Estrategias en el inicio de la insulinización

tras el fracaso de los antidiabéticos orales

Dra. Irene Vinagre
Unidad de Diabetes
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Hospital Clínic i Universitari
Barcelona
 Situaciones en las que se puede requerir insulinización:
Via de la diabetes Uso de insulina
Al diagnóstico aCetoacidosis (precipitada por infección,
evento trombótico, trauma, otros)
aEvento agudo: necesidad de cirugía, altas
dosis de corticoides, infarto de miocardio,
otros
aHiperglucemia/cetonuria marcadas en
ausencia de ingesta muy elevada libre de
carbohidratos
Inmediatamente después del Fenotipo LADA (No obeso, TG y PA
diagnóstico normales, o anticuerpos anti GAD
positivos), con fracaso inicial de respuesta
a estilo de vida e hipoglucemiantes orales
(OGLD en inglés)
Fracasó la respuesta inicial a estilo de vida
con agentes orales
Cuidados permanentes Deterioro de control para superar los
niveles diana: después de 2 agentes orales
para un manejo futuro más simple de la
diabetes, o después de 3-4 abordajes
diferentes; optimización de dosis y
régimen con pérdida ulterior de función de
las células ß de los islotes
* Evento de descompensación aguda
Situaciones y abordajes no-insulínicos
Hallazgo incidental, o síntomas con
hiperglucemia moderada: estilo de vida y
metformina
Hallazgo incidental, o síntomas con
hiperglucemia más marcada: estilo de
vida, metformina, y sulfonilurea (para
inicio rápido del efecto)
Respuesta inicial parcial a estilo de vida
con agentes orales: agregar o agonista
del receptor GLP-1
Obeso y no controlado con metformina e
insulina secretagogo: agonista del
receptor GLP-1 o inhibidor del SGLT2
Múltiples introducciones de otros
abordajes con monitoreo continuo por
deterioro a superar los niveles diana:
inhibidor de DPP4, agonista del receptor
GLP-1, inhibidor del SGLT2
Mal control metabólico permanente con
obesidad marcada: cirugía bariátrica
 ¿Qué dicen las guías sobre cuándo insulinizar?:
Monoterapia Alimentación sana, control de peso, incremento de la actividad física, y educación sobre diabetes.

Eficacia
Riesgo de hipo
Peso
Efectos colaterales
Costos
Si no se alcanza el objetivo HbA 1c después de ~ 3 meses de monoterapia, iniciar terapia combinada de 2 drogas
(el orden no pretende indicar una preferencia específica – la elección depende de diversos factores específicos del paciente y la enfermedad):

Considerar iniciación de
Terapia terapia con una
combinación dual cuando
dual HbA1c es ≥9% para
Eficacia alcanzar el nivel diana
Riesgo de hipo con mayor premura. La
Peso
insulina se debe
Efectos colaterales
Costos considerar parte de todo
Si no se alcanza el objetivo HbA 1c después de ~ 3 meses de terapia dual, iniciar terapia combinada de 3 drogas régimen combinado
(el orden no pretende indicar una preferencia específica – la elección depende de diversos factores específicos del paciente y la enfermedad): cuando la hiperglucemia
es severa, especialmente
si el paciente está
Triple sintomático o si se
Terapia perciben características
catabólicas (pérdida de
peso, cetosis).

Si no se alcanza el objetivo HbA 1c después de ~ 3 meses de terapia triple y el paciente está tomando (1) combinación oral, pasar a
inyectables; (2) GLP-1-RA, agregar insulina basal; o (3) insulina basal con titulación óptima agregar GLP-1-RA o insulina a la hora de la comida.
En pacientes refractarios considerar la adición de TZD o SGLT2-1.
Metformina
+
Terapia Insulina basal Insulina a la hora de la comida GLP-1-RA
Combinada
inyectable

ADA&EASD. Diabetes Care, 2015

Canadian Diabetes Association
AL DIAGNÓSTICO DE DIABETES TIPO 2

Iniciar intervención en estilo de vida (terapia de alimentación y actividad física) +/- Metformina
Hiperglucemia sintomática con
A1C <8.5% A1C 8.5%
descompensación metabólica
L
I Si no alcanzó objetivo
glucémico (2-3 meses)
Iniciar metformina
inmediatamente
Iniciar
insulina +/-
F Considerar combinación inicial metformina

E Iniciar/ aumentar
metformina
con otro agente hipoglucemiante

S Si no alcanzó objetivos
glucémicos

T
Agregar el agente que mejor se adapte al individuo::
Y Características del agente
Características del paciente
L Grado de hiperglucemia
Eficacia y durabilidad de reducción
de GS
Riesgo de hipoglucemia
E Sobrepeso u obesidad
Riesgo de inducir hipoglucemia
Efecto en el peso
Comorbilidades (renal, cardíaca,
Contraindicaciones & efectos
hepática)
colaterales
Preferencias & acceso a tratamiento
Costo y cobertura
Otras
Otras

2013 ……………
 De página anterior…
Agregar el agente apropiado para el individuo (agentes enumerados en orden alfabético)

Clase Reducción relativa Hipo- Peso Otras consideraciones Costo

de A1C glucemia terapéuticas
Inhibidor de alfaglucosidasa ↓ Rara Neutral a ↓ Mejor control postprandial, efectos $$
(acarbosa) secundarios GI
L Agentes con acción
incretina:
I Inhibidores de DPP-4
Agonistas del receptor de
↓↓
↓↓ a ↓↓↓
Rara
Rara
Neutral a ↓
↓↓ Efectos secundarios GI
$$$
$$$$

F GLP-1
Insulina ↓↓↓ Sí ↑↑ Sin techo de dosis, regímenes $-$$$$

E
flexibles
Secretagogo de insulina: Menos hipoglucemia en el
Meglitinida contexto de comidas omitidas pero

S Sulfonilurea
↓↓ Sí ↑ generalmente requiere dosis tres o
cuatro veces/ día. Gliclazida y
$$

T ↓↓ Sí ↑ glimepirida se asocian con menos $

hipoglucemia que gliburida
TZD ↓↓ Rara ↑↑ Insuficiencia cardíaca congestiva, $$
Y edema, fracturas, cáncer de vejiga
raro (pioglitazona), controversia

L cardiovascular (rosiglitazona),
requiere 6-12 semanas para
máximo efecto
E Agente para la pérdida de
peso (orlistat)
↓ No ↓ Efectos secundarios GI $$$

Si no alcanzó objetivo glucémico

• Agregar otro agente de clase diferente

• Agregar/Intensificar régimen de insulina
2013 Hacer ajustes oportunos para alcanzar el objetivo A1C en 3-6 meses
 ALGORITMO PARA CONTROL DE GLUCEMIA
MODIFICACIÓN DE ESTILO DE VIDA
(incluyendo pérdida de peso médicamente asistida)

INGRESO A1c ˂ 7,5% INGRESO A1c > 7,5% INGRESO A1c > 9%

MONOTERAPIA*
SIN SÍNTOMAS SÍNTOMAS
TERAPIA DUAL* TERAPIA
DUAL INSULINA
± OTROS
AGENTES
TRIPLE TERAPIA* TRIPLE
TERAPIA

Si A1c > 6,5%

en 3 meses agregar
Segunda droga
(Terapia dual)

AGREGAR O INTENSIFICAR
Si no resultados INSULINA
en 3 meses proceder
A triple terapia

Si no resultados
en 3 meses proceder LEYENDA
* El orden de los medicamentos enumerados es una jerarquía sugerida de uso
o intensificar terapia Pocos eventos adversos USAR CON
** Basado en datos de ensayos clínicos de fase 3 con insulina o posibles beneficios PRECAUCIÓN

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AVANCE DE LA ENFERMEDAD
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Pautas para iniciar insulinización:

• Insulina basal + antidiabéticos orales:

– Sencilla y efectiva
– Se mantiene metformina si no contraindicación.
Cuidado con fármacos secretagogos.

– Análogos lentos: insulina glargina/Detemir/Degludec

o
– Insulina humana de acción intermedia: NPH
Análogos lentos de insulina

Insulina glargina:
• cambio de asparagina
por glisina en posición
Glisina A21
• adición de 2
aminoácidos de arginina
en posiciones B31 y 32

Insulina detemir:
• adición de un ácido graso de 14 carbonos (ácido mirístico)
en posición B29
• se elimina el aminoácido treonina en la posición B30
• DEGLUDEC:
– Análogo de insulina ultralenta (duración >24h), estable y sin picos de
actividad. Escasa variabilidad interpersonal.
– Forma un depósito soluble de multi-hexámeros tras su administración sc 
liberación paulatina de iones de Zn y disociación gradual de los monómeros
de insulina.
– Es idéntica a la insulina humana excepto por la delección del último
aminoácido de la cadena B y la adición de un ácido glutámico unido desde la
LysB29 al ácido graso hexadecaenoico.

Heller S et al Lancet 2012; 379: 1489-97/

Garber AJ et al. Lancet 2012; 379:1489-1507
Características clínicas diferenciadoras entre
insulina NPH y análogos lentos:

NPH ANÁLOGOS LENTOS

Hipoglicemias Mayor riesgo (pico)  nº de hipoglicemias
(perfil plano)

Aumento de peso + -
Obliga a suplementos No suplementos
Flexibilidad Menor Mayor
(dependencia de las (cualquier hora del día
horas de comidas) pero siempre a la misma
hora)

Cobertura 12-14 horas 12- más de 24 horas

 Insulina NPH vs Glargina

• HbA1c similar con las 2 insulinas (7,14 vs Yki-Järvinen et al for the LANMET Study.
Diabetologia. 2006:49;442-451
7,16)
• peso significativamente menor con Glargina
• Mejor glucemia precena y postcena con
Glargina
NPH vs Glargina

NPH y Glargina basal consiguen

HbA1c 7% en la mayoría de
pacientes DM 2 y mal control (7,5-
11%)
Glargina se relaciona con 
incidencia de hipoglucemias,
sobretodo nocturnas

Riddell MC et al. Diabetes Care 2003. 26:3080-3086

 NPH vs Detemir
Hypoglycemia event number

Insulina NPH y Detemir, consiguen objetivos de

HbA1c en la mayoría de DM2 y mal control con
hipoglucemiantes orales.
Incidence of hypoglycemia

Insulina Detemir lo consigue con menos

hipoglucemias y menor ganancia ponderal de
forma significativa.
Glargina vs Detemir
Diabetologia 2008. 51:408-416

Consiguen similar
control glucémico
con similares
hipoglucemias
 En el 45% de los tratados
con insulina detemir, peso
significativamente menor.

Detemir necesita más dosis

(2 dosis/día) en el 55% de
pacientes

Rosenstock J et al. Diabetologia 2008. 51:408-416

• COMPARACIÓN CABEZA A CABEZA GLARGINA-DETEMIR:
La Base de datos Cochrane Syst Rev 2011 mostró:

• No hubo diferencia clínicamente relevante en eficacia

y seguridad en DT2
• Para alcanzar el mismo nivel de control de glucemia :
• DETEMIR frecuentemente requirió inyecciones DOS VECES
POR DÍA con una DOSIS DIARIA MÁS ALTA (promedio
0,26UI/Kg) pero con MENOS AUMENTO DE PESO
(media-0,91Kg), en tanto que
• GLARGINE se administró UNA VEZ POR DÍA y con MENOS
REACCIONES EN EL SITIO DE LA INYECCIÓN (1,8 vs. 0,4%
pacientes Detemir vs. Glargine).
Glargina vs Degludec

En DM2 insulin-naïve, la
insulina Degludec
comparada con glargina
consigue similar reducción
de HbA1c, con una dosis
diaria inferior de insulina
(10%) y menor tasa de
hipoglucemias nocturnas.

Diabetes Ther (2014) 5:435–446

Revisión sistemática y meta análisis de ensayos clínicos randomizados que comparan
resultados de eficacia y seguridad de insulina glargina con insulina NPH,
preparaciones de premezcla de insulina o insulina detemir en diabetes mellitus Tipo 2.

Rys P et al. Acta Diabetol. 2015 [Epub ahead of print]

 Inyecciones Insulina basal Complejidad
1 (generalmente con metformina ± otro agente no insulínico) baja

Inicio: 10 U/día o 0,1-0,2 U/kg/día

Ajuste: 10-15% ó 2-4 U una/dos veces por semana para alcanzar el objetivo de glucosa en sangre en ayunas (FBG en inglés)
Para hipo: determinar y tratar la causa: ↓ dosis en 4U ó 10-20%

Si no
ADA / EASD 2015

se controla después
de alcanzar el objetivo FBG
(o si la dosis ˃0,5 U/kg/día),
Agregar 1 inyección de insulina rápida* tratar excursiones del test
2 antes de la comida más abundante de glucosa postprandial
(PPG en inglés)
con insulina a la hora de la comida.
(Considerar
Iniciar: 4 U, 0,1 U/kg o 10% de dosis basal.
Ensayo
Si HbA1c ˂8%, considerar ↓basal en igual cantidad. inicial
Ajustar: ↑ dosis en 1-2 U o 10-15% una/dos veces GLP-1-RA)
por semana hasta alcanzar el objetivo de glucosa
en sangre auto-monitoreada (SMBG en inglés)
Para hipo: Determinar y tratar la causa; ↓ la dosis
correspondiente en 2-4 U o 10-20%.
Cambiar a insulina premezclada*
2 veces por día
mod
Iniciar: Dividir la dosis basal actual en 2/3 A.M.,
1/3 P.M. ó ½ A.M., ½ P.M.
- Ajustar: ↑ dosis en 1-2 U o 10-15% una/dos veces
por semana hasta alcanzar el objetivo de glucosa
en sangre auto-monitoreada (SMBG en inglés)
- Para hipo: Determinar y tratar la causa;
- ↓ la dosis correspondiente en 2-4 U o 10-20%.

Agregar ≥ 2 inyecciones de insulina rápida*

si no si no alta
3+ antes de las comidas (“bolo basal”)
se controla, se controla,
considerar considerar
bolo basal Iniciar: 4 U, 0,1 U/kg o 10% de dosis basal/comida *. bolo basal
Si HbA1c ˂8%, considerar ↓basal en igual cantidad.
- Ajustar: ↑ dosis en 1-2 U o 10-15% una/dos veces
por semana hasta alcanzar el objetivo de glucosa en sangre
auto-monitoreada (SMBG en inglés)
- Para hipo: Determinar y tratar la causa;
↓ la dosis correspondiente en 2-4 U o 10-20%. Diabetes Care 2015;38:140–149

Flexibilidad mas flexible menos flexible

 Algoritmo para agregar/intensificar insulina
Empezar basal (insulina de acción prolongada) Intensificar (control prandial)

Agregar GLP-1 RA Agregar insulina

o DPP4-i prandial

TDD: 0,3-0,5 U/kg

Titulación de insulina cada 2-3 días para alcanzar
Objetivo glucémico:
Régimen fijo: aumentar TDD en 2 unidades
Régimen ajustable:
- FBG˃180 mg/dL: agregar 4 U
- FBG 140-180 mg/dL: agregar 2 U
- FBG 110-139 mg/dL: agregar 1 U
- Si hipoglucemia, reducir TDD en:
- BG ˂ 70 mg/dL: 10%-20%
- BG ˂ 40 mg/dL: 20%-40%
Pensar en discontinuar o reducir sulfonilurea después
de iniciar insulina basal (se prefieren análogos basales a NPH)
** Objetivo glucémico:
• Para la mayoría de los pacientes con DT2, un A1c˂7%, BG en
ayunas y previa a la ingesta ˂110 mg/dL en ausencia de
hipoglucemia.
• Los objetivos d A1c y FBG se pueden ajustar sobre la base de la
edad del paciente, duración de la diabetes, presencia de
comorbilidades, complicaciones diabéticas,
y riesgo de hipoglucemia.
50% análogo basal
50% Análogo prandial
Menos deseable: NPH e
Control glucémico Insulina común o premezcla
no es el objetivo**
Titulación de insulina cada 2-3 días para alcanzar objetivo glucémico:
* Aumentar TDD basal de la siguiente manera:
* Régimen fijo: Aumentar TDD en 2 U
* Régimen ajustable:
- FBG˃180 mg/dL: agregar 4 U
- FBG 140-180 mg/dL: agregar 2 U
- FBG 100-139 mg/dL: agregar 1 U
• Aumentar dosis prandial en 10% para cualquier comida si la glucosa
postprandial a 2 horas o la siguiente previa a la comida es ˃180 mg/dL.
• Premezcla: aumentar TDD en 10% si GS en ayunas o previo a la
comida ˃180 mg/dL
* Si hipoglucemia AM en ayunas, reducir insulina basal
• SI hipoglucemia a la noche, reducir la insulina basal y/o de acción
rápida
pre-cena o pre-colación nocturna.
• Si hipoglucemia diurna entre comidas, reducir insulina de acción rápida
pre-comida

Garber AJ. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013: TASK FORCE. Endocrine practice :
official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical
Endocrinologists 2013;19(2):327-336.
 Recomendación 5

5. Cuando se agrega insulina basal a agentes

antidiabéticos, se pueden usar análogos de acción
prolongada (detemir o glargina) en lugar de NPH
de acción intermedia para reducir el riesgo de
hipoglucemia nocturna y sintomática [Grado A, Nivel 1A]

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• Monodosis con análogos lentos de insulina:

– Habitualmente monodosis nocturna

– Pero elegiremos diurna:
• insuficiencia hepática o renal
• riesgo de hipoglucemias nocturnas (gente mayor,
personas dependientes...)
• corticoterapia.
– Iniciar a 0.1-0.3 UI/kg/día
– No hace falta suplemento.
– Ajustar en función de GB: aumentar 2 UI cada
3días si GB>130 mg/dl.
 Insulina BASAL con Análogos

75
Desayuno Almuerzo Cena
Insulina plasmatica (µU/mL)

50

25

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Time
Glargina y hora de administración:
• Monodosis con análogos lentos de insulina:

– Habitualmente nocturna
– Pero elejiremos diurna:
• insuficiencia hepática o renal
• riesgo de hipoglucemias nocturnas (gente mayor,
personas dependientes...)
• corticoterapia.
– Iniciar a 0.1-0.3 UI/kg/día
– No hace falta suplemento.
– Ajustar en función de GB: aumentar 2 UI cada
3días si GB>130 mg/dl.
Normas generales para ajustar
la dosis de insulina
Nunca cambie la dosis antes de comprobar que la variación no es debida a
alteraciones de la dieta, el ejercicio u otros factores. El tratamiento de la
diabetes es mucho más que insulina.

Una determinación aislada no es suficiente. Antes de hacer un cambio,

debe comprobarse la existencia de una tendencia.
•2 dosis de insulina NPH/premezclas:
• Intermedia (pre-desayuno y cena):
– Iniciar con 0,3-0,4 UI/kg/día
– 2/3 en desayuno* y 1/3 en cena.
– No merendar!! (5 ingestas: 2º desayuno - resopón)
– Retirar secretagogos.
* Puede reducirse la dosis si el desayuno es poco copioso o administrarse en la comida de mediodía

No
Merienda
 Premezclas de análogos de insulinaa frente a análogos de
insulina basal: variación en el nivel de HbA1c al final de 4 ECA

Insulina basal
glargina, detemir, glargina, glargina,
BIAsp BIAsp LM25 LM25 Premezcla de insulina
0.0

-0.5
Variación en HbA1c (%)

-1.0
** **p<0,001
-1.5 ** * *p<0,01
-2.0 Holman Malone Malone
y cols. y cols. 2004 y cols. 2005‡
-2.5

-3.0 *
Raskin
y cols.
aPremezcla de insulina: análogo de acción rápida al 25-30%
‡ Pacientes en tratamiento con insulina, todos los demás sin tratamiento previo con insulina

Datos extraídos de Raskin P y cols. Diabetes Care 2005;28:260-265; Holman RR y cols. N Engl J Med 2007;357:1716-30;
Malone JK y cols. Diabet Med 2005;22:374-381; Malone JK y cols. Clin Ther 2004;26:2034-44.
 Insulina lispro Mix 25 (LM25) frente a insulina glargina
(pacientes que inician el tratamiento con insulina):
perfil de glucemia plasmática

glargina HS + Met
LM25 BID + Met
220
*
Media de GP (mg/dL)

200
*
180 *
160
* *
140
*p≤0,05
120

100
En ayunas 2 h Antes del 2 h Antes de 2 h Al 3 AM
PP almuerzo PP la cena PP acostarse
Puntos temporales
PP: Posprandial cruzado de 32 semanas

Datos extraídos de Malone JK y cols. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

 Insulina lispro Mix 25 (LM25) frente a insulina glargina
(pacientes que inician el tratamiento con insulina): hipoglucemias

Glargina + Met (N=101)

LM25 BID + Met (N=100)

Hipoglucemia general Hipoglucemia nocturna

p=NS
p=0,041
Episodios/paciente/30 días

0,8 0,25
0,7
0,20
0,6
0,5 0,15
0,4
0,3 0,10
0,2 0,05
0,1
0 0

cruzado de 32 semanas

Datos extraídos de Malone JK y cols. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Estudio comparando insulina lispro mix 25
con glargina más terapia lispro en pacientes
con diabetes Tipo 2 con inadecuado control glucémico
con hipoglucemiantes: resultados del estudio PARADIGM

Se demostró la
no inferioridad
respecto al
control glucémico
de las pautas con
2 dosis de
premezclas vs
glargina+lispro en
DM2 mal
controlados con
fármacos orales.

Diabet Med 2012, 29:e263–e272.

Conclusiones
•La insulinización basal es una estrategia útil tras el fracaso de los
hipoglucemiantes orales, avalada por múltiples sociedades científicas.

•Los análogos lentos de insulina actuales han supuesto un avance en el

tratamiento insulínico en comparación con la insulina NPH por la reducción
de la tasa de hipoglucemias y por la menor ganacia de peso, con similar
control glucémico.

•Puede realizarse insulinización basal mediante monodosis de análogos

lentos de insulina, mediante 2 dosis de insulina de acción intermedia, e
incluso con 2 dosis de insulinas premezcladas.

•El tratamiento con 2 dosis de insulinas premezcladas reduce la HbA1c de

forma significativamente mayor que la monodosis de insulina.

•Suele iniciarse a dosis de 0.1-0.3 UI/kg/día y debe titularse la dosis en

función de la glucemia basal para conseguir optimizar el control glucémico.
Gracias por su atención