Atisha-Fregoso Y, Malkiel S, Harris KM, Byron M, Ding L, Kanaparthi S, et, al.

CALIBRATE: A Phase 2 Randomized Trial of Rituximab Plus

Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus
Nephritis. Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/ART.41466

Los objetivos de la fase de mantenimiento en NL incluyen prevenir

exacerbaciones, menor exposición a GC y toxicidad de IS. Los regímenes de
tratamiento tienen eficacia incompleta, toxicidad sustancial y bajos niveles de
adherencia. Belimumab se dirige al BAFF soluble y disminuye reaparición de
células B autorreactivas.

Objetivos: Evaluar la seguridad y mecanismo de acción, y generar datos

preliminares de eficacia sobre RTX seguido de belimumab para NL refractaria.

Métodos: Se realizó en 14 centros de E.U. de nov 2014 a abr 2017; E. fase II,
aleatorizado, controlado y abierto de CFM+RTX seguido de belimumab en
participantes con NL activa tratados previamente con CFM o MMF. La
aleatorización en la sem 4 fue 1:1; todos recibieron 100 mg de mPDN, 1gr RTX y
750 mg de CFM IV en la sem 0 y 2; la PDN 40 mg/d con reducción gradual a ≤10
mg/d a la sem 96. Los pt se asignaron al azar en la sem 4 al grupo de RTX/CFM
(RC) o al grupo RTX/CFM/belimumab (RCB); éste incluyó belimumab 10 mg/kg IV
en las sem 4, 6, 8 y cada 4 sem hasta la sem 48, el gpo de RC no recibió ningún
tratamiento adicional y no se administró placebo. Se permitió tratamiento con
HCQ. Los pt fueron >18a con criterios del ACR para LES, ANA positivo y/o anti-
dsDNA, con NL recurrente o refractaria, tratados previamente con CFM o MMF,
todos con UPCR >1 y Bx renal dentro de los 18m previos con clase III o IV, ó
combinación con Clase V. El criterio de valoración principal fue la seguridad del
tratamiento, informado como la proporción de participantes con al menos un EA
infeccioso de grado 3 o más en la sem 48 o antes. Los secundarios incluyeron
proporción de participantes con reconstitución de cél B; las cél B se determinaron
mediante citometría de flujo.

Resultados: 43 pt comprendieron la población modificada por intención de tratar

para análisis de seguridad y eficacia, 22 fueron asignados al azar al gpo RC y 21
al RCB; > nº de pt del RC ingresó con UPCR >3; 84% con LN >1ª; 72% tomaban
HCQ y 72% IECA o BRA; 54% ambos. La proporción de participantes con al
menos un EA infeccioso de grado 3 o superior en o antes de la sem 48 fue 5/22
(23%) en el gpo RC y 2/21 (9.5%) en el gpo RCB (p: ns). Todos los participantes
tuvieron >1 EA; 14 completaron el estudio en la población de análisis PP en la
sem 96. El número de pt PP con RRG (RC+PR) fue similar. La mayor frecuencia
de participantes PP con RRG se produjo en la sem 48, con 9/22 (41%) en el gpo
RC y 11/21 (52%) en el gpo RCB (p=0.452). Menos participantes mostraron
hipocomplementemia C3 en la sem 96 en el gpo de RCB en la población de
análisis MITT (61%vs28%, p=0.049); 14 pt del grupo RC ingresaron con
proteinuria nefrótica (UPCR> 3) vs 8 del gpo RCB. Entre este subconjunto, la tasa
de RRG en la sem 48 fue 43% (6/14) en el grupo RC y 88% (7/8) en el grupo RCB;
3 del grupo RC (14%) y 1 (5%) del RCB, progresaron a diálisis y ESRD a 2 años.
Depleción de células B se logró en el análisis PP en ambos grupos a sem 12
(Geom. Media = 3 cel/μL, 95% CI 1-10 para RC vs. Geom. Media = 2, 95% CI 1-3
para RCB), posteriormente los recuentos de cél B fueron más bajos en el gpo RCB
con significancia hasta la sem 60 (p=0.0012), 12 sem después de la interrupción
de belimumab (Geom. Media = 53, 95% CI 26-109 para RC vs. Geom. Media = 11,
95% CI 6-20 para RCB). La proporción de participantes en el análisis PP que
cumplieron criterios para reconstitución de cél B en la sem 24 fue de 5/14 en el
gpo RC y 0/14 en el gpo RCB (p = 0.041) y en la sem 48, 2/8 en el gpo RC y 0/12
en el gpo RCB. La mediana del nivel de IgG en la sem 48 de 1410.0 mg/dl en el
gpo de RC y 904.5 mg/dl en el gpo de RCB (p = 0.022). El porcentaje de cél B
maduras disminuyó en el gpo RCB en relación con la basal y con el gpo RC, con
aumentos en el porcentaje de cél B de transición y cél B de memoria IgD (p <0.01)
en las sem 24, 48 y 60. Antes del tratamiento, la subpoblación predominante de
celB ANA + eran maduras, en la sem 48, en ambos grupos eran de transición. En
la sem 48, el porcentaje de cel sin tratamiento previo con ANA+ aumentó en 5/7 pt
de RC y disminuyó en 8/9 de RCB (p = 0.0349).

Conclusión: la adición de belimumab a RTX y CFM fue segura, con disminución

de la maduración de cél B de transición a vírgenes durante la reconstitución de cel
B y mejoró la selección negativa de células B autorreactivas. La combinación no
mejoró la eficacia clínica en comparación con la depleción de células B.