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TRANSPORTADORES Y ENZIMAS COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS

Clasificación de las proteínas transportadoras

• Bombas iónicas ATP-dependientes

• ATP-asa de Na+/K+ Digitálicos

Inhibidor de la bomba
• ATP-asa de Na+/H+ de Na+ a nivell cardíaco
OMEPRAZOL
Inhibidor de la célula parietal
a nivel gástrico

• Transportadores

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ATP-asa de Na+/K+

5 mmol/l

[K+]

140 mmol/l
Digitàlics

Miosis cardiaca Membrana plasmàtica

PDEIII

5’-AMP AMPc
AC
Gs ß1
Activación
ATP
PKA Ca2+

Ca2+
SR
Ca2+
Ca2+ Ca2+
DIGITÀLICS

CE

Insuficiència
Na+i 3Na+ 3Na+
cardiaca

BS
Ca2+ + Troponina C
2K+ 2K+
CONTRACCIÓ

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ATP-asa de Na+/K+

I. Bomba de
protones

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Inhibidores de la bomba de protones

Inhibición irreversible no competitiva de la H+/K+ - ATPasa

(secreción basal y estimulada). Muy potentes

Inactivos a pH neutro, dado que es una base débil se acumula en los

canaliculos de les células parietales donde se activa (pro-fármaco enzimático)

Inhibición covalente
ATP-asa

facilitan el transporte de un ion (iones) en

contra de su gradiente usando otro ión que se
mueve a favor de su gradiente

Cotransportadores: en la misma dirección

Transportadores

Antitransportadores: en dirección contraria

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• Cotransporte

Gradiente
Electroquímico
de Na+
FUROSEMIDA inhibe
uniéndose al lugar del
K+ Cl-
Cl-

Na+

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Gradiente • antitransporte
Electroquímico
de Na+

Na+

Cambio conformacional Liberación de iones

Ca2+

Miosis cardiaca Membrana plasmàtica

PDEIII

5’-AMP AMPc
AC
Gs ß1
Activación
ATP
PKA Ca2+

Ca2+
SR
Ca2+
Ca2+ Ca2+

CE

3Na+ 3Na+

BS
Ca2+ + Troponina C
2K+ 2K+
CONTRACCIÓ

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TIPO DE DIANA EFECTORES

TRANSPORTADORES INHIBIDORES FALSO SUSTRATO

Recapt neuronal NA Antidepresivos tricíclicos

(upt-1) Cocaína
Anfetamina

Enzimas como dianas farmacológicas

Los fármacos se pueden comportar como:

• Inhibidores enzimáticos
• Activadores enzimáticos
• Sustratos de enzimas
Profármacos
Metabolismo de fármacos
• Enzimas como fármacos

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Inhibición enzimática
• Inhibir una de los enzimas que llevan a la producción
de un mediador activo.
• Inhibir la enzima responsable del metabolismo de un
mediador activo.
• Inhibir simultáneamente dos o mas pasos enzimáticos
de una vía de biosíntesis.
• Administrar, junto con el fármaco activo y útil, otro que
inhiba las enzimas metabolizadoras del primero,
potenciando así su acción.

Inhibición enzimática

SUSTRATO (S)

ENZIMA (E) FARMACO

PRODUCTO (P)

Efecto farmacológico

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Inhibición enzimática

A) Si el producto de la reacción es un mediador bioactivo….

…la inhibición enzimática de su síntesis conllevará la inhibición

de sus efectos
S
(Precursor de la síntesis)
SUSTRATO (S)
E FARMACO
ENZIMA (E)
P
PRODUCTO (P)
(Mediador activo)

Efecto biológico

Síntesis del colesterol

Aceto-acetil CoA
Paso HMG-CoA
reductasa
limitante
Ácido mevalónico
ESTATINAS

Colesterol

LDL

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Inhibidores del Enzima Convertidor de Angiotensina (IECA)

-
IECA
Vasoconstricción
Estimulación simpática
Hipertrofia
Efectos renovasculares
Liberación de aldosterona

INHIBICIÓN FOSFOLIPASA A y CICLOOXIGENASA

fosfolípidos
membrana
Fosfolipasa A CORTICOSTEROIDES

Acido araquidònic Liso-gliceril-fosforilcolina

ACIDO ACETIL
lipooxigenasa ciclooxigenasa
SALISILICO

Factor activador de
plaquetas

leucotrienos endoperòxidos

prostaciclinas tromboxanos

prostaglandinas

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Inhibición enzimática
• Inhibir una de los enzimas que llevan a la producción
de un mediador activo.
• Inhibir la enzima responsable del metabolismo de un
mediador activo.
• Inhibir simultáneamente dos o mas pasos enzimáticos
de una vía de biosíntesis.
• Administrar, junto con el fármaco activo y útil, otro que
inhiba las enzimas metabolizadoras del primero,
potenciando así su acción.

Inhibición enzimática
B) Si se trata de una reacción enzimática que provoca la
degradación de un mediador activo, …….

…..la consecuencia de su inhibición será la amplificación de sus

efectos

Efecto biológico

SUSTRATO (S)

ENZIMA (E)
S
(Mediador activo)
PRODUCTO (P)

E FARMACO

P
(Metabolito inactivo)

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ACh
AcetilCoA
ACh Receptor
+ ACh
colinérgico R
CAT
Colina

Na+
Colina
+
Acetato

Anticolinesterásicos

Inhibición enzimática
• Inhibir una de los enzimas que llevan a la producción
de un mediador activo.
• Inhibir la enzima responsable del metabolismo de un
mediador activo.
• Inhibir simultáneamente dos o mas pasos enzimáticos
de una vía de biosíntesis.
• Administrar, junto con el fármaco activo y útil, otro que
inhiba las enzimas metabolizadoras del primero,
potenciando así su acción.

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Inhibición enzimática
• Inhibir una de los enzimas que llevan a la producción
de un mediador activo.
• Inhibir la enzima responsable del metabolismo de un
mediador activo.
• Inhibir enzimas que metabolicen sustancias endógenas
inhibidoras de una determinada vía de biosíntesis.
• Inhibir simultáneamente dos o mas pasos enzimáticos
de una vía de biosíntesis.
• Administrar, junto con el fármaco activo y útil, otro que
inhiba las enzimas metabolizadoras del primero,
potenciando así su acción.

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•L‐‐DOPA es un fármaco útil en el tratamiento del Parkinson por aumentar

los niveles de dopamina en cerebro.
• Sin embargo, la Dopa descarboxilasa transforma rápidamente a nivel
periférico la L‐‐DOPA a Dopamina, que no atraviesa la BHE y produce
efectos adversos.
• Para minimizar este efecto, junto con L‐‐DOPA, se administran inhibidores
de la DOPA descarboxilasa (carbidopa, benseracida) que por sus
características químicas no atraviesan la BHE.
• Ello permite disminuir mucho la dosis de L‐‐DOPA para obtener
concentraciones eficaces en cerebro

Cerebro
Dopa decarboxilasa
L-DOPA DOPAMINA

+
Periferia
Carbidopa
DOPAMINA

Ejemplos de enzimas inhibidas reversibles o irreversiblemente

por fármacos
Enzimas Fármacos Efecto farmacológico
Inhibición reversible
Acetilcolinesterasa Edrofonio, Parasimpaticomimético
neostigmina…..
Ciclooxigenasa Ibuprofeno, Analgesico,
indometacina… antiinflamatorio, antipirético
MAO A Moclobemida Antidepresivo
Na+/K+ ATPasa Digoxina Inotrópico
Timidilato sintetasa Fluorouracilo Antineoplasico
HMG-CoA-reductasa Simvastatina, Hipolipemiante
atorvastatina….
Enzima convertidora Captopril, Hipotensores…….
de Angiotensina (ECA) enalapril,..
Proteasa del VIH Ritonavir.. Anti VIH
Fosfodiesterasa tipo 5 Sildenafilo Tratamiento impotencia
Xantin Oxidasa Alopurinol Hipouricemiantes
………………………… ……………………… ……………………………….
…… ………. .

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Ejemplos de enzimas inhibidas reversibles o irreversiblemente

por fármacos
Enzimas Fármacos Efecto farmacológico
Inhibición irrreversible
Acetilcolinesterasa Ecotiopato, Parasimpaticomimético..
insecticidas…..
Ciclooxigenasa Aspirina Analgesico,
antiinflamatorio, antipirético
MAO B Selegilina Antidepresivo/antiparkinson
iano
GABA transaminasa Vigabatrina Antiepiléptico
H+/K+ ATPasa Omeprazol Disminución acidez
gástrica
Transpeptidasa Penicilina… Antiinfecioso
(bacterias)
β lactamasa Ac. clavulánico Antiinfecioso
(bacterias)
Peptidil transferasa Cloranfenicol Antiinfecioso

Enzimas como dianas farmacológicas

Los fármacos se pueden comportar como:

•Inhibidores enzimáticos
•Activadores enzimáticos
•Sustratos de enzimas
Profármacos
Metabolismo de fármacos
Enzimas como fármacos

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Activadores del
plasminógeno

Enzimas como dianas farmacológicas

Los fármacos se pueden comportar como:

•Inhibidores enzimáticos
•Activadores enzimáticos
•Sustratos de enzimas
Falso sustrato
Profármacos
Metabolismo de fármacos
Enzimas como fármacos

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+ +

Enzima Sustrato Enzima-sustrato Producto

Falso sustrato

+ +

Enzima Falso Enzima-Falso Producto

Sustrato sustrato anormal

COOH Falso sustrato

-CH2-CH-NH2 Tirosina
OH

Tirosina
hidroxilasa

COOH COOH
OH -CH2-C-NH2
OH -CH2-CH-NH2
DOPA OH α-metildopa
OH CH3

DOPA decarboxilasa DOPA decarboxilasa

α-metildopamina
OH -CH2-CH2-NH2 Dopamina OH -CH2-CH-NH2
OH OH CH3

Dopamina ß-hidroxilasa Dopamina ß-hidroxilasa

OH OH
OH -CH-CH2-NH2 OH -CH-CH-NH2
OH OH CH3
Noradrenalina α-metilnoradrenalina

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+ +

Enzima Sustrato Enzima-sustrato Producto

Profármaco

+ +

Enzima Profármaco Enzima-profármaco Fármaco o

o fármaco Enzima-fármaco metabolito
activo

Pro-fármaco

Fármaco inactivo Metabolito activo

Dopa decarboxilasa
Levodopa Dopamina

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Fármacos que producen metabolitos activos y/o tóxicos

Profármaco Fármaco Metabolito Metabolito
activo activo tóxico
Heroína Morfina
Codeina
Propranolol 4-OH propranolol
Amitriptilina Nortriptilina
Diacepam Nordiacepam
Paracetamol N-acetil
benzoquinona
Halotano Ac. trifluoroacético
Cortisona Hidrocortisona
Enalapril Enalaprilato
Zidovudina Trifosfato de
zidovudina

Enzimas como dianas farmacológicas

Los fármacos se pueden comportar como:

•Inhibidores enzimáticos
•Activadores enzimáticos
•Sustratos de enzimas
Profármacos
Falso sustrato
Metabolismo de fármacos
Enzimas como fármacos
• Ej. Quimiopapaina (hernia discal), dornasa α
• (mucolitico utilizado en la fibrosis cística)

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Principios activos de mayor consumo en España (2008)

Sistema Nacional de Salud. Volumen 33, Nº 3/2009

Principio Importe total Envases

activo (en millones de €)
totales (en miles)
1 Atorvastatina 561,55 13.744,12
2 Clopidogrel 265,39 4.601,07
3 Omeprazol 229,47 45.308,07
4 Risperidona 192,48 2.000,83
5 Tiotropio 169,93 3.220,86
----------------------
18 Ibuprofeno 108,50 23.763,25
19 Simvastatina 100,83 16.516,07
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Paracetamol 99,68 33.368,73

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