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INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1
ÍNDICE
1.- INTRODUCCIÓN
2.- LINFOCITOS T
3.- LINFOCITOS B
4.- CÉLULAS LINFOIDES INNATAS
5.- MECANISMOS DE ESCAPE DEL VIH-1
6.- CONCLUSIONES
7.- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Página 1 de 26

Miguel González
1.- INTRODUCCIÓN
La infección por el VIH-1 ocasiona la destrucción progresiva del sistema
inmune. La característica más notable de la infección es la disminución de la
población de linfocitos T CD4 acompañada de una progresiva deficiencia inmune
que finalmente conduce a la aparición de enfermedades oportunistas y muerte del
individuo. En la patogénesis de la inmunodeficiencia están implicados mecanismos
directos e indirectos asociados a la replicación viral, por lo que la inmunopatogénesis
de la enfermedad es muy compleja e influyen tanto factores víricos como del
hospedador.
En este tema se va a tratar de los mecanismos inmunopatogénicos que
afectan a los linfocitos T CD4, los linfocitos B, las células linfoides innatas y se
mencionarán algunos mecanismos de escape del VIH-1.
2.- LINFOCITOS T
El principal impacto de la infección por el VIH-1 sobre el sistema inmune es la
destrucción de los linfocitos T CD4. Los mecanismos que utiliza el VIH-1 para
destruir las células T CD4 son diversos y no solo afectan a las células infectadas
sino también a células T CD4 no infectadas por lo que existen otros mecanismos
además del efecto citopático directo.
Efecto citopático
A mediados de los años 90 se realizaron análisis de la cinética de los cambios
en el número de linfocitos T CD4 infectados y en el de viriones en el plasma. Los
datos indicaban que por el nivel de producción de virus y el grado en que los
linfocitos eran eliminados, la depleción de los linfocitos era consecuencia de la
replicación del virus. Una evidencia posterior que apoyaba la contribución de la

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replicación viral a la eliminación de los linfocitos T CD4 era que algunos pacientes en
los que la infección no progresaba, el VIH-1 estaba atenuado por mutaciones en el
gen nef. Además algunos pacientes tenían bajos niveles de virus porque
presentaban polimorfismos genéticos que alteraban la expresión de correceptores
para el VIH-1. Como las células T CD4 ayudantes (Th) son claves en la inmunidad
contra los virus, se propuso que la inmunodeficiencia asociada al VIH-1 resultaba de
la destrucción directa de los linfocitos T CD4 por el virus.
Aunque estos estudios indican una relación causal entre la replicación viral y
la depleción de los linfocitos T CD4, existen otros mecanismos indirectos de
eliminación de las células T CD4.
Depleción por mecanismos citotóxicos
Las células T CD4 infectadas se transforman en dianas de los linfocitos
citotóxicos. Los linfocitos T CD4 infectados expresan péptidos del VIH-1 en el
contexto de las moléculas del antígeno de histocompatibilidad (HLA) de clase I que
son entonces reconocidos y destruidos por los linfocitos T CD8 citotóxicos (CTL).
Alteración de la homeostasis de las células T
La linfopenia T CD4 puede estar relacionada con interferencias en la
renovación de las células T por parte del VIH-1, tanto a nivel de células progenitoras
como de diferenciación tímica. Se ha observado que las células progenitoras CD34+
de individuos que progresan a SIDA tienen una disminución marcada en su
capacidad de desarrollar células T (Clark DR et al. 2000). La función tímica se puede
evaluar midiendo las células T naive (emigradas recientemente desde el timo a
sangre) que contienen círculos de escisión del receptor (TREC) que se forman en el
timo durante el reordenamiento de los genes que codifican las proteínas del receptor

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de la célula T. El número de linfocitos T con TRECS se reduce en sangre a los pocos
meses de la infección por el VIH-1 y, por otro lado, individuos con un número bajo de
células T con TREC progresan rápidamente a SIDA.
En individuos infectados por el VIH-1 no tratados hay una alta carga viral
persistente lo que provoca un incremento en el recambio de los linfocitos T tanto
CD4 como CD8 que se reduce después de iniciar el tratamiento antirretroviral
(Hellerstein M et al. 1999). Se ha sugerido que esta proliferación incrementada es la
causa del agotamiento de la producción de linfocitos. Sin embargo, como esta
cinética no sólo afecta a los linfocitos T, más bien parece que la activación inmune
generalizada es el factor principal que contribuye al rápido recambio linfocitario.
Linfocitos T reguladores y Th17
Los linfocitos T reguladores (Treg) son unos linfocitos T CD4+ que se
caracterizan por suprimir la respuesta inmune de otras células y están implicadas en
los mecanismos de tolerancia inmune y pueden ejercer funciones anti-inflamatorias.
Su papel en enfermedades autoinmunes, cáncer, trasplante de órganos y procesos
inflamatorios se ha confirmado en modelos animales. Se caracterizan por expresar
CD25 and Foxp3+ y regulan las repuestas inmunes secretando el factor de
crecimiento transformante (TGF)-β, IL-10, e IL-35 entre otras citocinas. Al contrario
que los las células Treg, los linfocitos Th17 contribuyen a las respuestas
inflamatorias, a las respuestas inmunes contra agentes infecciosos y al
mantenimiento de las enfermedades autoinmunes. Secretan IL-17 e IL-22 que
promueve la respuesta inmune en las mucosas induciendo la producción de
proteínas con actividad anti-microbiana, la expresión de quimiocinas y el
reclutamiento de neutrófilos en respuesta a hongos y bacterias. Se considera que los

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linfocitos Treg y Th17 actúan para que la respuesta inmune sea equilibrada y se
mantenga la tolerancia periférica.
El papel de las células Treg durante la infección por el VIH-1 es controvertido
ya que una supresión excesiva de la respuesta inmune podría ser contraproducente
en el desarrollo de la infección o, por el contrario, las Treg podrían proteger de los
efectos perjudiciales de la activación crónica inmune que se observa en la infección
por el VIH-1. Se ha observado que los controladores de élite o aquellos que
responden al tratamiento antirretroviral presentan niveles más bajos de Treg que los
progresores, pero todos ellos tienen un mayor número de Treg que los sujetos no
infectados. Sin embargo, otros autores han encontrado mayores niveles de Treg en
los controladores de élite que en los que logran suprimir totalmente la replicación
viral con el tratamiento antirretroviral o en los progresores. Por otro lado, se ha
observado que los niveles de las Treg están inversamente relacionados con los
números de las células T CD4+ y correlacionaban positivamente con la carga viral.
Respecto a la función de los linfocitos Th17 en la infección por el VIH-1, estas
células podrían mantener la respuesta inflamatoria, particularmente en la
homeostasis del enterocito, durante la progresión de la enfermedad. Se ha
observado una disminución en el número de los Th17 y ésta pérdida se mantiene a
lo largo del tiempo en la sangre periférica y en el intestino de los individuos
infectados por el VIH-1. La pérdida progresiva de Th17 y el aumento de Treg en los
individuos infectados por el VIH-1 representa una alteración en el ratio Th17/Treg y
un desequilibrio funcional entre estas dos subpoblaciones a medida que la
enfermedad progresa y puede ser importante en la patogénesis de la infección.
(Falivene J et al. 2015)

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Muerte celular programada o apoptosis
La apoptosis es una forma de muerte celular regulada que es esencial para el
mantenimiento de un tamaño poblacional de células T constante. También es
necesaria durante la respuesta inmune a un antígeno para eliminar la mayoría de las
células T específicas una vez conseguida la eliminación del antígeno. La muerte
celular se puede producir mediante dos vías: la muerte celular inducida por
activación y que está mediada por los receptores de muerte (la vía extrínseca) y la
muerte autónoma de las células T activadas que está mediada por las proteínas
relacionadas con Bcl-2 (la vía intrínseca). La vía extrínseca se inicia por la unión de
determinados ligandos a los receptores de muerte. Dichos ligandos pertenecen a la
familia del factor de necrosis tumoral (TNF). La vía intrínseca se inicia por sensores
intracelulares que modulan la permeabilidad mitocondrial como la familia Bcl.
El complejo glicoproteico de la envuelta viral formado por las proteínas gp120-
gp41 es probablemente el factor pro-apoptótico más importante codificado por el
genoma del VIH-1. Se ha demostrado que tanto el contacto de partículas virales
como de la proteína gp120 con los receptores de los linfocitos T CD4 no infectados
inducen apoptosis al activar una serie de rutas metabólicas que a su vez inducen las
vías extrínseca e intrínseca de la apoptosis.
El efecto citopático en cultivos de células T CD4 infectadas se observa por la
formación de sincitios y la inducción de apoptosis tanto de las células infectadas
como de las no infectadas. La proteína de la envuelta viral Env (gp160) que se
expresa en la membrana plasmática de las células infectadas puede interaccionar
con una molécula CD4 y un correceptor de otra célula provocando la fusión de
ambas células. Este sincitio sufre entonces apoptosis (Ferri KF et al. 2000). La
relevancia de la apoptosis inducida por fusión en la patogénesis de la infección por

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el VIH-1 se basa en la correlación entre los aislados virales inductores de sincitios y
el descenso del número de linfocitos T CD4 in vivo (Blaak H et al. 2000)
Además de la apoptosis dependiente de la formación de sincitios, existe otra
apoptosis dependiente de productos del VIH-1. Además de la proteína Env, hay
otras proteínas codificadas por el VIH-1 que desencadenan las vías de muerte
celular in vitro tanto en células infectadas como en no infectadas (tabla 1). Se ha
descrito que tres proteínas reguladoras virales, Tat, Vpr y Nef tienen un efecto pro-
apoptótico actuando mediante distintos mecanismos. Tat activa la vía extrínseca e
intrínseca de la apoptosis; la vía intrínseca al regular negativamente Bcl-2 y
positivamente la caspasa-8, y la vía extrínseca al aumentar la expresión de CD95 y
CD95L en células T no infectadas y aumenta su susceptibilidad a sufrir apoptosis
mediada por CD95. Por otro lado, Vpr activa la vía intrínseca que causa una rápida
despolarización de la membrana mitocondrial, así como la liberación de citocromo c
y apoptosis (Jacotot E et al. 2000; Sastry KJ et al. 1996; BArtz SR et al. 1999).
Ambas proteínas son muy tóxicas en forma soluble, y afectan a otros tipos celulares
como las células del sistema nervioso. Por último las células infectadas que
expresan la proteína Nef aumentan la expresión de CD95L y por tanto se vuelven
destructoras potenciales de células T no infectadas que expresan CD95.
El posible papel de la vía intrínseca de la apoptosis en la destrucción de los
linfocitos T CD4 se basa en la observación de que cuando se cultivan las células T
de sangre periférica de pacientes infectados por el VH-1, sufren apoptosis
espontánea sin necesidad de utilizar un factor exógeno. Esta mayor tendencia a la
apoptosis espontánea se asocia con una regulación negativa de Bcl-2, similar a la
que se detecta in vivo en los ganglios linfáticos y sangre de los individuos VIH-1
positivos. Las células que in vivo expresan bajos niveles de Bcl-2 tienen un fenotipo
activado, lo que indicaría que la apoptosis espontánea in vitro es el reflejo de la

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activación inmune inducida por exposiciones repetidas a antígenos virales. La vía
intrínseca de la apoptosis se puede prevenir con citocinas, como IL-2 e IL-15 que
promueven la supervivencia in vitro de las células T CD4 de los pacientes infectados
al incrementar la expresión de Bcl-2.
Tabla 1. Proteínas virales implicas en el control de la apoptosis
Proteína Mecanismo
Potenciación de la vía CD95-CD95L
Tat Aumento de la actividad caspasa-8
Disminución de Bcl-2
Potenciación de la vía CD95-CD95L
Nef
Activación de caspasas
Despolarización de la membrana
Vpr mitocondrial y liberación del citocromo c
Activación de caspasas
Aumento susceptibilidad a apoptosis
Vpu
inducida por CD95
Aumento de la expresión de CD95 en
linfocitos
Env (gp120/gp160) Activación de caspasas
Formación de sincitios y apoptosis
Disminución de Bcl-2
Activación de caspasa-8 y degradación
Proteasa
de Bcl-2
La vía extrínseca de la apoptosis se puede inducir ex vivo en las células T de los
pacientes infectados por el VIH-1 al ser activados con mitógenos, superantígenos o
anticuerpos específicos dirigidos contra el receptor de la célula T. La implicación de
la vía CD95 en la destrucción de los linfocitos in vivo es el aumento de la expresión
de CD95 tanto por los linfocitos T CD4 como CD8 en los pacientes VIH-1 positivos y

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una mayor susceptibilidad a la apoptosis mediada por CD95 que correlaciona con la
progresión de la enfermedad (Sloand EM et al. 1997; Estaquier J et al. 1996).
Otra observación que apoya el papel de la interacción CD95-CD95L en la muerte de
las células T inducida por el VIH-1 es que la inhibición de la expresión de CD95L con
ácido retinoico, inhibe ex vivo la apoptosis mediada por CD95 de las células T CD4.
Otra pareja ligando-receptor que se encuentra alterada en los pacientes
infectados por el VIH-1 es el par TNF-receptores de TNF (TNFR). Se ha observado
que tanto los linfocitos T CD4 como CD8 de los pacientes VIH-1 positivos son
susceptibles a la apoptosis inducida por los receptores TNFR1 y TNFR2. Este hecho
no está asociado a un incremento en el número de receptores por parte de las
células T sino a la regulación negativa de Bcl-2 mediada por la activación de unas
enzimas denominadas caspasas.
Además de la contribución de las dos vías de la apoptosis en la muerte de las
células T, también existen evidencias de la contribución de la apoptosis de las
células T CD4 a la progresión de la infección. Esto se ha sugerido a partir de
observaciones que correlacionan la intensidad de la apoptosis de las células T con la
patogenicidad de la infección. Se ha observado que los pacientes VIH-1 positivos
con progresión lenta de la infección tienen bajos niveles de apoptosis de células T
(Gougeon ML et al. 1996). Otro hecho es que la infección con VIH-2, que es menos
patogénico que el VIH-1 se asocia con menor activación inmune y depleción de
linfocitos T CD4 (Michel P et al. 2000). También se encontró una estrecha relación
entre la activación inmune y destrucción de los linfocitos T CD4 al comparar
pacientes VIH-1 positivos con VIH-2 positivos teniendo todos ellos un nivel parecido
de depleción de células T CD4 (Sousa AE et al. 2002). Estudios comparativos con
diferentes modelos de infecciones con lentivirus con diferente patogenicidad indican

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que el aumento de apoptosis de los linfocitos solamente se observaba en
infecciones con lentivirus patogénicos (Estaquier J et al. 1994).
En su conjunto estos datos indican de nuevo que la activación crónica inmune
probablemente sea la causa principal de la disfunción y apoptosis de las células T
CD4, y por lo tanto, el principal contribuyente en la patogénesis del SIDA.
3.- LINFOCITOS B
Aunque los linfocitos T CD4 son la diana principal del VIH-1, todas las
poblaciones linfocitarias se ven afectadas en menor o mayor grado por la infección.
Además de la linfopenia de las células T CD4, la disfunción de los linfocitos B se
describieron pronto en los pacientes con SIDA. Las observaciones iniciales revelaron
que los pacientes con SIDA presentaban hipergammaglobulinemia y que las células
B mostraban evidencia de hiperactividad policlonal aunque respondían mal a
neoantígenos in vivo y a estímulos in vitro.
Hiperactivación de las células B
Las características que sugieren una hiperactivación de las células B incluyen
elevados niveles séricos de inmunoglobulinas y autoanticuerpos, gran expansión de
las áreas de células B en los tejidos linfoides y aumento en la expresión de
marcados de activación, proliferación y diferenciación terminal en los linfocitos B
circulantes.
La diferenciación terminal de las células B se asocia con una pérdida de la
expresión de CD20 y CD21, un aumento en el tamaño de las células B adquiriendo
un aspecto plasmacitoide y un incremento en la expresión de CD38 y CD27. Además
se piensa que la activación inducida por el VIH-1 es un factor que contribuye a la alta

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frecuencia de enfermedades malignas de células B observadas en los pacientes
infectados por el VIH-1.
La evidencia de la hiperactividad de los linfocitos B como consecuencia
directa de la replicación vírica proviene de estudios que demuestran que el
tratamiento antirretroviral disminuye tanto la hipergammaglobulinemia como la
frecuencia de células B circulantes que secretan inmunoglobulinas de forma
espontánea (Morris L et al. 1998). Otra evidencia que demuestra el nexo entre la
replicación viral y la hiperactividad de las células B se encontró al realizar análisis de
microarrays de ADN de células B circulantes procedentes de individuos VIH positivos
virémicos y avirémicos. Se encontró que un 24% de los genes sobreexpresados en
las células B de los pacientes virémicos pero no en los avirémicos estaban
relacionados con la diferenciación terminal de las células B.
Interacción directa del VIH-1 y las células B
Se ha demostrado que linfocitos B aislados de sangre periférica y de ganglios
linfáticos portan en su superficie viriones competentes para la replicación. La
interacción tiene lugar entre viriones opsonizados por el complemento y el CD21
expresado en la superficie de la célula B (Stoiber H et al. 2003). Las posibles
consecuencias de la unión directa VIH-célula B puede ser un aumento en la
infectividad de los linfocitos T CD4 al interaccionar con las células B portadoras de
los viriones y la activación mediada por el CD21. Sin embargo la desproporción entre
la baja frecuencia de células B portadoras de VIH-1 en los pacientes infectados y la
alta frecuencia de disfunción de células B indicaría que dicha disfunción está
provocada principalmente por efectos indirectos del VIH-1 sobre los linfocitos B.

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Cambios en las subpoblaciones de los linfocitos B
Muchas de las alteraciones de las células B que se describen en la infección con
VIH-1 pueden ser el reflejo de cambios en las frecuencias de diferentes
subpoblaciones de las células B que se detectan en sangre periférica.
Mientras el porcentaje de células plasmáticas en sangre periférica de
individuos sanos normalmente es <1%, es muy superior en pacientes con viremia.
La subpoblación de células B inmaduras (CD10+CD27-) en sangre periférica
aumentan de forma significativa en situaciones de inmunodeficiencia incluida en la
infección por el VIH-1. Estas células suponen un 10% de la población de células B
periféricas en individuos sanos y pueden alcanzar un 30% en pacientes VIH-1
positivos con niveles muy bajos de linfocitos T CD4. La presencia de esta
subpoblación de células B está asociada a la linfopenia T y no a la viremia porque se
observa un fenómeno parecido en linfopenias T CD4 idiopáticas. Se ha observado
también que la asociación de linfopenia T CD4 y alta frecuencia de células B
inmaduras correlaciona con niveles plasmáticos de IL-7, una citocina implicada en la
supervivencia y activación linfocitaria y en la homeostasis de diferentes
subpoblaciones de linfocitos T en la infección por el VIH (Malaspina A et al. 2007).
La subpoblación de células B inmaduras se caracteriza por su alta susceptibilidad a
sufrir apoptosis y baja respuesta proliferativa y su número se normaliza con la
terapia antirretroviral. Otra población de células B que se altera durante la infección
por el VIH es la de linfocitos B activados/maduros (CD21 bajo/CD10-). Mientras que en
individuos sanos y pacientes VIH-1 positivos con carga viral plasmática indetectable
supone <5% de las células B periféricas, en pacientes virémicos pueden representar
un 25%. Esta subpoblación es la responsable de la secreción espontánea de
inmunoglobulinas, tiene características plasmacitoides y su expansión está asociada

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a la activación inmune. Los niveles de dicha subpoblación se normalizan después de
la terapia antirretroviral (Moir S et al. 2008).
Linfopenia de los linfocitos B de memoria: pérdida de la memoria serológica
Uno de los parámetros para cuantificar el daño de los linfocitos B inducido por
el VIH-1 es la pérdida progresiva de los linfocitos B de memoria (CD21alto/CD27+)
que se asocia a la pérdida de memoria serológica a diferentes antígenos incluidos
los del VIH-1. No se conoce bien los mecanismos implicados en la pérdida de las
células B de memoria. Un posible mecanismo celular que conduciría a la disminución
de las células B de memoria sería por la modulación de la expresión de factores de
transcripción que regulan la expresión de genes pro-apoptóticos. Relacionado con
este aspecto, en la infección crónica por el VIH-1 se ha observado una menor
supervivencia de las células B periféricas de memoria en los pacientes que
responden al tratamiento que en los controladores de élite y sujetos sanos. Este
hecho está relacionado con una alteración en la señal de la IL-2 que causa una
mayor actividad del factor de transcripción Foxo3a que regula la expresión del
ligando que induce apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL). También se ha
observado que pacientes con primoinfección por VIH-1 presentan daños severos e
irreversibles en diferentes poblaciones de células B con tendencia a sufrir apoptosis
y con patrones alterados de los marcadores de activación y diferenciación (Titanji K
et al. 2005)). También se ha encontrado alteraciones en esta subpoblación de
células B en pacientes con infección crónica por VIH-1. La pérdida de los linfocitos B
de memoria circulantes representa un marcador de progresión de la infección debido
a que correlaciona con el número de linfocitos T CD4 en pacientes con infección
crónica. En cambio en los sujetos infectados con progresión lenta, la respuesta
humoral específica y el número de linfocitos B de memoria están conservados. Por

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otro lado, se ha observado también que hay pérdida de los linfocitos B de memoria
IgM+ como de linfocitos B con otras clases de inmunoglobulinas, lo que sugiere que
están afectadas tanto las respuestas humorales T dependientes como T
independientes (Titanji K et al. 2006).
Como se ha comentado anteriormente, cuando los pacientes infectados con el
VIH-1 responden al tratamiento antirretroviral, la expansión de las subpoblaciones de
células B inmaduras y activadas/maduras periféricas se revierte volviendo a niveles
normales. En cambio, el porcentaje y número de las células B de memoria
permanecen bajos en pacientes con tratamiento antirretroviral. Por otro lado, algunos
autores sugieren que el tratamiento temprano de los pacientes VIH-1 positivos
puede prevenir la pérdida de los linfocitos B de memoria (Chong Y et al. 2004).
El significado de memoria serológica es la capacidad de producir anticuerpos
específicos durante largos periodos de tiempo o incluso toda la vida. Los
mecanismos responsables de la memoria serológica no están bien definidos y
existen diferentes hipótesis que intentan explicarla. Una sugiere que la memoria de
anticuerpos es debido a una diferenciación constante de las células B de memoria a
células plasmáticas en presencia de los antígenos. Es decir, sería necesaria la
presencia continua de los antígenos. Otra hipótesis es que la célula plasmática es la
que sobrevive durante largos periodos de tiempo en ausencia de linfocitos B de
memoria o de antígenos. Aunque no se sabe con certeza si una célula plasmática
puede vivir durante décadas parece que esto es posible, ya que se mantienen
niveles de anticuerpos anti-viruela en individuos inmunizados hace décadas. Otra
explicación puede ser que las células B de memoria proliferan y diferencian a células
plasmáticas como respuesta a estímulos policlonales no cognatos. El estímulo
policlonal puede activar las células B a través de los receptores tipo Toll (TLR)-4 o
TLR-9 (como ocurre con diferentes componentes microbianos o motivos de ADN de

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cadena sencilla), o porque linfocitos T activados estimulan a las células B mediante
el CD40L y citocinas en ausencia del antígeno.
La alteración de las células B de memoria puede estar implicada en los
niveles bajos de anticuerpos detectados en los pacientes infectados por el VIH-1
frente a agentes infecciosos adquiridos de forma natural, como por ejemplo
citomegalovirus y varicela, o agentes infecciosos oportunistas. Otra consecuencia de
la pérdida de la memoria serológica en el caso de madres infectadas por el VIH-1 es
que se reduciría la protección del recién nacido frente a infecciones. De hecho, los
niños cuyas madres están infectadas por el VIH-1 tienen mayor riesgo de sufrir
sarampión al comienzo de su vida.
Los anticuerpos anti-VIH-1 pueden ser detectados unas semanas después de
la infección inicial, pero los anticuerpos neutralizantes anti-VIH-1 aparecen
generalmente varios meses después del inicio de la infección. Los pacientes
infectados con VIH-1 y que progresan rápidamente tiene niveles bajos de
anticuerpos neutralizantes anti-VIH-1 después del descenso de células T CD4 y la
consiguiente pérdida de la función ayudante de las células Th. Se desconocen los
mecanismos que provocan la pérdida de la actividad neutralizante durante la
infección por el VIH-1, pero la pérdida progresiva del pool de linfocitos B de memoria
y la variabilidad genética del VIH-1, que permite al VIH-1 mutar los epítopos
reconocidos por los anticuerpos, pueden estar implicadas en la pobre producción de
anticuerpos neutralizantes.
4.- CÉLULAS LINFOIDES INNATAS
Las células linfoides innatas (CLI) son un grupo de células del sistema inmune
innato que pertenecen al linaje linfoide, pero que no responden de una forma
específica de antígeno, ya que carecen de receptores B y de receptores T. Estas

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células tienen funciones importantes en las respuestas inmunológicas innatas a las
infecciones por microorganismos y en la regulación de la homeostasis e inflamación.
La descripción de estas células es relativamente reciente y pueden ser divididas
según las citoquinas que pueden producir, los marcadores de la superficie celular y
el factor de transcripción que regula su desarrollo y función. Existen tres grupos: las
CLI1 que incluyen las células NK y que producen principalmente citocinas de tipo 1
como IFN-γ y factor de necrosis tumoral, las CLI2 pueden producir citoquinas de tipo
2, tales como la IL-4, IL-5, IL-9 y IL-13 y que están implicadas en respuestas a
infecciones por helmintos y alergia y, finalmente, las CLI3 que se definen por su
capacidad para producir las citoquinas IL-17A y/o IL-22.
Linfocitos NK (CLI1) en la infección por el VIH
Los linfocitos asesinos naturales (natural killer o NK) juegan un papel
importante en el control de las infecciones virales. Pueden destruir células infectadas
por virus directamente o indirectamente por un mecanismo citotóxico mediado por
célula y dependiente de anticuerpos. Los linfocitos NK no necesitan sensibilización
previa ni expansión para destruir las células infectadas. Para reconocer las células
dianas, las células NK poseen una serie de receptores (NKR) y correceptores
inhibidores y activadores. Los linfocitos NK se activan al reconocer con sus
receptores de activación proteínas virales o proteínas inducidas por el virus en las
células infectadas, monitorizando la expresión de moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) con los NKRs, reconociendo proteínas virales, ADN o
ARN con receptores de reconocimiento de patrones (TLR) o por interacción con
otros tipos celulares (macrófagos, células dendríticas).
El modelo genérico de la destrucción de las células infectadas por un virus por
los linfocitos NK se puede resumir de la siguiente forma. Las células sanas expresan
ligandos, como por ejemplo moléculas de clase I del MHC, que son reconocidas por

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los receptores inhibidores (iKIR) de los linfocitos NK y son resistentes a la lisis
inducida por las células NK. Cuando la célula es infectada por un virus, puede
reducir la expresión de los ligandos inhibidores y como consecuencia se vuelve
susceptible a la acción de las células NK. Además, las células infectadas pueden
aumentar la expresión de ligandos activadores para los NKRs, como por ejemplo el
receptor NKG2D, y aumenta su susceptibilidad a ser lisadas por las células NK.
En el caso de la infección por el VIH-1, se ha observado activación y
expansión de los linfocitos NK en primoinfección que precede la aparición de la
respuesta específica de los CTL. Las células NK contribuyen al control de la
infección por el VIH-1 matando directamente las células infectadas, matando
indirectamente por un mecanismo citotóxico mediado por célula y dependiente de
anticuerpos (ADCC) y secretando citocinas supresoras de la replicación viral (β-
quimiocinas).
Como uno puede esperar, el VIH-1 ha desarrollado también diferentes
estrategias de escape de los linfocitos NK entre las que se pueden citar: disminución
diferencial de las moléculas del MHC de clase I, inducción y estabilización de la
expresión de HLA-E y HLA-G en las células infectadas, efecto citopático directo de
las células NK, aumento de la apoptosis, alteración en la expresión de los NKRs,
alteración de la producción de citocinas activadoras de NK, modulación de la
diferenciación y maduración de las células NK y alteración de las interacciones con
otras células del sistema inmune. A continuación se desarrollan algunos aspectos de
estos mecanismos de evasión.
Cambios en la expresión de los ligados del MHC
Muchos virus utilizan la disminución en la expresión de las moléculas MHC de
clase I como estrategia para evadir la respuesta de los CTL ya que dichas células

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reconocen péptidos virales asociados al MHC. Sin embargo un descenso general en
la expresión de las moléculas MHC de clase I hace que las células infectadas sean
más susceptibles a la acción de las células NK. Entre las proteínas virales hay varias
que afectan la expresión de las moléculas del MHC. Se ha observado que Tat
reprime los promotores del MHC clase I, mientras que Vpu interfiere con un paso
temprano en la biosíntesis de los antígenos MHC. Sin embargo, un descenso
general de las moléculas del MHC de clase I es raro encontrarlo en la infección por
el VIH-1. Diferentes estudios han observado que lo que ocurre es una disminución
selectiva de las moléculas del MHC de clase I en la superficie de las células
infectadas. La proteína viral que media esta regulación negativa es Nef. La
disminución diferencial de las moléculas MHC de clase I consiste en la regulación
negativa de las moléculas que presentan principalmente los péptidos virales a los
CTL (HLA-A, HLA-B), sin afectar a otras moléculas (HLA-C y HLA-E) que son
ligandos de KIR, protegiéndose de esta manera de la lisis por las células NK. Una
evidencia de la importancia de estos mecanismos de evasión es que se ha descrito
un aumento en la expresión de HLA-E en la superficie de los linfocitos T CD4 de
pacientes infectados por el VIH-1, y este aumento era más pronunciado en estadios
avanzados de la enfermedad y correlacionaba con picos de viremia (Martin F et al.
2005).
Cambios en la expresión de NKRs
Se ha descrito un aumento en la expresión de receptores inhibidores y un
descenso en los receptores activadores de las células NK en los pacientes
infectados por el VIH-1. Este hecho se observó principalmente en pacientes
virémicos y correlacionaba con la carga viral plasmática (Mavilio D et al. 2003). Se
ha propuesto que el mecanismo por el que se produce los cambios en la expresión

Miguel González
de estos receptores puede estar mediado por la activación crónica del sistema
inmune o por el aumento en los niveles de determinadas citocinas, como la IL-10,
que producen cambios en la expresión in vitro similares a los hallados in vivo.
Apoptosis en las células NK
Se ha observado que la capacidad proliferativa en cultivo de las células NK
procedentes de pacientes infectados por el VIH-1 está disminuida y además
expresan niveles significativamente superiores de marcadores de senescencia
(CD57) en su superficie. Las células NK sufren apoptosis espontánea cuando se
comparan con las procedentes de individuos sanos. La mayor susceptibilidad a la vía
intrínseca de la apoptosis es por una menor expresión de la proteína Bcl-2. Entre las
proteínas virales implicadas se encuentran Tat que tiene capacidad de disminuir los
niveles de Bcl-2 e induce la apoptosis en las células NK y también induce apoptosis
por la vía extrínseca ya que induce la expresión de CD95L. Por otro lado, la
glicoproteína gp120 incrementa la expresión de genes pro-apoptóticos y disminuye
la de los genes anti-apoptóticos en las células NK. Todo ello puede explicar por qué
la viremia se asocia a una disminución del número de linfocitos NK y de la capacidad
funcional de dichas células en las personas infectadas por el VIH-1.
Las CLI3 en la infección por el VIH
Las CLI3 producen IL-22 que es esencial para la función de la barrera
intestinal y de los tejidos linfoides asociados. Tanto la alteración de la homeostasis
intestinal, el daño a las células epiteliales intestinales y los cambios en la microbiota
(disbiosis) están asociados con la infección por VIH-1. El daño en las células
epiteliales conduce a la translocación de microbios disbióticos y la translocación
microbiana está relacionada con la activación inmune sistémica y tisular y predice la
progresión de la enfermedad en personas infectadas con VIH-1 no tratadas. Se ha

Miguel González
observado que el número de CLI en la sangre de pacientes infectados estaba muy
disminuido durante la infección aguda por el VIH-1 y que no se recuperaba después
de la resolución del pico de viremia. Solamente se preservaba el número de CLI
cuando se iniciaba el tratamiento durante la infección aguda (Kløverpris HN et.
2016). Por otro lado, la frecuencia de células que producen IL-22 correlacionaba
positivamente con una barrera intestinal intacta en pacientes tratados con TAR de
larga duración. Estos datos sugieren que estas células juegan un papel crítico en la
regulación de la barrera intestinal durante la infección por el VIH. Recientemente, se
han encontrado evidencias en modelos animales de que la infección persistente por
el VIH-1 induce la activación y muerte por apoptosis de las CLI3 en los órganos
linfoides (Zhang Z et al. 2015)
5.- MECANISMOS DE ESCAPE DEL VIH-1
Los mecanismos inmunopatogénicos que afectan a las distintas poblaciones
linfocitarias descritas anteriormente, no sólo tienen características destructivas de las
defensas del hospedador sino que muchos de estos mecanismos representan la
capacidad de escape del sistema inmune por parte del VIH-1. El desarrollo de los
diferentes mecanismos de escape permite al VIH-1 sortear una respuesta inmune
poderosa tanto innata como adquirida por parte del hospedador, y a veces muestran
un grado de sofisticación elevado como, por ejemplo, la disminución selectiva de
moléculas del MHC de clase I.
Además de lo expuesto anteriormente, hay otras características intrínsecas
del VIH-1 que añaden nuevas posibilidades para evitar la respuesta inmune.

Miguel González
Evasión de la barrera física de la mucosa
Las mucosas representan la primera barrera física a la entrada del VIH-1
durante la transmisión sexual. Se han propuesto diferentes mecanismos para
explicar la capacidad del virus para atravesar dicha barrera e iniciar su expansión en
el hospedador. Es probable que el virus atraviese la barrera por transporte
transcelular (transcitosis) o al ser capturado por la dendritas de las células
dendríticas intraepiteliales. El VIH-1 puede atravesar también el epitelio
desorganizando las proteínas que mantienen estrechamente unidas las células
epiteliales y produciendo una reacción inflamatoria que incrementaría la
permeabilidad de la mucosa y, finalmente, contactando las células de Langerhans y
linfocitos T CD4+ de la submucosa. Una vez comprometida la barrera de las
mucosas, el VIH-1inicia la infección aguda en las células inmunes que se localizan
en ese espacio. Dichas células inmunes infectadas se diseminan a los órganos
linfoides que contienen un gran número de linfocitos T CD4+ y el virus inicia la
replicación.
Variabilidad genética
Poco después de que el virus causante del SIDA fuera aislado, se logró
obtener la secuencia de nucleótidos de su genoma. También se observó que los
clones virales obtenidos de un único paciente diferirían entre sí a nivel genético.
Posteriormente, se encontró la explicación a la variabilidad genética encontrada en
el VIH-1. El VIH-1 presenta una alta variabilidad genética debido a la alta tasa de
error de la enzima transcriptasa inversa lo que se traduce en una gran diversidad a
nivel proteico, lo que proporciona al VIH-1 una gran capacidad de adaptación a
cambios del medio y un sistema de escape de la respuesta inmunitaria. La enorme
variabilidad proteica le proporciona la posibilidad de encontrar agujeros en el

Miguel González
repertorio de los receptores de los linfocitos. Este mecanismo se encuentra también
en otros virus ARN.
Mutaciones de los epítopos reconocidos por los CTLs
El escape de la acción de los CTLs puede estar influido por diferentes
factores, uno de los cuales es la generación de mutaciones en los epítopos virales
que son reconocidos por los CTLs. El cambio de un único aminoácido en la
secuencia de la proteína viral en una zona que afecte al anclaje del péptido viral en
las moléculas del MHC supone la falta de reconocimiento por parte de los CTLs.
Análisis de secuencia viral han demostrado que las regiones de hipervariabilidad del
VIH-1 coinciden con las regiones que codifican los epítopos dominantes de los CTLs
Características del escape del reconocimiento por los anticuerpos específicos
Los anticuerpos neutralizantes van dirigidos a epítopos conservados en
determinados dominios de la envuelta viral. La envuelta viral oculta los dominios en
su forma nativa debido a la estructura trimérica y al plegamiento de la proteína. Los
epítopos localizados en estos dominios se exponen cuando interacciona la envuelta
viral con la superficie de la célula que va ser infectada, pero en ese momento los
anticuerpos neutralizantes no pueden unir el virus debido al escaso espacio de
acceso.
Otro mecanismo de escape es parecido a lo que ocurría con el escape de los
CTLs. Los dominios externos, es decir accesibles a la unión de los anticuerpos, de la
envuelta viral son codificados por regiones hipervariables con lo que existe una gran
variación de los epítopos reconocidos por los anticuerpos. Otro factor que potencia el
escape de los anticuerpos neutralizantes es que los dominios externos de la

Miguel González
envuelta viral pueden estar glicosilados, lo que obstaculizaría el acceso y unión de
los anticuerpos con las proteínas de la envuelta viral.
6.- CONCLUSIONES
La instauración y progresión de la infección por el VIH-1 está determinada por
el equilibrio entre factores virales y del hospedador. Aunque el virus afecta a casi
todas las células del sistema inmune directa o indirectamente, la desaparición
gradual de los linfocitos T CD4 es la causa principal de la inmunodeficiencia. Los
mecanismos inmunopatogénicos son muy complejos y queda por identificar y
caracterizar muchos aspectos de los mismos. Los avances en el conocimiento de la
inmunopatogénesis se traducirían en nuevos diseños de fármacos y vacunas que
permitirían un mejor control o erradicación del virus.

Miguel González
7.- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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Miguel González

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INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1

4.- CÉLULAS LINFOIDES INNATAS

5.- MECANISMOS DE ESCAPE DEL VIH-1

7.- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Página 1 de 26

La infección por el VIH-1 ocasiona la destrucción progresiva del sistema

inmune. La característica más notable de la infección es la disminución de la

población de linfocitos T CD4 acompañada de una progresiva deficiencia inmune

que finalmente conduce a la aparición de enfermedades oportunistas y muerte del

individuo. En la patogénesis de la inmunodeficiencia están implicados mecanismos

directos e indirectos asociados a la replicación viral, por lo que la inmunopatogénesis

de la enfermedad es muy compleja e influyen tanto factores víricos como del

En este tema se va a tratar de los mecanismos inmunopatogénicos que

mencionarán algunos mecanismos de escape del VIH-1.

El principal impacto de la infección por el VIH-1 sobre el sistema inmune es la

además del efecto citopático directo.

A mediados de los años 90 se realizaron análisis de la cinética de los cambios

en el número de linfocitos T CD4 infectados y en el de viriones en el plasma. Los

linfocitos eran eliminados, la depleción de los linfocitos era consecuencia de la

replicación del virus. Una evidencia posterior que apoyaba la contribución de la

INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Página 2 de 26

los que la infección no progresaba, el VIH-1 estaba atenuado por mutaciones en el

presentaban polimorfismos genéticos que alteraban la expresión de correceptores

contra los virus, se propuso que la inmunodeficiencia asociada al VIH-1 resultaba de

la destrucción directa de los linfocitos T CD4 por el virus.

la depleción de los linfocitos T CD4, existen otros mecanismos indirectos de

eliminación de las células T CD4.

Depleción por mecanismos citotóxicos

Las células T CD4 infectadas se transforman en dianas de los linfocitos

citotóxicos. Los linfocitos T CD4 infectados expresan péptidos del VIH-1 en el

contexto de las moléculas del antígeno de histocompatibilidad (HLA) de clase I que

Alteración de la homeostasis de las células T

La linfopenia T CD4 puede estar relacionada con interferencias en la

como de diferenciación tímica. Se ha observado que las células progenitoras CD34+

de individuos que progresan a SIDA tienen una disminución marcada en su

capacidad de desarrollar células T (Clark DR et al. 2000). La función tímica se puede

evaluar midiendo las células T naive (emigradas recientemente desde el timo a

INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Página 3 de 26

células T con TREC progresan rápidamente a SIDA.

persistente lo que provoca un incremento en el recambio de los linfocitos T tanto

CD4 como CD8 que se reduce después de iniciar el tratamiento antirretroviral

(Hellerstein M et al. 1999). Se ha sugerido que esta proliferación incrementada es la

causa del agotamiento de la producción de linfocitos. Sin embargo, como esta

generalizada es el factor principal que contribuye al rápido recambio linfocitario.

Linfocitos T reguladores y Th17

Los linfocitos T reguladores (Treg) son unos linfocitos T CD4+ que se

caracterizan por suprimir la respuesta inmune de otras células y están implicadas en

los mecanismos de tolerancia inmune y pueden ejercer funciones anti-inflamatorias.

Su papel en enfermedades autoinmunes, cáncer, trasplante de órganos y procesos

inflamatorios se ha confirmado en modelos animales. Se caracterizan por expresar

CD25 and Foxp3+ y regulan las repuestas inmunes secretando el factor de

crecimiento transformante (TGF)-β, IL-10, e IL-35 entre otras citocinas. Al contrario

inflamatorias, a las respuestas inmunes contra agentes infecciosos y al

mantenimiento de las enfermedades autoinmunes. Secretan IL-17 e IL-22 que

promueve la respuesta inmune en las mucosas induciendo la producción de

proteínas con actividad anti-microbiana, la expresión de quimiocinas y el

reclutamiento de neutrófilos en respuesta a hongos y bacterias. Se considera que los

INMUNOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Página 4 de 26

mantenga la tolerancia periférica.

El papel de las células Treg durante la infección por el VIH-1 es controvertido

ya que una supresión excesiva de la respuesta inmune podría ser contraproducente

en el desarrollo de la infección o, por el contrario, las Treg podrían proteger de los

efectos perjudiciales de la activación crónica inmune que se observa en la infección