ARTICLE IN PRESS

Rev. esp. cir. ortop. traumatol. 2009;53(4):271–277

Revista Española de Cirugía

Ortopédica y Traumatología
www.elsevier.es/rot

TEMA DE ACTUALIZACIÓN

La artrosis como enfermedad genética

J.R. Prieto-Montañaa y J.A. Rianchob,

a
Servicio de Traumatologı́a y Ortopedia, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Universidad de Cantabria, Santander, España
b
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander, España

Recibido el 18 de agosto de 2008; aceptado el 29 de enero de 2009

Disponible en Internet el 28 de mayo de 2009

PALABRAS CLAVE Resumen

Artrosis; La artrosis es un ejemplo de enfermedad compleja, que se origina por la interacción de
Genética; factores genéticos y ambientales. En este trabajo revisamos los diferentes tipos de
Estudios de estudios que permiten analizar la contribución de los factores genéticos a la patogenia
asociación; de las enfermedades complejas y los genes cuyos polimorfismos se han relacionado con el
Polimorfismos riesgo de desarrollar artrosis.
Dado el importante beneficio que aporta la cirugı́a a los pacientes con artrosis avanzada,
cabrı́a plantearse si estos estudios genéticos tienen realmente alguna utilidad. La
respuesta es claramente afirmativa. Por un lado, el conocimiento de los factores genéticos
implicados en la aparición y el desarrollo de la artrosis puede permitir identificar y
controlar subgrupos de individuos de mayor riesgo en fases precoces. Por otro lado, la
identificación de los genes involucrados puede llevar a determinar nuevas dianas
terapéuticas que permitan frenar de manera eficaz el desarrollo del proceso, algo que
no podemos ofrecer a nuestros pacientes en la actualidad.
& 2008 SECOT. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Osteoarthritis as a genetic condition

KEYWORDS
Osteoarthritis;
Abstract
Genetics;
Osteoarthritis is an example of a complex disease, which arises from the interaction of
Association studies;
genetic and environmental factors. In this paper we review the different types of studies
Polymorphisms
that can be conducted in order to analyze the contribution of genetic factors to the
pathogenesis of complex diseases as well as the genes whose polymorphisms have been
associated to the risk of developing osteoarthritis.
The significant benefits that surgery can offer patients with advanced-stage osteoarthritis
beg the question of whether there genetic studies are really of any use. The answer is
clearly in the affirmative. On the one hand, an awareness of the genetic factors involved in

Autor para correspondencia.

Correo electrónico: rianchoj@unican.es (J.A. Riancho).

1888-4415/$ - see front matter & 2008 SECOT. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.recot.2009.01.007
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272 J.R. Prieto-Montaña, J.A. Riancho

the onset and development of osteoarthritis may help identify and control subgroups of
individuals who are at a higher risk at an early stage. Furthermore, identification of the
genes involves could help discover new therapeutic targets that may lead to effectively
halting the process, which is something we cannot do with our patients at present.
& 2008 SECOT. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción )poligénica*. Buena parte de las enfermedades crónicas más

La artrosis es un ejemplo de enfermedad compleja que
resulta de la interacción de factores adquiridos con una
predisposición hereditaria a la que contribuyen múltiples
genes. A pesar de que en los últimos años se han efectuado
numerosos estudios de ligamiento y asociación, hasta el
momento no se han establecido claramente cuáles son los
genes que realmente causan esa predisposición hereditaria.
No obstante, hay bastante evidencia de que están implica-
dos algunos genes relacionados con la vı́a Wnt y con la
sı́ntesis de las prostaglandinas.
Dado el importante beneficio que aporta la cirugı́a a los
pacientes con artrosis avanzada, cabrı́a plantearse si estos
estudios genéticos tienen realmente alguna utilidad. La
respuesta es claramente afirmativa. Por un lado, el
conocimiento de los factores genéticos implicados en la
aparición y el desarrollo de la artrosis puede permitir
identificar y controlar subgrupos de individuos de mayor
riesgo en fases precoces. Por otro lado, la identificación de
los genes involucrados puede llevar a identificar nuevas
dianas terapéuticas que permitan frenar de manera eficaz el
desarrollo del proceso, algo que no podemos ofrecer a
nuestros pacientes en la actualidad.
El objetivo de este tema de actualización es revisar la
relación entre artrosis y genética.
prevalentes en nuestro medio se encuentran dentro de este
grupo, incluidos trastornos tan frecuentes como la arterios-
clerosis, la diabetes, la obesidad, la osteoporosis o la
artrosis. En este trabajo pretendemos revisar de manera
breve los datos existentes sobre el componente genético de
la artrosis y situarlos en el contexto general de los estudios
sobre la genética de las enfermedades complejas, a fin de
facilitar la comprensión de los lectores no expertos en este
tipo de estudios.
Mutaciones y polimorfismos
El componente hereditario de las enfermedades complejas
explica que, ante estı́mulos externos similares, algunos
individuos desarrollen la enfermedad y otros no. Por
ejemplo, aunque las labores agrı́colas son un factor de
riesgo conocido para el desarrollo de coxartrosis1, es
evidente que no todos los agricultores presentan artrosis
de cadera. La variabilidad genética de los individuos es la
base de esa diferente susceptibilidad. En este sentido, la
secuenciación del genoma humano ha permitido comprobar
que éste tiene numerosas zonas que son )polimórficas*, es
decir, distintas de unos individuos a otros. Esas variantes se
denominan )polimorfismos* y pueden ser de diversos tipos.
Los más comunes son los siguientes:

Enfermedades hereditarias, adquiridas y  Polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide

complejas
Una descripción tradicional del origen de las enfermedades
las dividı́a en )hereditarias* y )adquiridas*. Las primeras se
caracterizaban por transmitirse genéticamente a la descen-
dencia, manifestarse generalmente en edades tempranas y
carecer de tratamiento. Algunos ejemplos dentro de la
patologı́a esquelética incluyen la osteogénesis imperfecta,
las mucopolisacaridosis o la ocronosis. Frente a ellas, las
enfermedades adquiridas, debidas a agentes externos
(p. ej., infecciones, traumatismos) o a trastornos endógenos
de causa mejor o peor conocida, podı́an aparecer a
cualquier edad y no se transmitı́an genéticamente de padres
a hijos. Sin embargo, esta visión se ha ido modificando a lo
largo de las últimas décadas, pues se ha comprobado que
muchas de las enfermedades )adquiridas* tienen también
una fuerte predisposición hereditaria. Ası́, en la actualidad
suelen englobarse estos trastornos bajo el término de
)enfermedades complejas*, que son la consecuencia de la
interacción de factores genéticos y ambientales. A diferen-
cia de las enfermedades hereditarias clásicas, el compo-
nente genético no depende de la alteración de un solo gen,
sino de muchos, es decir, son enfermedades de herencia
polimorphysms o SNP): se trata de diferencias de una sola
base. Es decir, puntos del ADN donde algunos individuos
tienen, por ejemplo, una adenina (A) y otros tienen una
guanina (G). A veces se designa a estos polimorfismos con
el nombre de )bialélicos*, pues en general sólo hay dos
formas posibles en la población. Los SNP son muy
frecuentes; en promedio hay una de estas zonas
polimórficas cada 300 nucleótidos. Dado que el genoma
humano tiene unos 3.000 millones de nucleótidos, se
estima que tenemos unos 10 millones de SNP. Algunos
están situados en regiones del ADN que son codificantes,
pero otros muchos están en regiones sin función conocida
(fig. 1).
 Polimorfismos de repetición: se trata de secuencias de
nucleótidos que se repiten varias veces, y el número de
repeticiones es variable de unos individuos a otros.
Los más conocidos son los microsatélites, en los
que las repeticiones están constituidas por agrupaciones
de unos pocos nucleótidos, entre 2 y 6. En su mayor
parte están situados en regiones que no codifican
proteı́nas.
 Variaciones en el número de copias: en este caso se
trata de que algunos individuos tienen un número
 ARTICLE IN PRESS
La artrosis como enfermedad genética
ATCACCG
ATCGCCG
AT(CAC)(CAC)(CAC)CG
AT(CAC)(CAC)(CAC)(CAC)CG
Figura 1 Ejemplos de polimorfismos. A: polimorfismo de un
solo nucleótido A/G. B: polimorfismo de repetición con un
número variable de tripletes CAC. C: variación en el número de
copias, con una extensa región del ADN, de miles de nucleótidos
(representada por la barra gruesa), que está duplicada en
algunos individuos.
diferente de copias de una región más extensa
del ADN, integrada por miles o millones de
nucleótidos. A menudo lo que ocurre es que en
algunas personas esa región está duplicada; en otras
ocasiones, se trata de inserciones, deleciones u otos
cambios complejos. Se estima que un 12% del genoma
puede presentar este tipo de variación, por lo que,
aunque son los polimorfismos menos estudiados, se
piensa que están implicados en buena parte de la
variabilidad humana.
Los polimorfismos son variaciones en el ADN frecuentes en
la población. Por definición, la variante menos frecuente
debe darse en al menos el 1% de los individuos. Algunos
tienen consecuencias funcionales, bien porque estén
localizados en las regiones codificantes y modifiquen la
secuencia de aminoácidos de la proteı́na codificada por el
gen, bien porque estén en regiones reguladoras que
influyen en la expresión del gen (es decir, la velocidad con
la que se transcribe el ADN a ARN que a su vez dirigirá la
sı́ntesis proteı́nica) o por otro mecanismos. Frente a
estos polimorfismos )funcionales* están los )no funciona-
les*, que son neutros, es decir, no tienen consecuencias
conocidas. En todo caso, en general los polimorfismos
funcionales tienen una repercusión limitada. Es decir, el
hecho de que haya una variante u otra puede influir en la
actividad celular, pero no mucho. Dicho de otra manera, por
sı́ solos no suelen producir una enfermedad. En este sentido,
debemos distinguir los polimorfismos de las )mutaciones*.
Las mutaciones también son cambios en el ADN que
aparecen en algunos individuos, pero, a diferencia de los
polimorfismos, son cambios con una gran repercusión
funcional en la biologı́a celular y se traducen en la aparición
de una enfermedad. Por lo tanto, mutaciones y polimorfis-
mos son variantes del ADN transmisibles de padres a hijos,
pero mientras las primeras son poco frecuentes y causan las
enfermedades hereditarias clásicas, los polimorfismos son
frecuentes y están implicados en la patogenia de las
enfermedades complejas.
273
Tipos de estudios sobre el origen genético de
las enfermedades complejas
Hay diferentes tipos de estudios que pueden identificar el
componente genético de una enfermedad compleja.
 Estudios de asociación familiar. A menudo, los primeros
datos sobre la causa genética de un trastorno provienen
de estudios observacionales en los que se aprecia que la
enfermedad tiende a agruparse en familias, de manera
que los pacientes refieren casos similares en sus
ascendientes o en sus descendientes. De todas maneras,
no hay que olvidar que la agrupación familiar de casos no
es sinónimo de origen hereditario, pues los miembros de
una familia no sólo comparten genes, sino que a menudo
tienen también otras caracterı́sticas comunes, como
hábitos, lugar de residencia, exposición a factores
ambientales o nivel socioeconómico.
 Estudios en gemelos. Los estudios clásicos con gemelos
constituyen un intento de separar la contribución de los
factores hereditarios y los ambientales en la asociación
familiar. Es conocido que los gemelos monocigóticos
comparten un ADN virtualmente idéntico. Por el contra-
rio, los gemelos dicigóticos sólo tienen iguales, en
promedio, la mitad de los alelos de las regiones
polimórficas del ADN. Por lo tanto, al comparar la
frecuencia con la que aparece la enfermedad en las
parejas de gemelos monocigóticos y dicigóticos, tenemos
una idea de la importancia de los factores genéticos y
ambientales. En una enfermedad con una elevada
influencia del componente hereditario, habrá muchas
parejas de gemelos monocigóticos concordantes (es
decir, parejas en las que ambos gemelos estén sanos o
ambos estén enfermos); mientras que entre los gemelos
dicigóticos la proporción de parejas concordantes será
menor y habrá un número importante de casos en los que
uno de los gemelos esté afectado y el otro no. Por el
contrario, cuando el componente genético de la enfer-
medad sea poco importante, la proporción de parejas
concordantes entre los gemelos monocigóticos será
similar a la encontrada entre los gemelos dicigóticos. El
componente hereditario a menudo se cuantifica por el
)coeficiente de heredabilidad* que viene a indicar qué
proporción del riesgo de enfermedad se puede explicar
por los factores genéticos.
 Estudios de ligamiento en familias (linkage studies). Los
estudios anteriores nos pueden revelar que una determi-
nada enfermedad tiene un componente genético, pero no
nos dicen nada respecto a cuáles son los genes
implicados. Los estudios de ligamiento pretenden abor-
dar esta cuestión e identificar la región o regiones del
ADN implicadas en el trastorno. Para ello, se estudian
varias generaciones de familias, a cuyos componentes se
extrae ADN y se analiza un panel de polimorfismos, bien
microsatélites o bien SNP. El número de polimorfismos
estudiados es elevado; en los primeros estudios se solı́a
emplear unos cientos, pero en la actualidad se utilizan
cientos de miles. Estos polimorfismos están distribuidos
por todo el genoma, sin que sea importante que se trate
de polimorfismos funcionales o no funcionales. Se
escogen simplemente como )marcadores* de la región
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274
del ADN. Después se analiza si los polimorfismos que
presentan los padres se distribuyen por igual entre los
hijos o si, por el contrario, algunos alelos son más
frecuentes en los hijos enfermos que en los sanos. De ser
ası́, presumiblemente esa región del ADN estarı́a impli-
cada en la predisposición a la enfermedad. Es necesario
subrayar que el polimorfismo estudiado no necesaria-
mente es la causa directa de la enfermedad. Puede serlo
él mismo u otro que esté próximo a él, pues como es
sabido el ADN se transmite de padres a hijos en bloques,
es decir, las regiones próximas del ADN se transmiten
juntas. Esas regiones constituyen los llamados )bloques
haplotı́picos*. Por lo tanto, los estudios de ligamiento no
permiten identificar directamente cuáles son las varian-
tes del ADN implicadas en la enfermedad, pero sı́
)marcan* las zonas donde se encuentran. Será necesario
un estudio posterior más fino para identificar las
variantes causales.
 Estudios de asociación de genes candidatos (candidate
gene studies). De forma esquemática, estos estudios se
basan en comparar la frecuencia de los alelos de algunos
polimorfismos en sujetos sanos y en enfermos. El diseño
puede ser de tipo poblacional o de casos y controles. En
los estudios poblacionales, se realiza el análisis genético
a un grupo de población determinado, al mismo tiempo
que se identifica a los sanos y los enfermos en dicho
grupo. En los estudios de casos y controles se identifica
primero un grupo de pacientes y después se analiza
también a sujetos sanos de caracterı́sticas similares en
cuanto a edad, sexo y otros factores de riesgo. La
elección de los genes candidatos, es decir, los genes
cuyos polimorfismos se estudian, se rige por diversos
criterios. En ocasiones, se escogen algunos de los genes
que se encuentran en las regiones del ADN que
previamente se han identificado como relacionadas con
el riesgo de enfermedad en los estudios de ligamiento.
Otras veces la elección se hace en función de los
conocimientos sobre la biologı́a de la enfermedad. Por
ejemplo, los genes relacionados con el metabolismo de
los hidratos de carbono son candidatos claros en el caso
de los estudios sobre la diabetes, mientras que los genes
implicados en el metabolismo de la matriz cartilaginosa
son candidatos en el caso de la artrosis. Las enfermeda-
des hereditarias clásicas pueden ayudar también a
identificar posibles genes candidatos, pues los polimor-
fismos de los genes mutados en esos trastornos pueden
contribuir al desarrollo de enfermedades complejas
relacionadas. Por ejemplo, la proteı́na relacionada con
el receptor de las lipoproteı́nas tipo 5 (LRP5) es un
receptor de Wnt, una familia de péptidos que estimula la
formación de hueso. Se ha identificado una mutación de
LRP5 que inhibe su efecto y da lugar a una rara
enfermedad con manifestaciones óseas y neurológicas,
el sı́ndrome de osteoporosis-seudoglioma. La mutación y,
en consecuencia, el sı́ndrome son muy infrecuentes. Sin
embargo, en los últimos años se ha visto que algunos
polimorfismos de LRP5, que sı́ son frecuentes en la
población, aunque modifican menos la función de la
proteı́na, influyen en la masa ósea y el riesgo de
osteoporosis de la población general2.
 Estudios de asociación genómica (genomewide associa-
tion studies o GWAS). En los últimos años el desarrollo de
J.R. Prieto-Montaña, J.A. Riancho
técnicas de genotipificación rápida, en particular el uso
de chips, ha permitido realizar estudios en los que se
analizan simultáneamente los alelos de miles de poli-
morfismos. Tı́picamente, en estos estudios se estudia un
número muy elevado de SNP, en torno a 500.000, en
individuos sanos y enfermos y después se compara la
frecuencia de los alelos en ambos grupos. En este
sentido, son similares a los estudios de asociación con
genes candidatos. Sin embargo, a diferencia de ellos, en
los estudios de asociación genómica se analizan polimor-
fismos distribuidos por todo el genoma, sin hacer ninguna
selección previa de )candidatos*. Por lo tanto, tienen la
ventaja de que permiten identificar variantes genéticas
relacionadas con la enfermedad por vı́as y mecanismos no
conocidos previamente. Sin embargo, resultan todavı́a
costosos, tanto por la tecnologı́a requerida como por el
hecho de que se necesita analizar grupos muy numerosos,
de varios miles de individuos, a fin de tener una potencia
estadı́stica suficiente para identificar de manera fiable
los polimorfismos relacionados con la enfermedad.
Estudios de asociación familiar y de gemelos
en artrosis
Es bien conocido que algunos pacientes desarrollan artrosis
secundariamente a alteraciones del esqueleto de causa
genética (ostecondrodisplasias, ocronosis, enfermedad de
Wilson, etc.) o adquirida (infecciones, traumatismos, etc.).
En cuanto a los casos de artrosis primaria, a menudo el
proceso se desarrolla por la acción de una serie de factores
(microtraumatismos repetidos, obesidad, etc.) que actúan
en un individuo con una cierta predisposición genética. La
contribución de esa predisposición genética se pone de
manifiesto en los estudios que revelan una agregación
familiar y en la actividad clı́nica cotidiana: los pacientes
con artrosis a menudo refieren que sus familiares también
presentan la enfermedad. Ası́, por ejemplo, se ha estimado
que los individuos con familiares con artrosis grave de rodilla
o cadera que llevó a la colocación de una prótesis precisan,
a su vez, una prótesis de dichas articulaciones con una
frecuencia 2–5 veces mayor que la de la población
general3,4. La influencia de la herencia varı́a según la
localización de la artrosis. A partir de los estudios de
gemelos, se ha estimado que el componente de heredabi-
lidad está en torno al 75% en el caso de la espondiloartrosis,
el 60% en la coxartrosis, el 40% en la gonartrosis y el 65% en
la artrosis de la mano5. En varios estudios se ha observado
que el componente hereditario es más importante en las
mujeres que en los varones. No obstante, no está claro si
ello refleja realmente una interacción entre los factores
genéticos y otras caracterı́sticas en relación con el sexo
(concentraciones hormonales, etc.) o si depende de una
mayor variabilidad de los factores exógenos en los varones,
por ejemplo, en relación con las diversas ocupaciones
laborales. Por otro lado, hay que tener en cuenta que la
predisposición hereditaria no depende sólo de que se
hereden ciertos polimorfismos relacionados con el esquele-
to, sino que engloba elementos tanto relacionados con la
biologı́a articular como con otras caracterı́sticas orgánicas
asociadas a su vez con el riesgo de artrosis, como la
obesidad.
 ARTICLE IN PRESS
La artrosis como enfermedad genética
Estudios de ligamiento en artrosis
En diferentes estudios de ligamiento se han encontrado
algunas regiones del genoma relacionadas con la artrosis.
Ası́, se ha indicado que la artrosis de la mano se asocia a
polimorfismos situados en el brazo largo del cromosoma 2
(regiones 2q12-35), mientras que la artrosis de cadera se ha
asociado a polimorfismos en ese mismo cromosoma y en
otras regiones de los cromosomas 4, 6 y 163,5. Sin embargo,
esos resultados han sido poco reproducibles y en diferentes
estudios se ha hallado ligamiento a diferentes regiones
cromosómicas. En esto la artrosis no es diferente de otras
enfermedades complejas, en las que en general los estudios
de ligamiento han sido de poca utilidad, a diferencia de lo
ocurrido con las enfermedades monogénicas o de herencia
mendeliana clásica, en las que este tipo de estudios a
menudo ha permitido identificar la mutación causante de la
enfermedad.
Estudios de genes candidatos en artrosis
Han sido muchos los genes presuntamente involucrados en la
biologı́a esquelética cuyos polimorfismos se han puesto en
relación con la artrosis. Ryder et al6 han revisado reciente-
mente de manera exhaustiva los estudios publicados y aquı́
nos referiremos sólo a algunos ejemplos caracterı́sticos de
estudios replicados por diferentes autores. De hecho, al
igual que los estudios de ligamiento, los estudios de
asociación con genes candidatos frecuentemente adolecen
de falta de replicación.
Hay varias razones que pueden explicar esa falta de
replicación. En ocasiones, puede deberse a que no hay una
relación real entre el polimorfismo estudiado y la enferme-
dad. Es decir, a que el estudio inicial encuentra una
asociación meramente por azar, que es falsa y no se replica
en los estudios siguientes. En otras ocasiones, la asociación
aparente entre el polimorfismo y la enfermedad no es
simplemente una cuestión de azar, sino que está influida por
fenómenos de estratificación poblacional. Ocurre ası́ cuando
se estudia a poblaciones mezcladas, constituidas por grupos
de diferente historia genética y que tienen diferentes
riesgos de enfermedad. En ese caso, las diferencias en las
frecuencias de los alelos entre sanos y enfermos simple-
mente son consecuencia de las diferencias entre los
subgrupos de distinto origen. Pero también hay que tener
en cuenta que la ausencia de replicación no significa
necesariamente una ausencia de relación real entre el
polimorfismo y la enfermedad. De hecho, la influencia de un
determinado polimorfismo puede manifestarse en unas
poblaciones más que en otras, en función de diferencias
en la exposición a factores ambientales, como la nutrición y
otros hábitos de vida.
Entre los genes que, en varios estudios, se han asociado
con la artrosis se encuentran los siguientes:
 Genes relacionados con constituyentes de la matriz
cartilaginosa. Entre ellos se encuentran el colágeno IX y
XI, cuyos polimorfismos se han asociado con la artrosis de
columna. El agrecano es un proteoglucano importante
para la resistencia del cartı́lago articular. Algunos
polimorfismos del gen ACAN, que codifica la cadena
275
proteı́nica del agrecano, se han puesto en relación con el
riesgo de artrosis de las manos6.
 Genes relacionados con el metabolismo del hueso y el
cartı́lago. Los estrógenos desempeñan un papel clave en
la homeostasis esquelética y también parecen tener un
efecto protector en el cartı́lago7,8. En varios estudios se
ha explorado la relación entre polimorfismos del gen del
receptor de estrógenos y la artrosis, y se han publicado
asociaciones entre dichos polimorfismos y la artrosis de
rodilla y cadera9–12. La vitamina D es otro modulador bien
conocido de la homeostasis esquelética y en algunos
estudios se han relacionado los polimorfismos de su
receptor con la artrosis de rodilla y de columna, pero no
todos los autores han confirmado esos hallazgos13. La vı́a
Wnt desempeña un importante papel en la modulación de
la actividad de las células óseas, en particular de los
osteoblastos14. También parece participar en los fenó-
menos de reparación del cartı́lago en respuesta a
diferentes estı́mulos lesivos15. El gen FRZB codifica una
proteı́na, la proteı́na segregada relacionada con Frizzled
tipo 3, que inhibe la actividad de Wnt. Pues bien, en
varios estudios se ha descrito una relación entre ciertos
polimorfismos funcionales del gen FRZB y la artrosis de
cadera16–18. Por otro lado, la implicación de este gen en
la patogenia de la artrosis se apoya en los estudios con
ratones knock-out en los que se ha abolido su expresión.
Estos ratones, que no expresan FRZB, desarrollan
alteraciones del cartı́lago y el hueso periarticular
similares a la artrosis en respuesta al daño inducido por
diversos agentes quı́micos19. En un estudio reciente se ha
indicado que los polimorfismos de este gen pueden influir
también en los procesos de osteólisis y calcificación
heterotópica tras la colocación de una prótesis de
cadera20.
 Genes relacionados con la inflamación y la degradación
del cartı́lago. Aunque menos marcado que en otros
procesos articulares, en la artrosis también hay un
componente inflamatorio, que parece ser desencadenado
por los restos de cartı́lago. Varios autores han publicado
asociaciones de los polimorfismos de algunos genes de
citocinas implicadas en la inflamación, como la interleu-
cina 1 y sus moduladores, con la artrosis de rodilla. La
asporina es una proteı́na mal conocida que influye en el
metabolismo del cartı́lago, al menos en parte, por inhibir
la acción del factor de crecimiento transformante
(TGFß). En varios estudios se han relacionado algunos
polimorfismos del gen de la asporina con el riesgo de
desarrollar artrosis. La influencia parece ser mayor en las
poblaciones asiáticas que en las caucásicas, y resultar
más importante respecto a la gonartrosis que respecto a
la coxartrosis21. Las prostaglandinas son otros modulado-
res bien conocidos de la actividad de las células óseas y la
inflamación. Los polimorfismos del gen PTGS2, que
codifica la COX-2, una enzima implicada en la sı́ntesis
de prostaglandinas, se han relacionado con artrosis de
rodilla22.
Estudios de asociación genómica en artrosis
Hasta el momento se han publicado 3 estudios de asociación
genómica en relación con la artrosis. En uno de ellos se
 ARTICLE IN PRESS
276
encontró una asociación entre el gen CALM1, que codifica la
calmodulina, una proteı́na relacionada con los movimientos
intracelulares de calcio, y la artrosis de cadera23. Sin
embargo, los resultados no se replicaron posteriormente
en una población del Reino Unido. Inversamente, Spector et
al24 señalaron una asociación entre LRCH1, un gen de
función desconocida, y la artrosis de rodilla, pero los
resultados no fueron replicados después en población
asiática ni en otra cohorte británica25. En un estudio
recientemente publicado, en el que se tipificaron unos
500.000 SNP en varias poblaciones europeas, se encontró
una asociación consistente entre la artrosis de rodilla
y los polimorfismos de la región q33 del cromosoma 2, en
la que se encuentran los genes de dos enzimas implicadas
en la sı́ntesis de prostaglandinas, como la COX-2 y la
fosfolipasa26.
Conclusiones
De lo comentado en los apartados anteriores se deduce,
sin lugar a dudas, que la artrosis es una enfermedad
con un componente genético importante, variable según
los tipos, pero que puede explicar entre un tercio y tres
cuartas partes del riesgo de sufrir la enfermedad.
Excluidos los pacientes con enfermedades metabólicas
hereditarias raras, en la mayor parte de los casos el
componente genético de la artrosis no depende de un solo
gen, sino de varios. Ası́, la artrosis es un ejemplo de
enfermedad compleja que resulta de la interacción de
factores adquiridos con una predisposición hereditaria a la
que contribuyen múltiples genes. A pesar de que en los
últimos años se han efectuado numerosos estudios de
ligamiento y asociación, hasta el momento no se han
establecido claramente cuáles son los genes realmente
implicados en esa predisposición hereditaria. No obstante,
hay bastante evidencia de que están implicados algunos
genes relacionados con la vı́a Wnt y con la sı́ntesis de las
prostaglandinas.
Dado el importante beneficio que aporta la cirugı́a a los
pacientes con artrosis avanzada, cabrı́a plantearse si estos
estudios genéticos tienen realmente alguna utilidad. La
respuesta es claramente afirmativa. Por un lado, el
conocimiento de los factores genéticos implicados en la
aparición y el desarrollo de la artrosis puede permitir
identificar y controlar subgrupos de individuos de mayor
riesgo en fases precoces. Por otro lado, la identificación de
los genes involucrados puede llevar a identificar nuevas
dianas terapéuticas que permitan frenar de manera eficaz el
desarrollo del proceso, algo que no podemos ofrecer a
nuestros pacientes en la actualidad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Financiación
Financiado por FIS 06-0034.
J.R. Prieto-Montaña, J.A. Riancho
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