Inmunología clínica

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Respuesta inmune frente a tumores.
Inmunoterapia
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

inmunología clínica 1
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Respuesta inmune frente a tumores.

Inmunoterapia
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

Índice
1. Introducción......................................................................................... 3
2. Aspectos generales de la respuesta inmune frente al cáncer........ 3
2.1 Los tumores despiertan una respuesta del sistema inmune
adaptativo........................................................................................ 3
2.2 La respuesta a menudo es insuficiente para frenar ó evitar el
desarrollo del tumor......................................................................... 4
2.3 Se puede estimular la respuesta inmune para eliminar las células
tumorales......................................................................................... 5
3. Tipos de antígenos tumorales............................................................ 5
4. Mecanismos de respuesta................................................................. 7
4.1 Linfocitos T...................................................................................... 7
4.2 Anticuerpos...................................................................................... 7
4.3 Células NK....................................................................................... 7
4.4 Macrófagos...................................................................................... 8
5. Mecanismos de evasión de la respuesta.......................................... 8
6. Inmunoterapia.................................................................................... 10
6.1. Estimulación de la respuesta inmune frente a tumores................ 10
6.2. Terapia pasiva mediante la administración de células efectoras
o de anticuerpos antitumorales.................................................... 11
7. Bibliografía......................................................................................... 15

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1. Introducción
Entre las características que definen el fenotipo maligno de un tumor se incluye la capacidad
de evadir los mecanismos de defensa que el sistema inmune activa frente al mismo.1 La
posibilidad de que los tumores sean reconocidos y eliminados por el sistema inmune fue
adelantada hace más de cincuenta años2 y ha supuesto un estímulo constante para la
investigación básica de la relación entre el cáncer y el sistema inmune, y para el desarrollo
preclínico y clínico de herramientas terapéuticas.

La existencia de mecanismos de vigilancia ha venido a ser confirmada, entre otros tipos de

evidencia, por el aumento en la incidencia de tumores en pacientes con inmunodeficiencias.

2. Aspectos generales de la respuesta inmune frente al

cáncer
2.1 Los tumores despiertan una respuesta del sistema inmune adaptativo
Muchas muestras de biopsia de tejido tumoral muestran células del sistema inmune
(células T, NK ó macrófagos) en íntima relación con las células del tumor. La presencia de
un infiltrado linfocítico acompañando a algunos tumores (ej. melanoma) se asocia a un
pronóstico más favorable.

En experimentos realizados en modelos animales de tumores trasplantables, se ha

demostrado que el animal que recibe una parte del tumor original, es capaz de rechazar
su crecimiento. Sin embargo, si el mismo tumor se implanta en otro animal no previamente
expuesto, el tumor se desarrollará sin freno. Por otro lado, si se obtienen células T del
animal “inmune”, estas son capaces de eliminar un tumor en otro animal (figura 1).

1 Hanahan D, Weinberg DA. (2011). Hallmarks of Cancer: the Next Generation. CELL 144,646-674.
2 El concepto de inmunovigilancia, propuesto en los años 50 por MacFarlane Burnett, incluye entre las
funciones fisiológicas del sistema inmunológico, la capacidad de este de reconocer y eliminar células
malignas antes de que estas progresen hasta la formación de un tumor.

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Figura 1. Los ratones curados quirúrgicamente de un tumor rechazan el crecimiento de un

nuevo tumor (recibido por trasplante) y tienen células que frenan el tumor trasplantado en
otro animal.3

2.2 La respuesta a menudo es insuficiente para frenar ó evitar el desarrollo

del tumor
Es posible que en las fases iniciales de los tumores, el sistema inmune (junto con otros
mecanismos de respuesta) sea capaz de eliminar o, como mínimo, contener, la progresión
tumoral. Es evidente que estos mecanismos son insuficientes en aquellos casos en los
que la lesión tumoral progresa más allá de una lesión inicial hacia una lesión con mayor
agresividad biológica y expresión clínica. Se han señalado distintas causas por las que la
respuesta inmune es insuficiente:

a) Los tumores desarrollan mecanismos la respuesta inmune.

b) Con frecuencia tienen una débil expresión antigénica (en definitiva, las células
tumorales derivan de los mismos precursores celulares que los tejidos normales del
paciente).

c) La actividad proliferativa del tumor puede, por sí misma, superar los medios de control
del organismo.

3 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Immunity to tumors. Cellular and Molecular Immunology 8th ed 2015.

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2.3 Se puede estimular la respuesta inmune para eliminar las células

tumorales
Existe suficiente evidencia experimental y clínica que demuestra que se puede estimular
la respuesta antitumoral. Desde hace décadas, la investigación básica y clínica busca
perfeccionar métodos ya existentes o desarrollar nuevas formas que permitan contribuir a
otros tipos de tratamiento (cirugía, quimioterapia, radioterapia) en la lucha contra el cáncer
(ver: inmunoterapia).

3. Tipos de antígenos tumorales

Se han identificado varios tipos de antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por
linfocitos T ó B. La importancia de conocer estos antígenos incluye la posibilidad de ser
utilizados como componentes para la generación de vacunas o dianas de anticuerpos
tumorales o de células T (ver: Inmunoterapia).

• Antígenos específicos del tumor (AET): exclusivos de las células tumorales.

• Antígenos asociados al tumor (AAT): presentes en células normales y células tumorales.

En su mayoría son componentes normales de las células, pero su expresión es
aberrante, excesiva o presenta una regulación anómala en los tumores.

Clasificación de antígenos tumorales según la naturaleza de la molécula (ver detalles en la

Tabla 1):
• Productos de oncogenes mutados ó de genes supresores de tumores (proteínas
implicadas en le desarrollo y/ó mantenimiento del fenotipo maligno).
• Productos de otros genes mutados (no relacionados directamente con el proceso
oncogénico).
• Sobreexpresión de proteínas normales (ej: tirosinasa).
• Expresión anómala de proteínas celulares (proteínas celulares normales pero que no
se expresan habitualmente). Los más relevantes son los codificados por la familia de
genes MAGE descritos inicialmente en pacientes con melanoma. El testículo es el
único órgano adulto que tiene proteínas MAGE.
• Productos de virus oncogénicos: estas proteínas virales se expresan sobre la
superficie de las células tumorales y son reconocidas por células CD8 específicas,
con actividad antitumoral.

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• Antígenos oncofetales: proteínas que no se expresan en tejidos normales del adulto,

puesto que sólo se expresan en la etapa del desarrollo fetal.

• Glicolípidos ó glicoproteínas alteradas: muchos tumores muestran una alteración

cuantitativa ó cualitativa en la expresión de glicoproteínas ó de glicolípidos de
membrana (gangliósidos, moléculas del grupo ABO ó mucinas).

• Antígenos de diferenciación celular: se trata de moléculas que se asocian al tejido

normal del que deriva el tumor y pueden ser de utilidad como marcadores (ej PSA) ó
dianas terapéuticas (ej. CD20). Estos antígenos son estructuralmente idénticos a las
moléculas de los tejidos sanos, por lo que no despiertan una respuesta inmune.

Tipos de antígeno Antígeno Tipo de cáncer asociado

Ras 10% tumores
Oncogenes mutados, genes
Bcr/abl p210 ó p190 LMC, LLA-Phpos
supresores
P53 50% tumores
Sobreexpresión oncogenes HER2/neu Mama, ovario
Proteínas mutadas no Varias proteínas mutadas Melanoma
directamente oncogénicas reconocidas por linfocitos Otros tumores
Sobreexpresión de proteínas
Tirosinasa Melanoma
normales
Productos de proteínas que no Melanoma
MAGE
se expresan en tejidos normales Otros tumores
Proteínas E6 y E7 de
Cuello de útero
papilomavirus (HPV)
Productos de virus oncogénicos
Linfoma
EBNA-1 (EBV)
Cáncer nasofaríngeo
CEA (carcinoembrionario) Varios tumores
Antígenos oncofetales
Alfa-fetoproteína Hígado, tumores germinales
Melanoma
GM2, GD2
Neuroblastoma
Glicolípidos, glicoproteínas CA-125, CA 19.9 Ovario
MUC-1 Mama
PSA Próstata
Antígenos de diferenciación
CD20 Linfoma B

Tabla 1. Inmunoterapia del cáncer: tipos de antígenos tumorales.

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4. Mecanismos de respuesta
El desarrollo o progresión tumoral está parcialmente controlado por el sistema inmune
adaptativo, y, de forma preferente, mediado por linfocitos T. Otras partes del sistema
inmune también participan de la respuesta frente a los tumores. El estudio de la mayor o
menor participación de los distintos elementos efectores implicados puede ser de utilidad
para el diseño de herramientas de tratamiento.

4.1 Linfocitos T
El principal mecanismo de respuesta está mediado por linfocitos T CD8 con actividad
citotóxica. Existe amplia evidencia experimental y clínica de la participación de linfocitos T
en el control y destrucción de células tumorales.

La respuesta celular precisa de la presentación y reconocimiento de antígenos tumorales

a través de células dendríticas. Una aplicación de lo anterior consiste en la expansión de
células dendríticas y desarrollo de vacunas que estimulen la actividad de las células T
antitumorales.

4.2 Anticuerpos
Es menor la evidencia de producción de anticuerpos antitumorales en pacientes con
tumores. Algunos pacientes con linfomas asociados a VEB producen anticuerpos con
especificidad frente a proteínas virales.

4.3 Células NK
Las células NK son particularmente eficaces para la destrucción de células que tienen baja
expresión de moléculas clase I del CMH, pero que expresan ligandos para receptores de las
células NK. Se ha mostrado eficacia antitumoral “in vitro” de las células NK frente a algunos
tumores hematológicos. La actividad de las células NK puede potenciarse mediante la
administración de citoquinas (ej. interferón gamma). También se pueden expandir “in vitro”
mediante la acción de IL-2 sobre células obtenidas de los linfocitos que infiltran el tumor
(células LAK)4.

4 LAK: lymphokine-activated killer cell.

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4.4 Macrófagos
Dependiendo de su estadio de diferenciación, los macrófagos pueden activar ó inhibir el
desarrollo del proceso tumoral.

• Macrófagos tipo 1 (M1) pueden inhibir el crecimiento tumoral.

• Macrófagos tipo 2 (M2) contribuyen a la progresión tumoral (liberación de factor de

crecimiento endotelial, TGF-beta, y otros).

5. Mecanismos de evasión de la respuesta

Muchos tumores desarrollan mecanismos que les permiten anular el efecto antitumoral de
la respuesta inmune (ver tabla 2).

Pérdida de expresión antigénica: la respuesta inmune antitumoral supone una presión

sobre las células tumorales, de forma que se seleccionan las células con menor expresión
antigénica y escapan al reconocimiento por las células efectoras. Otra forma de escapar
del reconocimiento por las células T tiene que ver con la pérdida de expresión de moléculas
CMH.

Existen varios mecanismos posibles de inhibición de la respuesta, dependientes del medio

en el que se desarrolla el tumor o de la propia naturaleza de las células tumorales. Éstas
pueden ejercer una inhibición sobre la respuesta del sistema inmune (supresión inmune
dependiente del tumor), bien de forma directa (ej: expresión de PD-L1), bien a través de
mediadores que reclutan citoquinas ó células inmunosupresoras (ver tabla 2).

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Tabla 2. Inmunoterapia del cáncer: mecanismos de escape del tumor que limitan la eficacia
de la respuesta del sistema inmune.

Mecanismo Comentario

Selección de células tumorales con baja expresión antigénica

Pérdida de expresión
(poco “inmunogénicas”).
antígenos tumorales
Immunoediting

Ausencia de expresión de moléculas de clase I o de

Pérdida de expresión de beta2microglobulina o de moléculas implicadas en la presentación
moléculas del CMH de antigénica. Cualquiera de estas alteraciones anula la posibilidad de
clase I reconocimiento de las células tumorales como algo extraño por los
linfocitos T efectores.

Expresión de proteínas inhibitorias (PD-L1)* en las células

Mecanismos inhibitorios tumorales
de la activación de los
linfocitos T baja expresión de B7 en células presentadoras de antígenos
tumorales (reclutamiento de CTLA-4: inhibidor de respuesta T)**

Secreción citoquinas
TGF-beta***
inhibitorias

Evidencia experimental y clínica de tumores con aumento de

Linfocitos T reg
infiltración linfocitos T reg con efecto inmunosupresor.

Macrófagos asociados
Macrófagos con fenotipo M2.
al tumor (tams)

Precursores mieloides
Inmunosupresión (inhibición de inmunidad innata y de células T).
Inmaduros

* PD-L1está expresado en muchas líneas tumorales. Su unión a la molécula PD1 sobre la

célula T es inhibitoria.

** CTLA-4 tiene mayor afinidad por B7 que CD28 (la molécula estimuladora en la célula T).
En el contexto de una baja expresión de B7 pueden tener ventaja las vías inhibitorias
sobre las vías de estimulación de la célula T.

*** TGF-beta: inhibe la función de linfocitos y macrófagos anti-tumorales.

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6. Inmunoterapia
La terapia inmune tiene el potencial de una acción antitumoral selectiva, es decir, con
efecto sobre a las células del tumor y respetando a las células normales. Existen dos formas
generales de terapia: la primera persigue activar la respuesta inmune del organismo frente
al tumor; la segunda es una forma pasiva de inmunoterapia, mediante la administración de
anticuerpos ó de células antitumorales.

6.1. Estimulación de la respuesta inmune frente a tumores

a) Vacunas con efecto antitumoral: la inmunización de pacientes con antígenos tumorales
puede generar una respuesta clínicamente significativa.

b) Bloqueo de las vías inhibidoras (buscan restaurar la respuesta frente al tumor): algunos
tumores presentan una respuesta inmune ineficaz por la expresión en sus células del
ligando de PD-1 (PD-L1). La unión de PD-L1 con la molécula PD1 sobre la célula T anula
la activación de esta (ver figura 2). Existen fármacos que bloquean PD1 ó PD-L1 con
eficacia clínica en varios tumores.

Figura 2. bloqueo PD-L1/PD1 y posibilidades de inhibición/bloqueo del mismo5

5 Abbas AK, et al. op cit.

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Otra forma de tratamiento utiliza la administración de anticuerpos frente a CTLA-4 una

proteína de membrana de la célula T con función inhibitoria.6

Los anticuerpos frente a CTLA-4 han sido los primeros de la familia de anticuerpos
moduladores de la respuesta en ser aprobados para su uso clínico.

c) P
 otenciación inmune mediante administración de citoquinas:

IL-2: existe evidencia clínica de eficacia de la administración de IL-2 un pequeño

porcentaje de pacientes con melanoma ó tumor renal avanzados. La utilización de IL-2
está limitada por efectos secundarios adversos: liberación de otras citoquinas como
TNF e IFN-gama.

IFN-alfa: en la actualidad aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma

avanzado en combinación con quimioterapia. Es eficaz en algunas formas de leucemia
(ej. LMC-Ph pos, tricoleucemia), si bien, en la actualidad su uso para estas indicaciones
ha sido desplazado por opciones de mayor eficacia terapéutica (ej. imatinib en LMC).

d) Estimulación inespecífica del sistema inmune: puede alcanzarse p.ej. mediante la

inyección de sustancias “inflamatorias” como el bacilo de Calmette-Guerín (BCG, de
utilidad clínica en cáncer de vejiga).

La administración de citoquinas (comentadas anteriormente) es quizás también una

forma de estimulación inespecífica del sistema inmune.

6.2. Terapia pasiva mediante la administración de células efectoras o de

anticuerpos antitumorales
La inmunoterapia pasiva es de actuación inmediata, pero no produce inmunidad prolongada
(precisando de dosis repetidas de tratamiento).

Terapia celular

En la terapia celular (adoptiva) se transfieren células inmunes con actividad antitumoral a

un receptor con células tumorales. Las células se obtienen del receptor, se tratan “in vitro”
para aumentar su número y/ó potenciar su actividad.

6 CTLA-4 inhibe la activación de CD28 (el receptor T con actividad co-estimuladora). Compite con él por la
unión a ligandos en la célula presentadora de antígeno (B7-1 ó B7.2).

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La terapia celular con células T modificadas genéticamente para expresar receptores

quiméricos (CARs)7 ha mostrado eficacia en pacientes con tumores hematológicos (LLC-B,
leucemia linfoblástica) (ver figura 3).

Figura 3. A: Ac monoclonal “clásico” (ej. Rituximab); B: BiTE “Bispecific T-cell engager”; C:

células T CAR, y D: Ac con acción sobre el eje PD1/PD1-L1/28

Anticuerpos monoclonales

En la actualidad existen anticuerpos aprobados para uso clínico o en fase muy avanzada
de experimentación. Para evitar que el paciente desarrolle anticuerpos anti IgG murina
(con eliminación precoz del mismo y perdida de la respuesta clínica) se han diseñado
anticuerpos quiméricos o humanizados9.

Estos contienen la región variable del Ac monoclonal murino y las regiones constantes son
humanas.

7 CAR: “chimeric antigen receptor”. Una molécula de “diseño” que combina la especificidad del anticuerpo
con un dominio intracelular que transmite la señal de activación a la célula T efectora. Esta podrá actuar
contra la célula tumoral (en la fig 3 una célula B CD19+) sin restricción por el complejo HLA.
8 Younes A. Therapeutic exploitation of autologous T-cell activation in B-cell lymphoma. HEMATOL
ONCOLOGY 2015;33:67-69.
9 Ac quimérico: un anticuerpo derivado de genes de más de una especie. Generalmente la región variable
deriva de genes murinos y las regiones constantes de genes humanos; Ac humanizado: un anticuerpo
murino modificado genéticamente para aumentar la similitud de su secuencia proteica con la de las
inmunoglobulinas humanas.

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Diana Tipo Indicación

Rituximab CD20 Quimérico IgG1 Linfoma no-H
Trastuzumab HER2 Humanizado IgG1 Cáncer de mama
Alemtuzumab CD52 Humanizado IgG1 LLC-B
Cetuximab EGFR Quimérico IgG1 Cáncer de colon
Bevacizumab VEGF Humanizado IgG1 Varios
Panitumumab EGFR Humano IgG2 Cáncer de colon
Ofatumumab CD20 Humano IgG2 LLC-B

Mecanismos de acción

Citotoxicidad celular dependiente de Ac: el Ac monoclonal unido a la célula tumoral es

reconocido por la célula efectora (células NK) de la destrucción celular.

Fagocitosis: las células tumorales unidas al Ac monoclonal pueden ser reconocidas por
macrófagos (receptores Fc) y se inicia una fagocitosis y degradación de la célula tumoral
(ver figura 4).

Inducción de respuesta T adaptativa (presentación de antígenos tumorales derivados de la

degradación lisosomal por células fagocitadas).

Figura 4. Muchos anticuerpos monoclonales con actividad clínica reclutan células del
sistema innato que expresan receptores Fc.

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AGENTE INDICACIONES AÑO MECANISMO

Melanoma
IL-2 <1995 Estimulación inespecífica
cáncer renal
LMC
Citoquinas IF-alfa2a tricoleucemia 1999 Estimulación inespecífica
melanoma

IF-alfa2b Ídem <1995 Estimulación inespecífica

Ipilimumab Melanoma 2011 Bloqueo CTLA-4

Ac inmuno-
Nivolumab Melanoma 2014 Anti-PD1
moduladores

Pembrolizumab Melanoma 2014 Anti-PD1

Virus Cáncer cabeza y Lisis selectiva de células

Oncorine H101 2005
oncolíticos cuello tumorales

Vacunas Estimulaciónn inmune

Vitespen Cáncer renal 2008
peptídicas específica

Cáncer vejiga no-

BCG <1995 Agonista TLR2/TLR4
invasivo
Queratosis
actínica
Imiquimod 1997 Agonista TLR7
Ca. Basocelular
superficial
Agonistas
PPR Mifamurtide Oseosarcoma 2009 Agonista NOD2

Monofosforil Prevención ca de
2009 Agonista TLR2/TLR4
lípido A cuello de útero

Picibanil Varios tumores <1995 Agonista TLR2/TLR4

Tabla 3. Inmunoterapia del cáncer. Clasificación de distintos tipos de agentes (uso clínico
aprobado).10

10 Galuzzi L, et al (>80 autores). Classification of current anticancer immunotherapies. ONCOTARGET

2014;5(24):12472-508.

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7. Bibliografía
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Immunity to tumors. Cellular and Molecular Immunology
8th ed 2015.

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