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BIOFARMACIA I
IV AÑO. QUIMICA FARMACEUTICA
UNIDAD III: BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
TEMA: BIODISPONIBILIDAD

1. Introducción
El principio fundamental de la terapéutica farmacológica, es lograr que el
fármaco llegue al sitio de acción y permanezca en el mismo a
concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para lograr el
efecto terapéutico. De este principio se deduce la importancia de la
cantidad de fármaco que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo
hace.
El estudio de la magnitud de estos fenómenos, dio lugar a dos conceptos
que si bien difieren en sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos
son los de Biodisponibilidad y Bioequivalencia, y comparten en común el
estudio de la magnitud y la velocidad de la absorción de un fármaco a
partir de su liberación desde la forma farmacéutica.
Podemos inferir entonces que tanto Biodisponibilidad y Bioequivalencia
están estrechamente relacionadas al aspecto del desarrollo farmacológico,
y particularmente, a los procedimientos farmacotécnicos, es decir los
procesos de desarrollo y fabricación de formas farmacéuticas.
En el caso de la Biodisponibilidad, los estudios se basan en el empleo de
procedimientos farmacocinéticos y estadísticos para hallar diferencias
entre las magnitudes y velocidades de absorción de un fármaco, mientras
que en el caso de la Bioequivalencia, su estudio se basa en procedimientos
estadísticos para demostrar igualdades entre estos fenómenos, tal como se
desarrollará a continuación.
2. Definición de biodisponibilidad
La Biodisponibilidad de un fármaco se define como la cantidad de fármaco
que ingresa a la circulación sistémica y la velocidad a la cual este ingreso
se produce. Como sinónimos podemos mencionar los términos:
biodisponibilidad biológica y fracción biodisponible.
El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco se basa en que cuando
este es administrado por una vía extravascular, existe siempre el riesgo de
que una fracción de la dosis administrada no ingrese a la circulación
general, al tiempo que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación
sistémica difiera de una formulación a otra o de una vía de administración
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a otra.. Algunas causas de la reducción de la cantidad de fármaco

biodisponible para ejercer su efecto terapéutico se presentan en los
siguientes ejemplos.
En el caso de una administración oral
- Inactivación por el pH ácido del medio estomacal.
- Disolución incompleta de la forma farmacéutica (en el caso de un
comprimido).
- Adsorción a partículas de alimento y posterior eliminación por
materia fecal.
- Biotransformación por microorganismos ruminales y/o
intestinales (efecto de primer paso).
- Biotransformación en los enterocitos (efecto de primer paso).
- Biotransformación hepática (efecto de primer paso).
En el caso de un administración extravascular parenteral.
- Biotransformación en el sitio de inyección (poco frecuente).
- Depósito o secuestro medicamentoso (una fracción precipita en el
sitio de inyección).
En el caso de la velocidad de ingreso a la circulación sistémica, las
variaciones de la misma se asocian a las características de la formulación
tales como velocidad de disgregación en el tracto digestivo en el caso de un
comprimido o disolución/liberación del principio activo desde la forma
farmacéutica en el sitio de inyección en el caso de una formulación de
administración parenteral extravascular.
A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de
biodisponibilidad, se está haciendo referencia a un fenómeno que ocurre
cuando el fármaco es administrado por una vía extravascular.
Figura 1. Dos ejemplos en donde se pone de manifiesto la no
biodisponibilidad de diferentes formulaciones de un mismo fármaco
administrado a idéntica dosis equimolar. En A, se hallan representados
tres perfiles de concentración plasmática y se observa que aunque la
velocidad de absorción fue la misma, las ABC obtenidas fueron diferentes,
mientras que en B, las tres formulaciones dieron lugar a idénticas ABC
pero la velocidad de absorción fue diferente para cada una de ellas.
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A
B
100 Formulación A 100 Formulación A
Formulación B Formulación B
80 Formulación C 80 Formulación C

60 60
ug/ml

ug/ml
40 40

20 20

0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)

Al respecto, podemos mencionar que la vía intravenosa o intravascular es

la única que garantiza que la totalidad de la dosis ingrese a la circulación
general y por lo tanto esté cien por ciento biodisponible para ejercer su
actividad farmacológica.
3. Parámetros utilizados para su estimación
Ya mencionamos que cuando se estudia la biodisponibilidad de un
fármaco, se debe estimar la cantidad que ingresó a la circulación general y
la velocidad de este ingreso. Para estimar la magnitud de estos fenómenos
se emplean básicamente tres parámetros farmacocinéticos; el área bajo la
curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC), la máxima
concentración plasmática (Cmax) y el tiempo al cual esta se alcanza o
tiempo de máxima concentración (Tmax).
 Área bajo la curva: Este parámetro, se usa para estimar la cantidad
de fármaco ingresado a la circulación general. Su uso se
fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificación empleados
corrientemente, existe una relación lineal entre el valor del ABC y la
cantidad de fármaco ingresado a la circulación general.
 Máxima concentración plasmática observada: Este parámetro es
un indicador tanto de la cantidad de fármaco ingresado a la
circulación general como de la velocidad de ingreso. En el primer
caso, se debe a la relación lineal existente entre cantidad de fármaco
ingresado y la concentración plasmática obtenida. En el segundo
caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo
principio activo y ambas presentan idéntica cantidad de fármaco
ingresado a la circulación general, el valor de Cmax será mayor en el
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fármaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que

el valor de Cmax será menor en el caso que el ingreso se realiza en
forma lenta.
 Tiempo al que se observa la máxima concentración plasmática:
este parámetro es un indicador relativo de la velocidad de ingreso del
fármaco la circulación general. Se lo considera de valor relativo ya
que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe
estimar mediante procedimientos mucho más complejos y que están
fuera del alcance y el objetivo del presente texto. El fundamento del
uso de este parámetro se basa en que si el ingreso del fármaco se
produce a gran velocidad, el Tmax ocurre tempranamente. Por el
contrario, cuando la velocidad de ingreso del fármaco es lenta, el
Tmax ocurre tardíamente.

4. Estimación de los parámetros: método no compartimental

Los valores de ABC, Cmax y Tmax se estiman mediante un análisis
farmacocinético que se conoce como no compartimental, aunque el
término correcto es el de análisis modelo independiente.
A diferencia del análisis compartimental en el que se calculan los
parámetros farmacocinéticos usando ecuaciones diferenciales y empleando
un software que realice regresión no lineal ponderada, el análisis modelo
independiente, estima los parámetros farmacocinéticos directamente a
partir de los datos de concentración plasmática, usando operaciones
algebraicas elementales. En el caso del ABC, esta se estima mediante el
método trapezoidal, mientras que tanto Cmax y Tmax corresponden a los
valores experimentales observados.
5. Tipos de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la fase
de desarrollo farmacéutico, a los fines de obtener una forma farmacéutica
que garantice una cantidad de fármaco biodisponible y una velocidad de
ingreso a la circulación general de tal magnitud que aseguren el efecto
terapéutico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).

 Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la

comparación de los valores del ABC obtenidas tras las
administraciones intravascular y extravascular de un mismo
fármaco a la misma dosis equimolar.
Se asume que tras la administración intravascular, la totalidad de la dosis
ingresa a la circulación general, de manera que el ABC obtenida
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corresponde al máximo valor que se puede obtener para este parámetro

con la administración de una dosis determinada.
Por el contrario, tras una administración extravascular, siempre existe el
riesgo de que una fracción de la dosis administrada no sea biodisponible,
por lo que el valor del ABC puede ser igual o menor al obtenido tras la
administración intravascular.
El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F)
absoluta es el siguiente:
F = (ABCev /ABCiv) x 100
En donde ABCev es el área bajo la curva obtenida tras la administración
extravascular y ABCiv es el área bajo la curva obtenida tras la
administración intravascular. El valor así obtenido es el porcentaje de la
dosis administrada que ingresó a la circulación general tras su
administración por vía extravascular.
 Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la
comparación entre los valores de las ABC, Camx y Tmax obtenidas
de un mismo fármaco que fuera administrado por vía extravascular
a una misma dosis equimolar.
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R)
el comportamiento farmacocinético (ABC, Cmax y Tmax) de una
formulación o una vía de administración determinada, de manera que los
resultados se expresarán en porcentaje de fracción biodisponible respecto
de estos valores.
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un fármaco
como también para cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a
la comercialización del mismo, pudiendo citar los siguientes ejemplos:
- Selección de una vía de administración: una misma
formulación se administra a idéntica dosis por diferentes vías
extravasculares parenterales (intramuscular, subcutánea). En
otra situación se puede comparar una administración oral con
una administración intramuscular o subcutánea.
Figura 2. Perfiles plasmáticos obtenidos tras la administración de un
principio activo a idéntica dosis equimolar por vía oral, intramuscular y
subcutánea. La absorción en los tres casos fue completa difiriendo
solamente en la velocidad de absorción, lo que dio lugar a perfiles de
concentración plasmática diferentes.
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100 Administración oral

Administración intramuscular
80 Administración subcutánea

60
ug/ml

40

20

0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)

- Selección de un sitio de administración: una misma

formulación se administra por una vía extravascular parenteral
determinada en diferentes sitios (por ejemplo vía intramuscular
en tabla del cuello o músculos gastrocnemios).
- Selección de diferentes formulaciones: en este caso, diferentes
formulaciones conteniendo el mismo principio activo son
administradas a la misma dosis equimolar empleando la misma
vía y/o sitio de administración. En todos los casos, se selecciona
la vía de administración que presentan la mayor fracción
biodisponible y una velocidad de ingreso adecuada que
garanticen el efecto terapéutico deseado.
Figura 3. Se representan tres perfiles de concentración plasmática
obtenidos tras la administración de tres formas farmacéuticas diferentes
de un fármaco a idéntica dosis equimolar y empleando utilizando la misma
vía de administración. En todos los casos la absorción del principio activo
fue completa difiriendo solamente en la velocidad de absorción. Solo la
formulación B logró que las concentraciones del principio activo fluctúen
dentro de la ventana terapéutica.
Formulación A
100 Formulación B
Formulación C
80

60
ug/ml

40

20

0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)
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El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F)

relativa es el siguiente:
F = (ABCT /ABCR) x 100
En donde ABCT es el área bajo la curva obtenida tras la administración
extravascular en el grupo que se desea estudiar o test y ABC R es el área
bajo la curva obtenida tras la administración intravascular en el grupo se
considera de referencia.
6. Diseño experimental
Como mencionáramos al principio, el objetivo final de un estudio de
biodisponibilidad es el de establecer diferencias entre las magnitudes de la
cantidad de fármaco ingresado a la circulación sistémica y sus velocidades
de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo fármaco o dos vías
o sitios de administración distintos.
Aquí no importa cuál es el grado de la diferencia que se halle entre estas
magnitudes, simplemente se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y
se los compara con test estadísticos convencionales.
Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios
estadísticos, se evalúa el peso de estas diferencias respecto de aspectos
clínicos y comerciales.
Los estudios de Biodisponibilidad, son ensayos clínicos controlados, en los
cuales participa un número determinado de animales cuya especie y raza
son aquellas en las que se empleará el fármaco como agente terapéutico.
El diseño experimental consiste en su forma más simple a dos grupos de
animales (A y B) que fueron seleccionados y asignados a los mismos en
forma aleatoria. Cada grupo conformado por un idéntico número de
individuos, que presenten la misma edad, peso, estado nutricional y
sanitario, y a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento, por
ejemplo: al grupo A se les administra el producto test (T) por la vía
subcutánea y al grupo B se les administra el producto referencia (R) por la
misma vía empleando la misma dosis equimolar.
El ensayo consiste en tomar muestras de sangre a intervalos de tiempo
predeterminados, cuantificar los niveles plasmáticos del fármaco y luego
estimar los parámetros farmacocinéticos de ABC, Cmax y Tmax.
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7. Conclusión
Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la
biodisponibilidad absoluta, en los estudios de biodisponibilidad relativa al
carecer de datos de una administración intravascular, nunca sabremos
cual es la fracción biodisponible real de la dosis administrada.
En este caso, solo podemos afirmar que la fracción biodisponible obtenida
con tal o cual formulación o tal o cual vía de administración constituye tal
o cual porcentaje del valor de referencia considerado.
Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patológicos
pueden modificar el patrón farmacocinético de un fármaco, sea por
disminuir la fracción absorbida como en el caso de afecciones
gastroentéricas o de aumentar sus niveles plasmáticos y su permanencia
en el organismo como en el caso de una insuficiencia hepática o renal.
En consideración de estos casos, también se realizan estudios de
estimación de la biodisponibilidad entre individuos sanos y enfermos, a los
fines de poder ajustar el esquema posológico para lograr niveles
plasmáticos aceptables y eficaces.