Inmunología del desarrollo y comparada xxx (2013) xxx – xxx

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Inmunología del desarrollo y comparativa

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El heterófilo aviar

Kenneth J. Genovese ⇑ , 1 , Haiqi He 1 , Christina L. Swaggerty 1 , Michael H. Kogut

Departamento de Agricultura de EE. UU., Servicio de Investigación Agrícola, Unidad de Investigación de Seguridad de Alimentos y Piensos, College Station, TX 77845, EE. UU.

información del artículo resumen

Historia del artículo: Los heterofilos juegan un papel indispensable en la defensa inmunológica del huésped aviar. Para lograr esta defensa, los heterófilos utilizan
Disponible en línea xxxx mecanismos sofisticados para detectar y destruir microbios patógenos. Recientemente se ha descrito la detección de patógenos a través de los
receptores toll-like (TLR), FC y receptores del complemento, y otros receptores de reconocimiento de patógenos para el heterófilo aviar. Tras la
Palabras clave: detección de patógenos, el heterófilo aviar, a través de una red de vías de señalización intracelular y la liberación y respuesta a citocinas y
Heterófilo quimiocinas, responde utilizando un repertorio de mecanismos de muerte microbiana que incluyen la producción de una explosión oxidativa,
Inmunidad innata
desgranulación celular y producción de matrices extracelulares de ADN e histonas (HET). En esta revisión, los autores describen los avances
Aviar
recientes en nuestra comprensión del heterófilo aviar, sus funciones,
Aves de corral

Granulocito

Publicado por Elsevier Ltd.

1. Introducción incluyendo sus funciones, receptores, señalización intracelular, productos antimicrobianos y la

Las especies de aves, específicamente las aves de corral domésticas, están constantemente
expuestas a una miríada de patógenos y microbios en sus entornos. Como se ve en los mamíferos,
las especies de aves están bien armadas contra los invasores microbianos extraños, habiendo
desarrollado evolutivamente un enfoque de dos brazos para hacer frente a los patógenos, que se
manifiestan en los sistemas inmunológico adquirido e innato. Aunque a menudo se mencionan como
dos vías separadas, los sistemas innato y adquirido están estratégicamente vinculados para proteger
mejor al huésped de los patógenos y coexistir con la fl ora microbiana normal. Uno de los eslabones
más importantes en la cadena de la respuesta inmune del huésped aviar a los patógenos y una parte
integral de las defensas innatas de las aves es el heterófilo. Este glóbulo blanco granulocítico, una
contraparte del neutrófilo de mamífero, es la primera línea de defensa contra patógenos invasores.
Reseñas anteriores de Brockus y col. (1998), Harmon (1998) y Maxwell y Robertson (1998) recopiló
la información más reciente que describe el papel de los heterófilos en la inflamación y la enfermedad
y sus funciones y características básicas. En los 14 años transcurridos desde estas revisiones, se ha
realizado una cantidad considerable de investigación que ha contribuido a nuestra comprensión del
heterófilo aviar y sus características y funciones. En esta revisión, discutiremos los atributos descritos
más recientemente del heterófilo aviar,
genética conocida relacionada con su eficiencia funcional.
2. Funciones de heterófilos y productos antimicrobianos
2.1. Fagocitosis
La fagocitosis es una internalización activa, mediada por receptores, de patógenos por fagocitos
como los neutrófilos en mamíferos y heterófilos en especies de aves. Fc C ( anticuerpos) y los
receptores del complemento (cascada del complemento) expresados en los fagocitos median la
fagocitosis dependiente de la opsonización, mientras que los receptores como la dectina-1, los
receptores captadores y los receptores de manosa median la fagocitosis no opsonica ( Flannagan et
al., 2012 ). Una vez fagocitados, los patógenos quedan atrapados dentro de una vacuola unida a la
membrana llamada fagosoma. El evento desencadena rápidamente el inicio de la fusión de los
gránulos citoplásmicos con el fagosoma y da como resultado la muerte de patógenos atrapados por
sustancias microbicidas liberadas o producidas por los procesos de desgranulación y explosión
oxidativa. Por lo tanto, la fagocitosis es, en general, seguida inmediatamente por la desgranulación y
la producción de una explosión oxidativa que a menudo ocurre simultáneamente. Los heterófilos
aviares son los granulocitos predominantes en la sangre circulante de la mayoría de las aves y son
altamente fagocíticos ( Maxwell y Robertson, 1998 ). En las aves de corral, estos fagocitos
granulocíticos se reclutan rápidamente en el sitio de la infección donde participan en la fagocitosis y
la muerte de patógenos ( Kogut y col., 1994, 1995a, b, 1998a, b; Stabler y col., 1994 ). Los heterófilos
de pollo son capaces de fagocitar eficazmente patógenos opsonizados y no opsonizados, como Salmonela;

⇑ Autor correspondiente.

Dirección de correo electrónico: genovese@ffsru.usda.gov (KJ Genovese).

1 Los autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

0145-305X / $ - ver portada Publicado por Elsevier Ltd.

http://dx.doi.org/10.1016/j.dci.2013.03.021

Cite este artículo en prensa como: Genovese, KJ, et al. El heterófilo aviar. Dev. Comp. Immunol. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.dci.2013.03.021
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sin embargo, la respuesta inmune resultante medida por las expresiones de ARNm de citocinas es
diferente. Salmonela opsonizado con suero de pollo normal (receptor del complemento) mostró una
C y aumento de la expresión de ARNm de
disminución de la expresión de ARNm de IL-1 B e IFN-
TGF- B 4 comparado con Salmonela opsonizado con IgG (Fc C R) mientras que no hubo diferencias en
la expresión de ARNm de IL-6, IL-8 (también llamado Cxcli2) e IL-18 ( Kogut y col., 2003a ). El cebado
de heterófilos con IL-2 de pollo recombinante indujo una mayor expresión de IL-8 e IL-18
independientemente de la opsonización con complemento de anticuerpo ( Kogut y col., 2003b ). Estos
resultados sugieren que diferentes vías de señalización están asociadas con la fagocitosis opsónica
y no opsonica ( Kogut y col., 2003a, b ).
2.2. Desgranulación
La desgranulación es el proceso por el cual los heterófilos liberan sustancias granulosas al
ambiente externo en el sitio de la infección en respuesta a la estimulación del agonista microbiano o
al fagosoma que contiene el patógeno, que juega un papel importante en la defensa y la inflamación
del huésped. Los gránulos contienen sustancias que incluyen proteínas antimicrobianas, péptidos,
moléculas de adhesión, enzimas, receptores y otros mediadores tóxicos. Los heterófilos utilizan los
gránulos citoplasmáticos para permitir una liberación controlada de sustancias potencialmente
tóxicas en el sitio de la infección para combatir los patógenos mientras mitigan el daño al tejido del
huésped. En los neutrófilos de mamíferos, los gránulos son muy heterogéneos con respecto a su
estructura, contenido y función y se subdividen en cuatro gránulos distintos que se forman
secuencialmente durante la maduración de los neutrófilos: Borregaard et al., 2007 ). Tras la
estimulación, las vesículas secretoras y los gránulos terciarios se liberan rápidamente, seguidos de
los gránulos secundarios y los gránulos primarios por último. El contenido de gránulos y las funciones
de los neutrófilos de mamíferos están bien definidos: las vesículas secretoras y terciarias contienen
proteínas y receptores necesarios para la adhesión y migración de los neutrófilos; los gránulos
secundarios contienen proteasas antimicrobianas y péptidos que pueden matar patógenos y
metaloproteasas de matriz que ayudan a la migración; y los gránulos primarios contienen enzimas
proteolíticas y péptidos antimicrobianos que se secretan en la vacuola fagocítica para matar
microorganismos Borregaard et al., 2007 ).
Sin embargo, los gránulos en heterófilos aviares no están tan claramente definidos. Se han
descrito tres tipos de gránulos en heterófilos aviares: grandes, en forma de varilla, densos (Tipo I);
tamaño mediano, ovalado, ligero (Tipo II); y de núcleo pequeño (Tipo III) ( Daimon y Caxton-Martins,
1977 ). El contenido de gránulos de los heterófilos se desconoce en su mayoría; a excepción de los
informados en los primeros estudios, que incluyen B- defensinas (Gal-1 y Gal-2), catepsina, lisozima,
fosfatasa ácida, B- glucuronidasa y a- glucosidasa Daimon y Caxton-Martins, 1977; Evans y col., 1994,
1995; Harwig y col., 1994; Macrae y Spitznagel, 1975; Brockus y col., 1998; Brune y Spitznagel,
1973; Fujimori y col., 1978; Osculati, 1970; Maxwell, 1984 ). En un estudio reciente, se identificó que
la elastasa, una enzima que se encuentra en los gránulos primarios de los neutrófilos, es un
componente de las estructuras fibrosas, trampas extracelulares heterófilas (HET), liberadas por
heterófilos de pollo tras la estimulación ( Chuammitri et al., 2009 ). El contraste más notable con los
neutrófilos es la falta de la enzima mieloperoxidasa en los gránulos de heterófilos. Además, la
fosfatasa alcalina y la catalasa también están ausentes en los gránulos de heterófilos aviares ( Daimon
y Caxton-Martins, 1977 ). Aunque hay al menos 14 pollos B- defensinas van Dijk et al., 2008 ), solo
Gal-1 y Gal-2 se identificaron positivamente y se asociaron con gránulos heterófilos ( Evans y col.,
1994; Harwig y col., 1994; Macrae y Spitznagel, 1975; Brockus et al., 1998 ). Un estudio reciente
mostró que
Cite este artículo en prensa como: Genovese, KJ, et al. El heterófilo aviar. Dev. Comp. Immunol. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.dci.2013.03.021
la catelicidina-2 de pollo, un miembro de otra familia de péptidos catiónicos antimicrobianos, está
abundantemente presente en los gránulos de tipo I de heterófilos de pollo; y que la catelicidina-2
madura se libera tras la estimulación de heterófilos con Salmonela lipopolisacárido (LPS) ( van Dijk y
col., 2009 ). En heterófilos aviares, la desgranulación está estrechamente asociada con la fagocitosis,
lo que es evidente que tanto las bacterias opsonizadas como las no opsonizadas estimulan una
actividad de desgranulación significativa medida por B- actividad glucuronidasa en el medio de
reacción ( Kogut y col., 2001a, b; Kogut y col., 2003a, b ). Varias moléculas microbianas
constituyentes, como LPS, ácido lipoteicoico (LTA), peptidoglicano (PGN) y fl agellina (FGN),
también estimulan la desgranulación en heterófilos de pollo ( Kogut y col., 2005a, b ). Se encontró que
estos agonistas microbianos eran estimuladores ineficaces de la desgranulación en heterófilos de
pavos comerciales, aunque hubo una actividad de desgranulación significativa cuando se desafió con
bacterias completas ( He et al., 2008 ). Aunque no se define específicamente como un evento de
desgranulación, es muy probable que la producción de HET esté asociada con la desgranulación,
como se observa en los TNE de neutrófilos de mamíferos y peces (trampas extracelulares de
neutrófilos) ( Chuammitri et al., 2009; Brinkmann y col., 2004; Fuchs y col., 2007; Gupta y col., 2006,
2005; Lippolis y col., 2006; Palic et al., 2007 ). Este proceso también está relacionado con la
producción de un estallido oxidativo en mamíferos ( Ermert y col., 2009 ). Los HET se han
caracterizado y se ha demostrado que contienen ADN e histonas y se cree que actúan de manera
similar a los NET, atrapando y matando a los microbios invasores y, posteriormente, al propio
neutrófilo ( Chuammitri et al., 2009; Brinkmann y col., 2004; Fuchs y col., 2007; Lippolis y col., 2006;
Ermert y col., 2009; Brinkmann y Zychlinsky, 2007 ).
2.3. Explosión oxidativa
Los leucocitos fagocíticos experimentan una producción dependiente de oxígeno de especies
reactivas de oxígeno (ROS) en respuesta a estímulos externos, como microbios y moléculas
asociadas a microbios, en un proceso conocido como explosión oxidativa o respiratoria. El estallido
oxidativo es catalizado por un complejo de múltiples proteínas NADPH oxidasa que existe en estado
inactivo y disociado en las células en reposo. Tras la estimulación, las subunidades citosólicas del
complejo p47 / p67 / p40 se ensamblan con el complejo gp91 / p22 que reside en las membranas de
los gránulos en una NADPH oxidasa activa que luego genera el anión superóxido.
(O 2) ( Winterbourn y Kettle, 2012 ). El anión superóxido
(O 2) luego se convierte en peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) con dismutación espontánea en sí o con
facilitación de superóxido
dismutasa (SOD). En los mamíferos, tanto O 2 y H 2 O 2 puede ser convertido por mieloperoxidasa
(MPO) en un fuerte antimicrobiano y
ácido hipocloroso tóxico (HOCl), radical hidroxilo (OH), oxi singlete
gen ( 1 O 2), y ozono (O 3) ( Klebanoff, 2005 ).
Debido a la falta de MPO, los heterófilos aviares generan una
respuesta oxidativa débil en comparación con la actividad de los neutrófilos de mamíferos y no
producen mayores cantidades de peróxido de hidrógeno o anión peróxido ( Wells et al., 1998 ). Sin
embargo, a pesar de la falta de un mecanismo antimicrobiano oxidativo eficiente, los heterófilos son
bastante efectivos para fagocitar y matar bacterias ( Wells y col., 1998; Genovese y col., 1999 ).
Parece que los heterófilos de pollo dependen principalmente de un mecanismo microbicida no
oxidativo para matar microorganismos mediante la utilización de proteínas antimicrobianas [etc. la
lisozima Daimon y Caxton-Martins, 1977 ) y elastasa ( Chuammitri et al., 2009 )], péptidos [etc. B- defensinas
Evans y col., 1994; Harwig y col., 1994; Macrae y Spitznagel, 1975; Brockus et al., 1998 )] y
catelicidinas ( van Dijk y col., 2009 ), y posiblemente HET ( Chuammitri et al., 2009 ). A diferencia de los
neutrófilos, los heterófilos aviares no responden a la estimulación con formilmetionil-leucil-fenilalanina
(fMLP), un péptido quimiotáctico, con respecto a la desgranulación y la explosión oxidativa, lo que
sugiere la falta del receptor fMLP en heterófilos aviares ( Kogut y col., 1998a;
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Gerilechaogetu et al., 2009 ). Es bien sabido que la NADPH oxidasa es activada por la proteína
quinasa C (PKC) ( Nixon y McPhail, 1999 ). El acetato de miristato de forbol (PMA), un activador de
PKC, es un estimulante más poderoso para el estallido oxidativo en ambos neutrófilos ( Nixon y
McPhail, 1999 ) y heterófilos aviares ( He et al., 2008; Kogut y col., 1998a, b ), lo que indica que el
mecanismo involucrado en la activación de la NADPH oxidasa se conserva entre heterófilos de pollo
y neutrófilos de mamíferos. El estallido oxidativo de los heterófilos aviares en general responde a la
estimulación con bacterias y agonistas microbianos de los receptores inmunes innatos, como los
receptores tipo toll (TLR) ( Kogut y col., 2005a, b, 1998a, b; He et al., 2003, 2008; Farnell y col., 2003 ).
teclas. Un estudio de Redmond y sus colegas mostró que los fenotipos funcionales heterófilos de la
fagocitosis y la muerte bacteriana varían según la raza / cruce de pollos ( Redmond y col., 2011a ). La
comparación de heterófilos entre tres razas distintas de pollos que incluían Leghorns, pollos de
engorde y la línea Fayoumi muestra que la selección para la producción de huevos, producción de
carne y sin presiones de selección, respectivamente, ha producido aves cuyos heterófilos son
significativamente diferentes con respecto a la fagocitosis y HET. producción que está asociada con
la captura y muerte de microorganismos invasores ( Chuammitri et al., 2011 ). Las comparaciones en
pavos también demostraron diferencias entre la eficiencia funcional de los heterófilos. Se encontró
que los heteroófilos aislados de pavos de tipo salvaje de cuerpo pequeño eran funcionalmente más
eficientes con respecto a la desgranulación y la explosión oxidativa en comparación con los aislados
de pavos comerciales grandes de cuerpo pesado ( Genovese y col., 2006 ) sugiriendo que las
presiones de selección para el crecimiento han afectado negativamente a la competencia
inmunológica.

2.4. Funciones de los heterofilos en las primeras etapas de la vida

La vida neonatal, ya sea en especies de mamíferos o aves, se define, inmunológicamente, por

una respuesta inmune ingenua e ineficaz. Se ha demostrado que los pollitos y pavos recién nacidos
tienen funciones inmunes innatas disminuidas durante los primeros días y semanas después de la
3.2. La expresion genica
eclosión. Específicamente, los heterófilos de las aves de corral jóvenes son funcionalmente
deficientes, como lo demuestra la reducción de la destrucción de microbios, la fagocitosis de
Las citocinas y las quimiocinas son moléculas efectoras esenciales producidas por las células
bacterias, la desgranulación celular y la producción de estallidos oxidativos ( Genovese et al., 2000,
durante las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas y participan en el inicio y la coordinación de
1998 ; Wells et al., 1998 ; Lowry y col., 1997 ). Se descubrió que las funciones de los heteroófilos en
respuestas inmunitarias destinadas a erradicar patógenos. Las citocinas y quimiocinas
pavos comerciales y gallinas ponedoras de 1 a 14 días de edad eran ineficientes en comparación con
proinflamatorias desempeñan un papel clave en el inicio de una respuesta inmune innata y ayudan a
las aves más viejas ( Genovese et al., 2000, 1998 ; Wells et al., 1998 ; Lowry y col., 1997 ). La
generar respuestas inflamatorias locales. Además de las funciones básicas, los heterófilos también
ineficiencia en la función continuó hasta aproximadamente los 21 días de edad y se correlacionó con
expresan citocinas clave y las quimiocinas influyen en la determinación de la resistencia general y / o
un aumento en la susceptibilidad a la infección por patógenos como Salmonella ( Lowry y col., 1997 ; Genovese
la susceptibilidad a los patógenos de origen alimentario y avícola. Una evaluación adicional de la
et al., 2000, 1998 ). Los niveles reducidos de funciones heterófilas observados en líneas comerciales
línea parental de pollos de engorde (A y B) y cruces F1 (C y D) mostró que se observa un perfil
de pavo y pollo pueden sugerir una susceptibilidad inherente a la infección bacteriana en aves de
distinto de citocinas / quimiocinas mediado por heterófilos entre las líneas y cruces a niveles basales
corral jóvenes y estas deficiencias pueden ser un factor que contribuya a problemas de salud más
y siguientes in vitro estimulación y en vivo desafiar con
adelante en la vida.

3. Efectos de la selección genética
3.1. Funciones de heterophil
Las líneas comerciales de aves de corral se han seleccionado por ciertos rasgos de producción
a lo largo del tiempo: razas ponedoras para la producción de huevos, razas de pollos de engorde y
pavos para la producción de carne. Los efectos de la selección comercial sobre la respuesta inmune
innata, específicamente heterófilos, en razas seleccionadas se han investigado recientemente,
incluida la caracterización de la respuesta inmune innata mediada por heterófilos de los pollos de
engorde parentales (líneas A y B) y sus cruces recíprocos F1 (C = padre B). Una madre; D = Un
padre B madre). Los heterófilos aislados de la línea A (pollos de emplume rápido) son
funcionalmente más efectivos para fagocitar y matar bacterias, lo que se asocia con una mayor
capacidad para desgranular y producir una mayor respuesta oxidativa en comparación con los
heterófilos de la línea B (pollos de emplume lento) ( Swaggerty y col., 2003b ). El gen asociado con el
emplumado rápido y lento en las especies de aves (ubicado en el Z cromosoma sexual) se ha
asociado con funciones inmunes, y específicamente funciones heterófilas ( Smith y Crittenden, 1998;
Swaggerty y col., 2003b ). Examen de un segundo par de líneas de desvanecimiento rápido y lento ( X
y Y, respectivamente) demostraron la misma tendencia de eficiencia funcional mejorada en
heterófilos de la línea de aves de emplume rápido en comparación con la línea de emplume lento ( Swaggerty
con la resistencia y / o susceptibilidad a enfermedades, pero los estudios sobre tejidos específicos
y col., 2003a ). Los resultados mostraron además que tanto los mecanismos de muerte bioquímicos
de la desgranulación como el estallido oxidativo estaban vinculados al gen del plumaje, mientras que
la fagocitosis y la expresión del ARNm de citocinas / quimiocinas no lo estaban ( Swaggerty et al.,
2006a ).
Salmonella enteritidis. Ferro y sus colegas demostraron que las diferencias en la resistencia a S.
enteritidis se acompañaron de aumentos en la expresión de ARNm de heterófilos de mediadores
proinflamatorios, incluida la interleucina (IL) -6, IL-1 B, e IL-8 ( Ferro et al., 2004 ). La evaluación de los
niveles basales de varias citocinas y quimiocinas en heterófilos de pollos no desafiados mostró que
las diferencias ocurren tan pronto como un día después de la eclosión donde los heterófilos de la
línea A tenían niveles más altos de IL-6 e IL-8 en comparación con los de la línea B ( Swaggerty et
al., 2004 ). Los heterófilos aislados también fueron expuestos a S. enteritidis y las diferencias se
ampliaron para incluir una regulación positiva significativa de IL-18 mientras se transforma el factor
de crecimiento (TGF) - B 4 niveles fueron significativamente más altos en heterófilos aislados de la
línea B y pollos cruzados C en comparación con A y D, respectivamente ( Swaggerty et al., 2004 ) y
esta tendencia se mantuvo hasta el mes de edad ( Swaggerty y col., 2006b ). El perfil diferencial de
citocinas / quimiocinas entre heterófilos de las líneas A y B también se informó después de la
estimulación con varios agonistas de TLR ( Kogut y col., 2006 ). Hay numerosos in vitro estudios que
evalúan la expresión de ARNm de citocinas / quimiocinas por heterófilos aislados de diferentes razas
de pollos después de la estimulación con S. enteritidis. Comparación de la expresión de ARNm de
IL-10, IL-6, TGF- B 4, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en
heterófilos aislados de la línea Fayoumi fueron más altos que los heterófilos de las líneas Leghorn o
pollos de engorde ( Redmond y col., 2009 ); sin embargo, la expresión de IL-8, una quimiocina
proinflamatoria, fue mayor en heterófilos de Leghorns en comparación con los aislados de la línea
Fayoumi ( Redmond y col., 2011b ). Existen numerosos estudios publicados en la literatura que
demuestran el papel de la expresión de ARNm de citocinas y quimiocinas en los tejidos y su relación
están fuera del alcance de la presente revisión y no se discutirán aquí. .

Además de las diferencias entre las líneas de pollos de engorde, existen numerosos estudios
que comparan diferentes razas de pollos y turrones.

Cite este artículo en prensa como: Genovese, KJ, et al. El heterófilo aviar. Dev. Comp. Immunol. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.dci.2013.03.021
4 KJ Genovese y col. / Inmunología del desarrollo y comparada xxx (2013) xxx – xxx
4. Receptores y señalización
Defensa del hospedador contra patógenos como Salmonela es iniciado por el sistema
inmunológico innato, que a su vez ayuda en la dirección del desarrollo de la respuesta inmunitaria
adquirida. El reconocimiento de patógenos microbianos por las células del sistema inmunológico
innato se logra mediante el reconocimiento de patrones moleculares conservados asociados con
diferentes clases de patógenos ( Akira, 2001; Janeway y Medzhitov, 2002 ). Estos patrones
moleculares, patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), son reconocidos por una familia
de receptores relacionados con el receptor de IL-1 (IL-1R) (TLR);
Akira, 2001; Janeway y Medzhitov, 2002; Kawai y Akira, 2010 ). Se ha demostrado que los heterófilos
aviares son los principales respondedores a Salmonela infecciones en pollos y pavos ( Kogut y col.,
1994 ). La importancia del heterófilo aviar en las respuestas inmunitarias innatas a las infecciones
bacterianas se ha destacado por la expresión observada de los TLR por heterófilos aviares ( Iqbal y
col., 2005; Kogut y col., 2005a, b ; Philbin y col., 2005 ). Los heterofilos expresan TLR 1/6/10, TLR 2
(tipos 1 y 2), TLR 3, TLR 4, TLR 5 y TLR 7 ( Kogut y col., 2005a, b ). Aunque TLR 9 no se ha
identificado en el pollo, los heterófilos y monocitos de pollo responden al ADN CpG agonista de TLR
9 in vitro ( He et al., 2006 ; Kogut y col., 2006 ). Recientemente, TLR 21 se ha descrito en pollos y
parece ser el homólogo funcional de TLR 9 en mamíferos, lo que explica la respuesta observada a
CpG por heterófilos in vitro a pesar de la falta de evidencia de la existencia de TLR 9 ( Brownlie y col.,
2009; Mackinnon y col., 2009; He et al., 2007 ).
TLR4 reconoce LPS, TLR5 responde a fl agellin y TLR15 es un TLR específico para pollos ( Higgs
et al., 2006 ). La evaluación de heterófilos de pollos de las líneas A y B muestra que no hay
diferencias en los niveles de expresión de ARNm de TLR4 o 5; sin embargo, hay un nivel
significativamente más alto de TLR15 en heterófilos de la línea A antes y después de la estimulación
con S. enteritidis ( Nerren y col., 2009 ) que indica que TLR15 contribuye a las respuestas diferenciales
observadas entre las líneas A y B. La expresión de TLR4 también varía entre heterófilos de
diferentes razas de pollos, siendo los Leghorns los que tienen la expresión más alta sobre la línea
Fayoumi y los pollos de engorde siguientes in vitro estimulación con S. enteritidis ( Redmond y col.,
2009 ). Además de los TLR, se han identificado otros receptores de reconocimiento de patógenos en
heterófilos aviares. Un receptor de lectina de tipo c (CLR), Dectin-1, se ha identificado indirectamente
en el heterófilo ( Nerren y col., 2009 ). En mamíferos, la Dectin-1 ha sido identificada como un receptor
para B- glucano (un componente de las paredes celulares de hongos y bacterias). B- Se ha
demostrado que el glucano aumenta las funciones heterófilas cuando se administra como aditivo
alimentario para aves de corral ( Lowry y col., 2005 ). Se observó más evidencia de la presencia de
Dectin-1 en heterófilos de pollo cuando se aplicó el agonista específico de Dectin-1, curdlan, a
heterófilos. in vitro y la explosión oxidativa de las células tratadas fue significativamente mayor que la
de las células no tratadas ( Nerren y col., 2009 ). Además, la laminarina, un inhibidor de la dectina-1,
redujo significativamente la explosión oxidativa de los heterófilos tratados con curdlan ( Nerren y col.,
2009 ). Los hallazgos indican claramente la presencia de un receptor similar a Dectin-1 o Dectin-1 en
heterófilos aviares.
Los heterófilos son componentes celulares clave involucrados en las cascadas de señalización
aviar y la genética del huésped puede impactar y afecta el resultado de esos eventos de
señalización. La activación de la proteína tirosina quinasa (PTK) es uno de los pasos iniciales para la
inducción de prácticamente todas las cascadas de señalización que finalmente conduce a la proteína
quinasa activada por mitógenos (MAPK) y al factor nuclear kappa B (NF- j B) activación y posterior
producción de moléculas efectoras inflamatorias ( Cloutier et al., 2007 ; Liu y col., 2007; Vitiello y col.,
2004 ). Los estudios en diferentes líneas de pollos de engorde encontraron que los heterófilos de los
pollos de las líneas A y B tienen diferencias notables en sus vías de señalización después de la
exposición a S. enteritidis. Los heterófilos de la línea A tienen niveles significativamente más altos de
PTK fosforilada total y p38
Cite este artículo en prensa como: Genovese, KJ, et al. El heterófilo aviar. Dev. Comp. Immunol. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.dci.2013.03.021
producción de proteínas (un miembro de la familia MAPK) mientras que los heterófilos de la línea B
tienen niveles más altos de expresión de la proteína JNK (familia MAPK) ( Swaggerty et al., 2011b ).
Un análisis más detallado de los heterófilos de las líneas A y B reveló diferencias a lo largo de la vía
TLR, incluidas las diferencias en los receptores clave (TLR4, TLR15, TLR21), moléculas adaptadoras
(TRAF3, TIRAP, IRAK4), quinasas (I jja,
I jje, TAK1, p38), factores de transcripción (NF- j B2, IRF7) y moléculas efectoras (IL-6, IL-12A, CCL4,
CCL5, IFN- a) que indica la respuesta heterófila en las aves de la línea A implica la coordinación de
genes de todos los componentes de la vía de señalización de TLR intracelular ( Chiang y col., 2008;
Kogut y col., 2012a, b, c, d; Swaggerty y col., 2005a ). Los heterófilos de pavo también funcionan a
través de cascadas de señalización PTK y MAPK y, como era de esperar, se han observado
diferencias entre pavos de tipo salvaje y comerciales ( Genovese y col., 2007 ). Los heterófilos de
pavo de tipo salvaje tenían niveles significativamente más altos de PTK total, p38 y ERK (miembro de
MAPK) en comparación con los heterófilos de un pavo de carne comercial.
5. Regulación de funciones heterófilas
Las funciones inmunes de los heterófilos están reguladas por complejas multicapas de
componentes celulares, que incluyen receptores, proteínas de señalización intracelular, factores de
transcripción y moléculas efectoras como citocinas y quimiocinas. Además, las cinasas celulares
juegan un papel central en la regulación de la actividad general, ajustando con precisión el grado y la
especificidad de las respuestas inmunes. Los primeros estudios han demostrado que las funciones
inmunitarias, incluida la quimiotaxis, la adherencia, la fagocitosis y la muerte bacteriana, de los
heterófilos de pollo pueden mejorarse mediante la administración de S. enteritidis- linfocinas inmunes
(ILK) en embriones en desarrollo de 18 días de edad o pollitos y pavitos del día de la eclosión, que a
su vez aumentaron la resistencia a Salmonella ( Kogut y col., 1998a, b ). Aunque no se han
identificado los componentes activos de ILK, es probable que pertenezcan a la familia de las
citocinas o quimiocinas ( Bischoff y col., 2001 ). Se ha demostrado que el IFNgamma de pollo mejora
la capacidad fagocítica heterófila, prepara a los heterófilos para una mayor desgranulación y
actividades de explosión oxidativa, y aumenta la expresión de citocinas proin fl amatorias y Th1 ( Kogut
et al., 2001a, b, 2005a, b ). La IL-2 de pollo también actúa para cebar heterófilos de pollo para
aumentar la expresión de IL-8 e IL18 durante la fagocitosis de Salmonella ( Kogut y col., 2003a, b ).
Aditivos dietéticos, bacterias probióticas ( Farnell y col., 2006; Stringfellow et al., 2011 ) y péptidos
catiónicos aislados de bacterias Gram-positivas Brevibacillus texasporus ( Kogut y otros, 2007, 2010,
2012a, b, c, d ), también muestran un aumento de las actividades funcionales de heterófilos de pollo.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los TLR, los receptores
captadores, la dectina-1 y los receptores de manosa, son componentes de importancia crítica en la
activación de los heterófilos, que actúan para transmitir señales estimulantes extracelulares. Estos
receptores reconocen ligandos específicos e incitan cascadas de vías de señalización intracelular, ya
sea induciendo directamente funciones efectoras, como la desgranulación, la explosión oxidativa y la
expresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, o la comunicación cruzada con la cascada de
señalización del receptor acoplado a proteína G, un actor central en los fagocitos. activación ( Barletta
et al., 2012 ), para modular las funciones efectoras. Los TLR son la familia más importante de
receptores inmunes innatos, responsables del reconocimiento de los patrones de moléculas
asociadas a patógenos (PAMP). Los heterófilos de pollo expresan TLR 1LA, 1LB, 2a, 2b, 3, 4, 5, 7,
15 y 21 ( Kogut y col., 2005a, b, 2012a, b, c, d; Nerren y col., 2009 ). La activación de estos receptores
mediante PAMP específico activa a los heterófilos e induce la desgranulación, el estallido oxidativo y
la expresión de mediadores inmunitarios como las citocinas y las quimiocinas ( Kogut y col., 2005a, b,
2008; He et al., 2003, 2008; Farnell y col., 2003 ). En vivo
y en ovo La administración de CpG-ODN, un agonista de TLR21, prepara
 KJ Genovese y col. / Inmunología del desarrollo y comparada xxx (2013) xxx – xxx
y mejora las funciones inmunes innatas heterófilas del pollo y confiere una mayor resistencia a Salmonela
infección en pollos recién nacidos He et al., 2005, 2007; Mackinnon y col., 2009 ). Como se describió
anteriormente, Dectin-1 es el PRR principal del betaglucano exógeno, un componente de las paredes
celulares de hongos y bacterias. La estimulación con el agonista específico de Dectin-1, curdlan,
induce un estallido oxidativo en heterófilos de pollos recién nacidos, lo que indica que los heterófilos
de pollo expresan una dectina-1 funcional ( Nerren y Kogut, 2009 ). Los receptores de barrido (SR)
comprenden grupos estructural y funcionalmente divergentes de la superficie celular y proteínas
secretadas que desempeñan un papel importante en las defensas inmunitarias innatas. La
estimulación con varios ligandos SR reveló que solo los ligandos de clase B de SR inducen un
estallido oxidativo en heterófilos y que la desgranulación de heterófilos no se ve afectada por ningún
ligando SR ( He et al., 2009 ). Los receptores desencadenantes expresados en las células mieloides
(TREM) son otro tipo de receptores inmunitarios innatos y participan en las respuestas inflamatorias
innatas. La ligadura de TREM-A1 de pollo con anticuerpo específico de TREMA1 induce aumentos
significativos en la fagocitosis de Salmonela, desgranulación y expresión de la citocina proin fl
amatoria, IL-6, y la quimiocina in fl amatoria, CXCLi2, pero no tiene efecto sobre la producción de una
explosión oxidativa en heterófilos ( Kogut y col., 2012a, b, c, d ).
6. Correlación con la resistencia a las enfermedades
Las líneas de pollos con heterófilos funcionalmente menos activos son más susceptibles a las
infecciones que aquellas con heterófilos muy funcionales, incluidos S. enteritidis ( Ferro et al., 2004 ) ( Swaggertyestimulados con bacterias probióticas. Pavipollo. Sci. 85, 1900-1906 .
y col., 2005a ) Enterococcus gallinarum ( Swaggerty y col., 2005b ) Campylobacter jejuni ( Li y col.,
2008 ) y Eimeria tenella ( Swaggerty et al., 2011a ). Las comparaciones de la línea Fayoumi también
mostraron una mayor resistencia a E. tenella en comparación con los Leghorns blancos Pinard-Van
Der Laan y col., 1998 ). En conjunto, todos estos estudios indican diferencias en los eventos de
señalización mediados por heterófilos y la expresión génica posterior están bajo control genético y
contribuyen, en parte, a que una línea de aves sea más resistente o susceptible a patógenos de
origen alimentario y avícola. Se están realizando más estudios diseñados para definir los genes y las
vías responsables de la determinación de una mayor resistencia a las enfermedades y,
posteriormente, las funciones heterófilas en las aves de corral, y deberían conducir a una mejor
comprensión del papel de la selección y la subsiguiente resistencia a las enfermedades y su relación
con las características de producción comercial deseadas.
Agradecimientos
La mención de un nombre comercial, producto patentado o equipo específico no constituye una
garantía del USDA y no implica su aprobación con exclusión de otros productos que puedan ser
adecuados.
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