiempos de coagulación no
se practicó biopsia hepática.
Evolucionó con compromiso hepático por elevación del
amonio, las transaminasas y los tiempos de coagulación;
hiperbilirrubinemia directa con ecografía hepática sin evi-
dencia de obstrucción hepática, alteración de los factores V y
VIII; presentó aumento del amonio y alteración del estado de
conciencia; el electroencefalograma era sugestivo de encefa-
lopatía hepática.
Se hizo la impresión diagnóstica de tirosinemia I con ence-
falopatía hepática, con compromiso multisistémico e hiper-
tensión portal. Se sospechó hepatocarcinoma, y en el examen

Tabla 1 - Resultados de los exámenes paraclínicos en los casos presentados

Prueba Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4

Dinitrofenilhidrazina Positivo Negativo ND ND

Cloruro férrico Negativo Negativo ND ND
Nitrosonaftol Positivo Positivo ND ND
Nitroprusiato Negativo Negativo ND ND
Cromatografía de aminoácidos Perfil de inmadurez renal ND ND Normal
en orina
Cromatografía de aminoácidos Banda de glicina-serina ND ND Normal
en plasma y banda de tirosina
Ácidos orgánicos en orina ND Excreción elevada de: ND Presencia de:
por CG-MS Lactato N-acetil-tirosina
Fenil lactato 4-hidroxifenilacético
N-acetiltirosina 4-hidroxifenilláctico
Succinil acetona 4-hidroxifenilpirúvico
4-hidroxifenilacético
4-hidroxifenilláctico Normal**
4-hidroxifenilpirúvico
Dinitrofenilhidrazina Positivo Negativo ND ND
Cloruro férrico Negativo Negativo ND ND
Nitrosonaftol Positivo Positivo ND ND
Nitroprusiato Negativo Negativo ND ND
Cromatografía de aminoácidos Perfil de inmadurez renal ND ND Normal
en orina
Cromatografía de aminoácidos Banda de glicina-serina ND ND Normal
en plasma y banda de tirosina
Ácidos orgánicos en orina ND Excreción elevada de: ND Presencia de:
por CG-MS* Lactato N-acetil-tirosina
Fenil lactato 4-hidroxifenilacético
N-acetiltirosina 4-hidroxifenilláctico
Succinil acetona 4-hidroxifenilpirúvico
4-hidroxifenilacético
4-hidroxifenilláctico Normal**
4-hidroxifenilpirúvico

ND: no determinado.
*CG-MS: cromatografía de gases por tandem mass.
** Control realizado 2 meses después.
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Doppler hepatoesplénico se encontró hepatoesplenomegalia
asociada a proceso infiltrativo y alfafetoproteína elevada.
Evolucionó con falla renal, disfunción orgánica múltiple y
falleció; el examen cuantitativo confirmó el diagnóstico de
tirosinemia I.
Caso 3
Se trata de una lactante de sexo femenino de 2 meses remitida
con el diagnóstico de tirosinemia I en estudio, tenía antece-
dente de tres hermanos fallecidos con historia similar, uno
falleció con diagnóstico de tirosinemia de tipo I por referencia
materna. Presentaba movimientos clónicos de cara y extre-
midades, por lo que se inició tratamiento con fenobarbital y
soporte nutricional.
Era producto del séptimo embarazo, nacida por cesárea
por diagnóstico prenatal de ventriculomegalia. Al nacer pre-
sentaba succión débil, fontanela amplia, diastasis de suturas,
somnolencia, hipoactividad, hipotonía y hepatomegalia; ade-
más, se le encontraron transaminasas elevadas y bilirrubinas
totales elevadas a expensas de directa.
Se solicitaron estudios metabólicos (tabla 1). En la reso-
nancia magnética cerebral se observó dilatación ventricular
no hipertensiva; en el electroencefalograma se encontraron
descargas multifocales.
Evolucionó con apneas y convulsiones focales; los títulos de
amonio y láctico eran normales, al igual que la galactosa uri-
dín-transferasa. La ecografía biliar fue normal. La determina-
ción de aminoácidos por HPLC descartó tirosinemia (tabla 1).
Persistió la ictericia y la acolia; continuó en valoración por
hipermetioninemia; evolucionó con acidosis metabólica, hipe-
ramonemia, hipoglucemia, infección respiratoria y falleció.
Caso 4
Se trata de un recién nacido de sexo masculino de 32 sema-
nas de edad, con retardo del crecimiento intrauterino, con
tendencia a la hipotensión; requirió respiración mecánica
asistida, presentó sepsis con neumonía y hemorragia intra-
craneal subependimaria, hipotonía e hipoactividad. Presentó
apneas y convulsiones con hiperglucemias, hiperamonemia
con anión gap elevado; se iniciaron los estudios para errores
innatos del metabolismo, con determinación de aminoácidos
y ácidos orgánicos en plasma y orina (tabla 1).
Se hizo el diagnóstico de tirosinemia de tipo I y se inició el
manejo nutricional. Se repitieron los exámenes paraclínicos
a los 2 meses de aminoácidos séricos y ácidos orgánicos que
se reportaron como normales, por lo cual se interpretó que se
trataba de una tirosinemia transitoria del recién nacido, con
evolución adecuada.
Discusión
Las tirosinemias son enfermedades multiorgánicas con cua-
dros clínicos variables. Se caracterizan por la acumulación de
tirosina y sus derivados en los fluidos biológicos; el laborato-
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rio constituye la principal herramienta diagnóstica. Al anali-
zar los resultados de los exámenes paraclínicos es importante
tener en cuenta que puede ocurrir hipertirosinemia secunda-
ria a otras entidades, como hipertiroidismo o escorbuto; en
otros errores innatos del metabolismo, como la galactosemia
o la glucogenosis de tipo I, y, en general, con cualquier enfer-
medad que curse con disfunción hepatocelular. En todos estos
casos no se detecta presencia de succinilacetona. Lo propio
ocurre en la hipertirosinemia transitoria del recién nacido,
que ocurre en los primeros meses de vida; se documenta
hipertirosinemia o aumento de los metabolitos derivados,
excepto de la succinilacetona8. Este mismo metabolito puede
ser detectado precozmente en el líquido amniótico.
En el primer caso, la evolución fue inespecífica con hipo-
tonía. En los diagnósticos diferenciales se encontraban otros
errores innatos del metabolismo. Al analizar los resultados
de las determinaciones de aminoácidos y ácidos orgánicos, se
observó excreción de tirosina y de sus metabolitos. El segui-
miento confirmó tirosinemia I mediante la cuantificación de
la tirosina.
El segundo caso presentó hepatitis y cirrosis con evidencia
de hipertirosinemia; se debe tener en cuenta la posibilidad de
que se trata de hipertirosinemia secundaria. En este caso se
confirmó tirosinemia I con deterioro de la función hepática
y renal, y hallazgos paraclínicos confirmatorios y presencia
de succinilacetona.
En el tercer caso, se consideró el diagnóstico por los ante-
cedentes familiares referido por la madre, sin datos confir-
matorios. El cuadro clínico del paciente –con convulsiones,
hipotonía, somnolencia y hepatopatía– sugería un error
innato del metabolismo, en particular tirosinemia. Los estu-
dios bioquímicos descartaron la enfermedad. Se comprobó
elevación de arginina, metionina y ornitina, que podrían aso-
ciarse a defectos del ciclo de la urea; a pesar de la condición
crítica no se observó hiperamonemia; los niveles plasmáticos
de dichos aminoácidos se ven influenciados por el daño hepá-
tico. La paciente falleció sin poderse establecer la etiología.
En el cuarto caso, el cuadro clínico y los exámenes para-
clínicos se consideraron sugestivos de tirosinemia; los ami-
noácidos eran normales, al igual que los ácidos orgánicos.
Esto demuestra la importancia de hacer controles posterio-
res, en especial en neonatos, con el fin de descartar entidad
transitoria o resultados falsos positivos mediante la adecuada
correlación clínica y paraclínica.
Para el diagnóstico de errores innatos del metabolismo,
y particularmente de tirosinemia I, el seguimiento clínico y
paraclínico permite confirmar o descartar el diagnóstico en
la mayoría de los casos8,9.
Las hipertirosinemias pueden derivar no solo de erro-
res innatos del metabolismo de la vía de la tirosina, sino
de diferentes etiologías que causan insuficiencia hepática
aguda, siendo difícil diferenciar si presentó un error innato
del metabolismo y luego hepatopatía, o si la falla hepática
llevó a la elevación de la tirosina. Se puede presentar como
forma transitoria en el neonato por inmadurez, siendo indis-
pensable solicitar exámenes paraclínicos diagnósticos para
el manejo con restricción nutricional y medicamentos como
la nitisinona que contribuyen a evitar su progresión y com-
plicaciones10-13.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
B I B L I O G R A F Í A
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The metabolic and molecular bases of inherited disease.
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editores. Gene reviews. Seattle, WA: University of Washington;
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