Reacciones adversas medicamentosas Una reacción adversa a un medicamento se define

como una reacción tóxica o no intencionada de una medicación utilizada a dosis adecuada estándar con fines
profilácticos, diagnósticos o terapéuticos. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son bastante
comunes, especialmente en pacientes hospitalizados, se producen con frecuencia. afectando entre el 1% y
el 3% de los pacientes hospitalizados.
Aunque todos los pacientes están en riesgo de desarrollar reacciones adversas a medicamentos, factores
tales como la edad, el sexo femenino, y las infecciones virales concomitantes, especialmente virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y Epstein Barr virus (EBV), puede aumentar el riesgo
Las reacciones secundarias a medicaciones pueden clasificarse en relación a si se presentan en todos los
pacientes expuestos o solo en los pacientes susceptibles (Tabla I). Las que se observan en todos los
pacientes expuestos pueden ser debidas a sobredosis, al efecto farmacológico indeseable que aparece en las
dosis terapéuticas recomendadas o por interacción medicamentosa. Las que se observan solo en pacientes
susceptibles pueden ser debidas a diversas causas incluyendo la intolerancia, causas idiosincrásicas (es una
reacción determinada genéticamente y aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a un
fármaco, y para la cual no hay una explicación determinada)del sujeto, reacciones alérgicas, de base
inmunológica o reacciones de pseudolaergia, caracterizadas clínicamente por manifestaciones similares a las
reacciones alérgicas, pero sin especificidad inmunológica.

Las reacciones de causa alérgica pueden ser resultado de una reacción inmunológica tipo I (anafilaxia,
urticaria), tipo II (citopenia, vasculitis) tipo III (vasculitis, enfermedad del suero) o tipo IV (dermatitis de
contacto, fotoalergia).

Factores de riesgo

Las reacciones adversas a medicaciones se observan especialmente en jóvenes y adultos de edad media,
siendo más frecuentes en mujeres. Existen factores genéticos predisponentes. Son más frecuentes en
individuos atópicos (hipersensibles). Existen factores de riesgo relacionados con la medicación siendo más
frecuentes las reacciones alérgicas en moléculas de gran tamaño (pueden comportarse como antígenos
(sustancia que desencadena la formación de anticuerpos y puede causar una respuesta inmunitaria) por si
mismas), bivalencia (habilidad para unir de forma cruzada dos receptores) y por la capacidad de comportarse
como haptenos (sustancia química de pequeño peso molecular que no induce por sí misma la formación de
anticuerpos pero al unirse a una proteína transportadora como la albúmina estimula una respuesta
inmunitaria).
La capacidad de producir alergia también depende de la vía de administración, se observan más
frecuentemente en las administraciones por vía oral menos frecuentemente por vía parenteral.

Diagnóstico:

1. Historia clínica: Debe realizarse una historia clínica detallada incluyendo la relación entre la
exposición a la medicación y el desarrollo de manifestaciones clínicas.

En este sentido las reacciones medicamentosas pueden clasificarse en:

 Inmediatas (anafilaxis, broncospasmo, urticaria o angioedema)

 Reacciones aceleradas que incluyen aquellas que se observan en los primeros 3 días tras la
exposición a la medicación (con el desarrollo de urticaria y asma)
 Tardías, que se observan después de más de 3 días de exposición a la medicación. Estas
reacciones tardías incluyen la mayoría de síndromes muco cutáneos (rash, dermatitis
exfoliativa, etc.).

2. Test diagnósticos: Los test intradérmicos (prick test) pueden ser útiles en el diagnóstico de
reacciones medicamentosas mediadas por reacciones de hipersensibilidad tipo I por IgE, si bien
estos test son difíciles de valorar y pueden ser falsamente positivos por provocar la liberación no
específica de histamina. La realización de RAST puede detectar la presencia de anticuerpos de
clase IgE frente a ciertas medicaciones (penicilina, succinil colina).

3. Biopsia cutánea: En casos seleccionados la realización de una biopsia cutánea ayuda a confirmar el
diagnóstico y a la realización de diagnóstico diferencial con otras enfermedades que pueden simular
una reacción medicamentosa.

Reacciones medicamentosas cutáneas

Las reacciones medicamentosas cutáneas son uno de los efectos secundarios más frecuentes de las
medicaciones. Existen diversos mecanismos que pueden producir estas reacciones y solo el 10% de las
reacciones son debidas a verdaderos mecanismos alérgicos

Patrones de presentación La mayor parte de reacciones medicamentosas pueden catalogarse dentro de

patrones característicos resumidos en la tabla. Los patrones más frecuentes son el eritema tóxico, la
dermatitis de contacto, la fotodermatitis, la reacción fija medicamentosa y la necrolisis epidérmica tóxica.
1. Eritema tóxico: Es la forma más frecuente de reacción medicamentosa puede adoptar una morfología
morbiliforme (a tipo exantema vírico), urticarial o a tipo eritema multiforme. Generalmente afecta al
tórax más que a las extremidades y puede acompañarse de fiebre y en la fase de resolución suele
presentar descamación. La erupción suele desaparecer en un período de 2-3 semanas tras el cese
de la medicación. Puede ser originada por multitud de medicaciones siendo la más frecuentes las
penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas antiepilépticos y alopurinol. Las lesiones suelen ser
pruriginosas iniciándose como maculas que evolucionan hacia pápulas y placas y ocasionalmente
pueden desarrollar una eritrodermia. Generalmente son resultado de una reacción inmune tipo IV,
por lo que no evolucionan hacia un cuadro de anafilaxia.

2. Urticaria/angioedema: La manifestación más frecuente de las reacciones medicamentosas mediadas

por IgE es el desarrollo de urticaria/angioedema. Puede estar desencadenada por multitud de
medicaciones siendo las más frecuentes los antibióticos beta lactámicos. Las lesiones de urticaria
suelen desarrollarse después de un intervalo de tiempo breve tras la exposición a la medicación. La
urticaria es también la manifestación más frecuente de la enfermedad del suero, caracterizándose en
este caso por la presencia de lesiones distribuidas en la cara lateral de los dedos, o con una
 morfología serpiginosa, acompañándose de afectación sistémica con fiebre, malestar, artralgias,
náuseas, vómitos y linfadenopatia. La enfermedad del suero es una reacción inmune tipo III, debido a
la formación de inmunocomplejos con activación del complemento. Hay que destacar que ciertas
reacciones medicamentosas no mediadas por Ig E también pueden manifestarse como urticaria.

3. Reacción fija medicamentosa: Esta es una reacción medicamentosa con una clínica muy
característica consistente en la aparición de máculas redondas u ovales, que tienden a afectar al
área genital y a recidivar siempre en la misma localización tras la exposición al agente causante.
Ocasionalmente las lesiones pueden desarrollar ampollas y curan dejando una pigmentación
residual. Las lesiones suelen desarrollarse en la 1ª-2ª semana tras la exposición a la medicación. Las
medicaciones que con mayor frecuencia están involucradas en el desarrollo son los antiinflamatorios
no esteroides, las tetraciclinas y la carbamacepina. Esta forma de reacción medicamentosa es
debida a una reacción de hipersensibilidad tipo IV mediada por linfocitos T CD8+.

4. Eritema multiforme: Es una enfermedad inflamatoria frecuente que se sitúa dentro del espectro del
síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, pero suele afectar a personas más
jóvenes y las lesiones son más discretas. El eritema multiforme puede estar desencadenado por
múltiples factores incluyendo infecciones, medicaciones, agentes físicos y neoplasia internas, sin
embargo, el 50% de casos es idiopático. La infección que con mayor frecuencia asocia eritema
multiforme es la producida por el herpes simple, pero solo se observa en un pequeño porcentaje de
pacientes afectos de herpes simple recurrente. Las infecciones por mycoplasma pneumoniae pueden
manifestarse con un cuadro similar al eritema multiforme con marcada afectación mucosa
(combinando características del S. Steven-Johnson A, B). Las manifestaciones clínicas del eritema
multiforme suelen estar precedidas de síntomas prodromales discretos con malestar y fiebre con la
aparición de lesiones mucosas en el 70% de los casos y lesiones cutáneas caracterizadas por el
desarrollo de eritema maculo papular ´que adopta característicamente la morfología en diana y tiene
una distribución predominantemente acral y periarticular. Las lesiones cutáneas más características
adoptan el aspecto en iris o diana y se extienden centrífugamente hasta alcanzar un tamaño de entre
1 y 3 centímetros, con un centro violáceo que con frecuencia desarrolla una ampolla o zona de
necrosis.

5. Necrolisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson: La necrolisis epidérmica

tóxica y el Síndrome de Stevens-Johnson son reacciones cutáneas severas, que en la mayor parte
de casos están inducidas por medicaciones, caracterizadas por necrosis cutánea extensa, que se
inician como máculas violáceas y lesiones targetoides que evolucionan hacia la formación de
ampollas. El síndrome de Steven Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica forman parte de un
espectro de una misma enfermedad. Los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson tienen menos
del 10% de la superficie corporal afecta mientras que se considera necrolisis epidérmica tóxica
cuando la afectación es mayor del 30%.

6. Síndrome DRESS: El síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) o
síndrome de hipersensibilidad medicamentosa es una reacción adversa a medicación severa, que se
manifiesta con una erupción cutánea extensa, fiebre, alteraciones hematológicas (eosinofilia Alto
nivel de glóbulos blancos en la sangre que combaten las enfermedades, y presencia de linfocitos
atípicos) y afectación de órganos internos (afectación hepática con hepatomegalia y/o elevación de
enzimas hepáticos y linfadenopatía(glándulas del sistema inmunológico que, por lo general, se
agrandan en respuesta a una infección bacteriana o viral.). Generalmente se desarrolla entre 2-6
semanas tras la exposición a la medicación, pudiendo persistir los síntomas tras la retirada de la
misma. Las medicaciones más frecuentemente involucradas son la carbamacepina y el alopurinol.
Afecta a ambos sexos con una media de edad de 40 años. Las manifestaciones cutáneas más
frecuentes incluyen rash maculopapular generalizado y edema facial. El 64% de pacientes tiene
 fiebre de más de 38,5ºC, hipereosinofilia, linfadenopatía y el 94% tienen afectación hepática con
alteración de los enzimas hepáticos y menos frecuentemente hepatomegalia.

7. Pustulosis aguda generalizada (PEAG): este cuadro se caracteriza por el desarrollo de fiebre alta
(>38ºC) y una erupción cutánea generalizada constituida por pequeñas pústulas estériles no
foliculares que aparecen sobre una piel eritematosa de base. Puede aparecer entre 2 días y 2-3
semanas después de incorporar la medicación. En los casos no sensibilizados previamente el
intervalo de aparición suele ser más largo y en las recidivas aparece un un plazo de tiempo más
breve. Generalmente es de inicio brusco con lesiones que inicialmente afectan a la cara y se
extienden para afectar al tronco y extremidades. La causa más frecuente es la administración de
antibióticos betalactámicos, macrólidos o terbinafina. El desarrollo de pústulas puede observarse
también en otras reacciones a medicaciones como efecto secundario especialmente en pacientes en
tratamiento con corticoides (acne inducido por corticoides)

Reacciones adversas en pacientes oncológicos: Los pacientes oncológicos se ven sometidos a una gran
variedad de medicaciones quimioterápicas que van acompañadas de múltiples toxicidades cutáneas y
sistémicas. Las manifestaciones cutáneas asociadas al uso de quimioterápicos convencionales incluyen el
desarrollo del síndrome palmo-plantar o eritrodisestesia, La alopecia inducida por quimioterápicos, mucositis
oral, Necrosis cutánea y subcutánea por extravasación, y diversas alteraciones ungueales entre otros. Las
nuevas medicaciones utilizadas en oncologia dirigidas contra dianas específicas como los inhibidores del
receptor del crecimiento epidérmico se asocian con manifestaciones cutáneas muy características como son
el desarrollo de un rash acneiforme que modifica el aspecto de los pacientes,. también pueden desarrollar el
síndrome palmo-plantar y alteraciones ungueales. La incorporación de inhibidores de las cinasas como el
sorafenib o del BRAF como el vemurafenib en el tratamiento del melanoma metastático se ha relacionado con
el desarrollo de una variedad de tumoraciones cutáneas como los queratoacantomas, y carcinomas
epidermoides. Las células queratinocíticas que no son portadoras de la mutación, expuestas a inhibidores
RAF sufrirían una activación que se expresaría como la proliferación queratinocítica

Urticaria
La urticaria es una erupción cutánea frecuente caracterizada por la presencia de habones (pápula de
contenido blando) y/o angioedema, Los habones se caracterizan por máculas y placas eritemato-edematosas
de pocas horas de duración debidas al edema intenso y agudo dérmico. Es característico que los habones
sean de instauración rápida y de carácter transitorio, durando entre 1 y 24 horas tras lo cual la piel vuelve a la
normalidad. Cuando el edema afecta a porciones más profundas de la piel se habla de angioedema. El
angioedema se manifiesta como un edema no pruriginoso, doloroso o con sensación de quemazón, que
afecta a la dermis profunda, tejido graso y mucosas. Suele manifestarse con una piel normal y puede persistir
varios días. La presencia de habones afecta hasta al 20% de la población siendo más frecuente en los
individuos atópicos. La urticaria se clasifica en aguda o crónica, de forma arbitraria, considerándose la forma
crónica cuando se desarrollan habones durante más de 6 semanas.

Patogenesis La urticaria puede ser debida a mecanismo inmunes o no inmunes, que actúan sobre los
mastocitos para facilitar la liberación de histamina que es la responsable de la vasodilatación y aumento de
la permeabilidad vascular. Existen varios mecanismos por los que se puede producir la urticaria
 1. Reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE. En el cual los antígenos interaccionan con las
moléculas de IgE presentes en la superficie de los mastocitos dando lugar a la degranulación de los
mismos y liberación de agentes vasoactivos como histamina.
2. Activación del complemento: la activación del complemento puede producir edema dérmico como por
ejemplo en el angioedema o las urticarias asociadas a la presencia de inmunocomplejos circulantes.
3. Liberación directa de histamina: ciertas sustancias, especialmente algunas medicaciones pueden
producir la liberación directa de histamina como por ejemplo los medios de contraste utilizados en
radiología
4. Bloqueo de la vía de prostaglandinas: ciertas medicaciones como la aspirina o antiinflamatorios no
esteroideos producen urticaria por medio del acúmulo de leucotrienos vasoactivos
5. Factores séricos liberadores de histamina, probablemente relacionados con la urticaria crónica con
presencia de autoanticuerpos IgG.

Las urticarias pueden clasificarse en relación a la duración y a las causas o desencadenentes de la misma. La
urticaria aguda se define por la aparición repetida de habones/angioedema en un perídodo de 6 semanas. Si
las lesiones persisten más de 6 semanas se considera una urticaria crónica.

 Urticaria Aguda: Consiste en la aparición de habones de corta duración que duran pocos días y
hasta seis semanas. Las causas más frecuentes son las infecciones, alimentos, medicamentos o
causas físicas. Cuando una urticaria dura más de 6 semanas se considere una urticaria crónica. La
mayor parte de brotes de urticaria aguda son inducidos por alergenos que producen la liberación de
IgE que se unen a los mastocitos(medicaciones, alimentos o polen). En la edad pediátrica la causa
más frecuente son los alimentos. Dado que las urticarias agudas son por lo general autolimitadas, la
extensión del estudio clínico y analítico a realizar en los pacientes afectos debe ser limitado y en
relación con los síntomas.
Urticaria crónica: Cuando la presencia de habones/angioedema presenta recurrencias de más de 6 semanas
de evolución, se considera una urticaria crónica. Las urticarias crónicas pueden aparecer de forma
espontánea (urticaria crónica espontánea o idiopática). Cuando existe un agente desencadenante se
clasifican como urticaria crónica inducible que incluyen las urticarias físicas (dermografismo/urticaria facticia,
uirticaria inducida por el frío o el calor, urticaria a la presión retardada, urticaria solar y urticaria vibratoria) y las
no físicas que incluyen la urticaria colinergica, la urticaria de contacto y la urticaria aquagénica.
 Urticaria crónica idiopática: Se caracteriza por la presencia de habones que típicamente desaparecen
en un período de 24 horas sin dejar lesiones residuales pero que están presentes más de 6
semanas., en ocasiones varios meses o años. Los habones generalmente son anulares o
policíclicos, de tamaño y número variable. El angioedema se caracteriza por edema profundo y
generalmente afecta a mucosas, como la lengua o labios y está presente en el 50% de los pacientes
con urticaria crónica. Los pacientes con urticaria crónica representan un problema diagnóstico y
terapéutico ya que solo en el 5-20% de los casos puede determinarse la causa que origina los brotes
de urticaria. En su evaluación es importante realizar las pruebas diagnósticas para descartar una
urticaria física (dermografismo) y no realizar de este modo extensos estudios analíticos.

 Urticaria física: Diversos desencadenantes físicos pueden inducir el desarrollo de urticaria,

incluyendo la presión, el frio, el calor.
o Dermografismo: es la forma más frecuente de urticaria física, con una prevalencia del 5% de
la población. Se manifiesta como una respuesta exagerada a estímulos físicos menores
como el rascado o presión bien ejercida manualmente la conferida por la ropa. Los habones
duran solo unos minutos.
o Urticaria al frio: es la segunda forma en frecuencia. Se caracteriza por el desarrollo de
habones tras la exposición a elementos frios como aire, liquido o sólidos. Si la exposición es
extensa (buceo en agua fria) puede acompañarse de manifestaciones sistémicas incluyendo
disnea hipotensión y pérdida de la conciencia. La urticaria al frio puede ser primaria o puede
estar asociada a infecciones o crioglobulinemia.
o Urticaria inducida por el calor: es una forma muy infrecuente en la que los habones se
inducen tras la exposición al calor.
o Urticaria a la presión retardada: se caracteriza por el desarrollo de edema similar al
angioedema en zonas de presión, suelen acompañarse de dcolro , picor y quemazón y
pueden persistir varias horas o incluso más de 24 horas.
 o Urticaria solar: Se caracteriza por el desarrollo de habones tras la exposición a la luz solar.
La mayor parte de casos está inducida por los ultravioleta A, siendo menos frecuentes los
inducidos por la luz visible o UVB.
o Urticaria colinérgica: La urticaria colinérgica se caracteriza por el desarrollo de habones de
pequeño tamaño, intensamente pruriginosos tras la exposición a un desencadenante que
suele cursar con aumento de la temperatura corporal, tras la realización de ejercicio , calor,
emociones. Se observa predominantemente en adultos jóvenes. Se caracteriza por el
desarrollo de pequeñas lesiones papulares, habonosas de 2-4 mm que aparecen en el
curso de un ejercicio físico o al finalizarlo y suelen durar una media hora. Puede inducirse
un período refractario bien por el ejercicio o una ducha caliente en el que los pacientes
están libres de síntomas durante 24 horas.
o angioedema vibratorio: es una forma muy rara de urticaria en que los pacientes debutan con
angioedema tras la exposición a la vibración local.
 Urticaria de contacto: Consiste en el desarrollo de habones tras el contacto con el agente
desencadenante, generalmente limitado a las zonas de contacto. Las exposiciones repetidas pueden
modificar la presentación clínica para el desarrollo de lesiones de eczema . Los factores
desencadenantes más frecuentes son alimentos, plantas, latex, medicaciones y productos textiles.
 Urticaria aquagenica: variante rara de urticaria cronica en la que los pacientes desarrollan habones
foliculocéntricos de pequeño tamaño tras 20-30 minutos de entrar en contacto con el agua, sudor o
lágrimas, afectando a tronco y extremidades.
Angioedema
El angioedema es una enfermedad menos frecuente que la urticaria, que se caracteriza por el desarrollo de
edema cutáneo que afecta especialmente a las mucosas del tracto respiratorio y puede durar varios días. El
angioedema puede ser adquirido o hereditario y es debido a un déficit de la C1 esterasa (que inhibe el sistema
de complementos) bien de herencia autosómica dominante o por la presencia de autoanticuerpos. El
angioedema también puede estar provocado por una reacción alérgica tipo I mediada por IgE, especialmente
tras un estímulo alimentario (cacahuetes, marisco, huevos) o farmacológico (penicilinas). Los casos de
angioedema alérgico requieren la administración de adrenalina a dosis de 0,5-1 mg de adrenalina 1:10.000.
Los casos de angioedema hereditario se tratan mediante la administración de ácido ε-aminocaproico o
antiandrógenos como el danazol.

Diagnostico la urticaria
En los casos de urticaria aguda, la realización de una historia clínica detallada será suficiente para establecer
la relación entre en factor desencadenante (medicación, alimento, infección) y el desarrollo de habones. En
estos casos no es necesario realizar estudios analíticos.
En la urticaria crónica, el primer paso en el diagnóstico de la urticaria es la identificación de los pacientes con
urticaria física, incluyendo aquellos pacientes en los cuales los factores físicos como el rascado de la piel
(dermografismo) el frio (urticaria al frio) o el sol (urticaria solar) están involucrados en el desarrollo de los
habones. En los casos de urticaria colinérgica hay que hacer desencadenar los habones por un aumento de la
temperatura corporal. En los casos en que se identifica un factor desencadenante no está justificado realizar
más exploraciones.
Tratamiento
Antihistaminicos: Los antihistamínicos constituyen la primera línea terapéutica de la urticaria, su mecanismo
de acción consiste en el bloqueo de los receptores de la histamina. Los más eficaces son los antihistamínicos
de clase H1, que incluyen fármacos clásicos como la hidroxicina y difenhidramina que atraviesan la barrera
hematoencefálica y producen afectación del sistema nervioso central con el desarrollo de somnolencia así
como efectos secundarios anticolinérgicos. Se han desarrollado antihistamínicos anti H1 que no atraviesan la
barrera hematoencefálica por lo que están exentos de estos efectos secundarios que incluyen la cetirizina,
ebastina, loratadina, fexofenadina y rupatadina. Ocasionalmente, en urticarias crónicas resistentes a
antihistamínicos H1, pueden utilizarse antihistamínicos de clase H2, Esta asociación puede aumentar la
somnolencia, sin un claro beneficio sobre el curso de la enfermedad.

Omalizumab: esta medicación es un anticuerpo anti IgE que ha demostrado una buena eficacia en los
pacientes con urticaria crónica. Su mecanismo de acción no está bien establecido e incluye la reducción de la
activación de los mastocitos, basopenia, modificación de la función de los receptores IgE. reducción la
actividad de autoanticuerpos IgG contra receptores IgE.
Corticoides: La administración de corticoides sistémicos se deberían utilizar solo en ocasiones muy especiales
en el tratamiento de la urticaria agudo, pero no están indicados en el tratamiento de la urticaria crónica.
Adrenalina: El desarrollo de angioedema con afectación de vías respiratoiras debe tratarse con adrenalina
intramuscular.
Dieta: La instauración de una dieta con eliminación de medicaciones que pueden agravar la urticaria así como
la eliminación de salicilatos, o conservantes