ARTÍCULO ORIGINAL

Características y resultado de ROS1- Positivo No - Pacientes con

cáncer de pulmón microcítico en la práctica clínica habitual

Sehhoon Park, MD, una Beung-Chul Ahn, MD, segundo Sung Won Lim, MD, una
Jong-Mu Sun, MD, PhD, una Hye Ryun Kim, doctora en medicina, segundo Min Hee Hong, MD, segundo
Se-Hoon Lee, MD, PhD, una Jin Seok Ahn, MD, PhD, una Keunchil Park, MD, PhD, una
Yoon La Choi, MD, PhD, C Byoung Chul Cho, MD, PhD, segundo Myung-Ju Ahn, MD, PhD una , *
una División de Hematología-Oncología, Departamento de Medicina, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan, Seúl, República de

Corea
Yonsei Cancer Center, División de Oncología Médica, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl, República de
segundo

Corea
C Departamento de Patología y Genómica Traslacional, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan, Seúl, República de

Corea

Recibido el 22 de abril de 2018; revisado el 11 de mayo de 2018; aceptado el 12 de mayo de 2018 Disponible en línea -
5 de junio de 2018

RESUMEN el gen ezrin EZR), gen de la tropomiosina 3 ( TPM3), Gen fusionado con TRK ( TFG),
zinc fi nger tipo CCHC que contiene 8 genes ( ZCCHC8), gen proteico asociado al
Introducción: ROS1- NSCLC reordenado es classi fi ed como un subconjunto
sacrolema ( SLMAP),
molecular distinto de NSCLC con un objetivo terapéutico. ROS1 reordenamiento
y gen de miosina VC ( MYO5C). Todos estos socios de fusión conservaron el dominio
es más a menudo identi fi ed en no fumadores con adenocarcinoma y EGFR y gen
tirosina quinasa de ROS1. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 52,1
de la tirosina quinasa del receptor ALK ( ALK) tipo salvaje. El tratamiento con
meses (95% con fi intervalo de dependencia [CI]: 23,6 - no alcanzado). En los 90
inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que se dirigen al dominio de la quinasa
pacientes que fueron tratados con quimioterapia basada en pemetrexed, la tasa de
ROS1, se considera el estándar de atención. Se ha demostrado que los TKI
respuesta general y el tiempo de supervivencia libre de progresión fueron
tienen una respuesta sólida y duradera. Sin embargo, la información sobre los
resultados clínicos del tratamiento con TKI, incluida la metástasis cerebral, sigue
53,3% y 8,0 meses (IC 95%: 6,4 - 11.7), respectivamente. La tasa de respuesta
siendo limitada.
global y el tiempo de supervivencia libre de progresión fueron del 70,7% y 12,7
meses (IC del 95%: 8,1 - 21.8), respectivamente, para los 50 pacientes tratados con
TKI. Metástasis cerebral
Métodos: Nos identificamos fi ed 103 casos consecutivos de ROS1- se observó con más frecuencia durante el tratamiento con TKI (15,5%) que durante la
NSCLC positivo mediante el uso de separación fl hibridación in situ de fluorescencia (n quimioterapia basada en pemetrexed (6,7%).
¼ 84), secuenciación de próxima generación
(norte ¼ 23), o ambos (n ¼ 3). La información sobre los puntos de corte de fusión estuvo

disponible para ocho pacientes. Se analizaron retrospectivamente los datos clínicos, incluidas
* Autor correspondiente.
las características de los pacientes, la incidencia de metástasis cerebrales, la respuesta a la
Drs. Park, Ahn y Lim contribuyeron igualmente a este trabajo.
quimioterapia o los inhibidores de la tirosina quinasa.
Divulgación: el Dr. Lee informa los honorarios personales de AstraZeneca / MedImmune, Roche,
Bristol-Myers Squibb, Merck y Novartis fuera del trabajo presentado. El Dr. Ahn informa los honorarios
personales de Amgen, P fi zer, AstraZeneca, Menarini, Roche, Eisai, Boehringer Ingelheim, BMS y Janssen

Resultados: La mediana de edad de los pacientes fue de 56 años y el 58,9% de fuera del trabajo presentado. Los autores restantes declaran no contra fl tic de interés.

los pacientes eran mujeres. La mayoría de los pacientes (75,7%) nunca habían
fumado. Predominó el adenocarcinoma (98,1%) y se identificaron dos casos con Dirección para la correspondencia: Myung-Ju Ahn, MD, PhD, División de Hematología-Oncología,

carcinoma pleomórfico. fi ed. El 60% de los pacientes tenía una lesión metastásica Departamento de Medicina, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad de
Sungkyunkwan, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seúl 06351, República de Corea. Correo electrónico: silkahn @
extratorácica y el 22% tenía una lesión intracraneal en la presentación inicial o en skku. edu o silk.ahn@samsung.com .

el momento de la recurrencia. El tiempo medio hasta el desarrollo de metástasis

cerebrales fue de 12,0 meses (rango ª 2018 Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón. Publicado por Elsevier Inc. Todos
los derechos reservados.

ISSN: 1556-0864
2.1 - 84,1). El compañero de fusión más común fue el gen de la molécula CD74 ( CD74),
https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.05.026
seguido por el gen syndecan 4 ( SDC4),

Revista de Oncología Torácica Vol. 13 No. 9: 1373-1382

1374 Park y col. Revista de Oncología Torácica Vol. 13 No. 9

Conclusiones: ROS1- NSCLC positivo tiene una terapia clínica distinta que permite hasta 9 meses de SSP en ROS1- positivo
características, con una respuesta eficaz y duradera tanto a los TKI como a las NSCLC. 14,15 ROS1- Los pacientes positivos tienen menor expresión de
quimioterapias basadas en pemetrexed. Independientemente, dadas sus características timidilato sintetasa (TS) que ROS1- los pacientes negativos lo hicieron; Se
novedosas y distintas respuestas clínicas a las quimioterapias convencionales y a los cree que este patrón de expresión explica la alta ef fi cacy de pemetrexed en
inhibidores de la tirosina quinasa, la estrategia de tratamiento para ROS1- NSCLC ROS1- positivo
positivo queda por desarrollar más. pacientes. 14 Por el contrario, los pacientes con ALK- NSCLC positivo
con niveles similares de expresión de TS tienen una PFS más corta

2018 Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón. Publicado (rango 4,2 - 7,0 meses). 16,17
por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. A pesar de las numerosas investigaciones clínicas de los inhibidores de la tirosina quinasa

en pacientes con ROS1- NSCLC reordenado, información

con respecto a sus resultados clínicos siguen siendo limitados. 18,19 En este
Palabras clave: ROS1; Crizotinib; Pemetrexed; Carcinoma; No - cáncer de pulmón de
estudio, por lo tanto, hemos informado el análisis integral de los datos
células pequeñas
clínicos de ROS1- pacientes positivos en Corea.

Introducción
ROS1 es un receptor de tirosina quinasa de la familia de receptores de
Métodos
insulina. Su reordenamiento se reconoce como un impulsor oncogénico
Pacientes y muestras
objetivo que representa hasta el 2% de los NSCLC. 1,2 La proteína de fusión
Nos identificamos fi ed 103 pacientes con NSCLC con ROS1
ROS1 mantiene el dominio quinasa en los 3 0 región de ROS1. Tiene
reordenamientos genéticos que fueron tratados en Samsung Medical
diversas contrapartes, incluida la molécula CD74, ezrin, syndecan
Center y Severance Hospital entre enero de 2001 y febrero de 2018. Se
analizaron retrospectivamente los datos clínicos, incluidas las
4, miembro 2 de la familia de portadores de solutos 34, tropomiosina 3,
características de los pacientes, la incidencia de metástasis cerebrales y las
interleucina 4 inducida 1 (también conocida como FIG1), ciclo de división
respuestas a la quimioterapia o los TKI. Debido a la regulación local de la
celular 6, receptor 2 de retención de proteínas del retículo endoplásmico
autoridad sanitaria, según la cual no se permite el uso no autorizado de
KDEL en 5 0 término. 3,4 Curiosamente, los dominios del receptor de tirosina
agentes quimioterapéuticos (incluidos agentes dirigidos), los inhibidores de
quinasa (ALK) de ROS1 y ALK tienen trifosfato de adenosina altamente
la tirosina quinasa están disponibles solo para ensayos clínicos. Por lo
conservado - dominios de unión, con casi un 77% de homología de sus
tanto, la secuencia del tratamiento se decidió por la disponibilidad de
secuencias de aminoácidos. 5,6 Esta similitud estructural permite que el
ensayos clínicos. Se evaluó la respuesta al tratamiento de los pacientes
inhibidor de ALK se una a la proteína ROS1 incluso con más fuerza que a
mediante una radiografía simple de tórax o una tomografía computarizada
la proteína ALK. 6 Este fenómeno explica los resultados prometedores
de tórax. La radiografía de tórax posterior-anterior se realizó después de
demostrados por el uso de un inhibidor de ALK en el tratamiento de
cada ciclo y la tomografía computarizada de tórax se realizó después de
cada dos o tres ciclos de tratamiento. ' s discreción. La tasa de respuesta se
calculó sumando el porcentaje de pacientes con una respuesta parcial y el
ROS1- NSCLC reordenado. En el estudio PROFILE 1001, el crizotinib, que es
un potente inhibidor de la tirosina quinasa para ALK, ROS1 y la transición
porcentaje con una respuesta completa al tratamiento. Este estudio fue

mesenquimatosa-epitelial, demostró una tasa de respuesta global (TRO) del aprobado por una junta de revisión institucional (aprobación de la junta de
72%, con una mediana de 19,2 meses de supervivencia libre de progresión revisión institucional No. 2018-04-012-002 y No. 4-2018-0195). Se renunció
(SLP) . 7 al consentimiento informado.

Ceritinib, que es un TKI ALK más potente, ha demostrado una TRO del 62%
con una SSP de 19,3 meses en pacientes sin tratamiento previo con crizotinib. 8
Actualmente, se encuentran en desarrollo clínico varios inhibidores de la
tirosina quinasa con inhibición de ROS1. 9 - 11 Sobre la base de algunas
experiencias clínicas, ha habido informes del desarrollo de un mecanismo de
resistencia adquirido después del tratamiento con crizotinib en el estudio
PROFILE 1001. Uno de esos mecanismos de resistencia es ROS1 G2032R en Análisis estadístico
la molécula CD74 - Proteína de fusión ROS1 ubicada en el dominio tirosina
La SLP se calculó desde el inicio del tratamiento hasta la progresión
quinasa. 12
radiográfica o la muerte. De lo contrario, los pacientes fueron censurados del
análisis. La supervivencia global (SG) fue de fi nido como el intervalo desde el
Otra característica de ROS1- El NSCLC positivo es una respuesta momento del inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte. Los tiempos de
duradera al pemetrexed. Los dobletes de pemetrexed y platino seguidos de SG y PFS se calcularon a partir del inicio del tratamiento basado en TKI o
la terapia de mantenimiento con pemetrexed han permitido pemetrex. Para caracterizar la SG sobre la base de la exposición al
aproximadamente 4 meses de SSP en pacientes con NSCLC avanzado no tratamiento, también medimos la SG desde la fecha del diagnóstico hasta la
escamoso sin alteraciones genómicas dirigidas. 13 En contraste, el mismo fecha de la muerte. Curvas de Kaplan-Meier
Septiembre de 2018 Características de ROS1 NSCLC 1375

y se utilizaron tablas de riesgo para tabular el fracaso del tratamiento. Se utilizó el

Tabla 1. Datos demográficos de referencia (N ¼ 103)
modelo de progresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular el cociente de
Característica Valor
riesgos instantáneos. pag Los valores de 0,05 o menos se consideraron
estadísticamente significativos. fi hipocresía. Se utilizaron los Criterios de evaluación de Edad mediana al diagnóstico, y (rango) Sexo 56 (28 - 85)
masculino, n (%) 32 (31,1%)
la respuesta en tumores sólidos versión 1.1 para evaluar la respuesta al tratamiento. 9 Para
Sexo femenino, n (%) 71 (68,9%)
el análisis estadístico se utilizó el software STATA (versión 12.1, StataCorp LP,
Tabaquismo, n (%)
College Station, TX).
No fumador 78 (75,7%)
Actual fumador 7 (6,8%)
Fumador anterior 18 (17,5%)
ECOG PS, n (%)
Identi fi catión de ROS1 Reordenamiento
0 39 (37,9%)
ROS1 reordenamiento fue identi fi ed usando
1 60 (58,2%)
fl hibridación de fluorescencia in situ (FISH) (POSEIDON ROS1 Dual Color 2 4 (3,9%)
Break Apart Probe, Kreatech, Inc., Amsterdam, Países Bajos) o Tipo histológico, n (%)
secuenciación de próxima generación (NGS). Como se describió Adenocarcinoma 101 (98,1%)

anteriormente, los pacientes se consideraron ROS1 positivo si había una Carcinoma pleomórfico 2 (1,9%)

señal dividida o aislada en un dominio de quinasa en al menos el 15% de Alteración genómica, n (%)
EGFR MT presente 4 (3,9%)
las células tumorales (después de contar 50 células tumorales en cada
EGFR MT ausente 99 (96,1%)
muestra). 1 El control normal interno fue identi fi ed en las dianas
ALK alteración presente 0 (0,0%)
cromosómicas correspondientes. Se secuenciaron un total de 22 muestras
Ausencia de alteración ALK 100 (97,1%)
utilizando el panel CancerScan (LabGenomics, Seongnam, República de ALK alteración no probada Método 3 (2,9%)
Corea) para identificar el punto de ruptura de ROS1. 20 de tratamiento, n (%)
CTx neoadyuvante 3 (2,9%)
Auxiliar 12 (11,7%)
CCRT adyuvante 3 (2,9%)
Delaware fi CCRT nitivo 8 (7,8%)

Resultados Paliativo 96 (93,2%)

Estado inicial de la enfermedad, n (%)
Características clínico-patológicas de la población de estudio
Diagnosticado inicialmente en un entorno no operatorio, n (%) 80 (77,7%)
Etapa I 6 (5,8%)
Un total de 103 pacientes con NSCLC ROS1-positivo fueron identi fi ed. Estadio II 4 (3,9%)

La mayoría de estos pacientes eran mujeres (68,9%) y nunca fumadores Estadio III 24 (23,3%)
Estadio IV 69 (67,0%)
(75,7%). Nos identificamos fi ed dos casos de carcinoma pleomórfico. El
Régimen CTx, n (%)
resto de los pacientes (98,1%) tenía adenocarcinoma. Curiosamente,
CTx basado en pemetrexed 90 (87,4%)
cuatro pacientes (4,8%) habían EGFR mutaciones coexistiendo con sus ROS1
EGFR TKI 21 (20,4%)
reordenamientos, como sigue: EGFR polimorfismo del exón 20 c.2361G> A; Docetaxel 20 (19,4%)
exón 20 c2319_2320 inserción AACCCCCAC; deleción del exón 19; y exón Gemcitabina / carboplatino 18 (17,5%)
21 L833V y L858R. De los pacientes, 80 (77,7%) se presentaron Inmunoterapia 12 (11,7%)

inicialmente en un estadio avanzado. La mayoría de los pacientes (93,2%) TKI 58 (56,3%)

Metástasis, n (%)
recibieron quimioterapia paliativa, mientras que el 7,8% recibieron de fi quimiorradioterapia
Solo intratorácico 41 (39,8%)
concurrente nitiva. En su presentación inicial, el 39,8% de los pacientes
Extratorácico 62 (60,2%)
tenían lesiones con fi ned al tórax. En el momento del bloqueo de los datos,
ROS1 resultados de la prueba, n (%)

43 pacientes (41,8%) estaban vivos, 34 (33,0%) habían muerto y 26 Ptos con resultados NGS Ptos 23 (22,3%)
(25,2%) se perdieron durante el seguimiento. La mediana de duración del con resultados FISH Ptos con 83 (80,6%)

seguimiento de la población de estudio fue de 22,1 meses. ambos resultados 3 (2/9%)

ECOG PS, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; MT, mutación; ALK, receptor de tirosina
quinasa ALK; CTx, quimioterapia; CCRT, quimioterapia y radioterapia concomitantes; TKI, inhibidor de tirosina
quinasa; Pts, pacientes; NGS, secuenciación de próxima generación; PESCADO, fl hibridación in situ de
fluorescencia.

El régimen basado en pemetrexed incluyó pemetrexed y cisplatino seguidos

de mantenimiento con pemetrexed. Este régimen se administró en el 87,4% de los
pacientes y se administraron inhibidores de la tirosina quinasa al 56,3% de los Resultados del tratamiento
pacientes. los ROS1 La mediana de SG (calculada desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha
reordenamiento fue identi fi ed por FISH (n ¼ 84), NGS (n ¼ 23), o ambos (n ¼ 3). de la muerte) para toda la población del estudio fue
UNA ROS1 el punto de ruptura fue identi fi ed en 9 de los 23 pacientes evaluados 52,1 meses (95% con fi intervalo de dependencia [CI]: 23,6 - no alcanzado [NR]) ( Figura
por NGS ( tabla 1 ). 1 UNA). La mediana de SG de los pacientes
1376 Park y col. Revista de Oncología Torácica Vol. 13 No. 9

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier del análisis de la mediana de supervivencia global (mOS). ( UNA) Supervivencia global para toda la población del estudio calculada desde la
fecha de recaída o metástasis hasta la última fecha de seguimiento; supervivencia global de los pacientes tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ( SEGUNDO), quimioterapia
citotóxica basada en pemetrexed ( C), y pemetrexed sin un TKI ( RE). CI, con fi intervalo de dencia; NR, no alcanzado; cTx, quimioterapia; lun, mes.

tratados con TKI (n ¼ 58) fue de 64,9 meses (IC 95%: El tratamiento con pemetrexed fue de 42,5 meses (IC del 95%:
26,3 - NR), en comparación con 20,7 meses (IC del 95%: 8,4 - 21,9 - NR) ( Figura 2 RE).
54,3) para aquellos que no recibieron tratamiento con TKI (n ¼ 45) (índice de La ORR para el tratamiento con un TKI fue del 70,7%, que fue más alta
riesgo [HR] ¼ 0,44, IC del 95%: 0,25 - 0,79) ( Figura 1 SEGUNDO). La mayoría que la ORR con el tratamiento a base de pemetrexed (53,3%). Las duraciones
de la población del estudio fue tratada con quimioterapia basada en del tratamiento y las mejores respuestas basadas en el tratamiento con un TKI
pemetrexed (n ¼ 90). Sin embargo, fue dif fi culto para interpretar el efecto real se muestran en
del tratamiento con pemetrexed, especialmente en la SG, porque algunos de figura 3 y Tabla 2 .
los pacientes (n ¼ 39) también recibieron TKI antes o después de la Entre los pacientes, hubo un subgrupo único tratado con segundos TKI e
quimioterapia basada en pemetrexed. La SG de los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunológico. Seis pacientes fueron tratados
quimioterapia basada en pemetrexed fue de 54,1 meses (IC del 95%: 24,0 - NR) nuevamente con un TKI después del fracaso del tratamiento con un TKI
con un HR de 0,55 (IC del 95%: 0,23 - 1,31) ( Figura 1 C). La SG en pacientes inicial. De estos seis pacientes, un paciente mostró una respuesta parcial al
tratados con pemetrexed pero sin cruce a un TKI (n ¼ 51) fue de 60,1 meses tratamiento. Sin embargo, estos pacientes mostraron una SLP
(IC del 95%; 25,6 - NR) ( Figura 1 RE). comparativamente corta (rango 1,2 - 3,4 meses) ( Cuadro suplementario 1 ).
Doce pacientes recibieron inhibidores de los puntos de control inmunológico, y
tres de ellos mostraron una respuesta parcial al tratamiento. La SLP de los
La mediana de SLP para los tratados con un inhibidor de la tirosina pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios osciló
quinasa fue de 12,7 meses (IC del 95%: 8,1 - 21,8). La mediana de SG para los entre 1,1 y 10,7 meses ( Cuadro complementario 2 ).
tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa fue de 23,2 meses (IC del 95%:
12,2 - NR) ( Figura 2 UNA
y SEGUNDO). De los cuatro TKI diferentes que se dirigen al trifosfato de
adenosina ROS1 - sitio de unión, ceritinib tuvo la SLP más larga (17,3 Patrones de metástasis cerebrales en ROS1- NSCLC positivo
meses). Sin embargo, no se alcanzó la SLP en el caso de TPX-0005, dado
el seguimiento a corto plazo. La SLP para la terapia basada en pemetrexed En total, 23 pacientes (22,3%) tenían metástasis intracraneales en el
fue momento del diagnóstico inicial o en el momento de la recurrencia. Entre
8,0 meses (IC del 95%: 6,4 - 11,7) ( Figura 2 C), y el sistema operativo para los 80 pacientes sin cerebro
Septiembre de 2018 Características de ROS1 NSCLC 1377

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier para la mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) y mediana de supervivencia general (mOS) desde el comienzo del tratamiento.
( UNA) mPFS de pacientes tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa. ( SEGUNDO) mOS sin un inhibidor de tirosina quinasa. ( C) mPFS con quimioterapia citotóxica
basada en pemetrexed. ( RE) mOS con quimioterapia citotóxica basada en pemetrexed. CI, con fi intervalo de dencia; NR, no alcanzado; lun, mes.

metástasis, 24 experimentaron desarrollo de metástasis cerebral durante el
seguimiento. La mediana de tiempo hasta la metástasis cerebral fue de 12,0
meses (IC del 95%: 8,5 - 19,1) ( Figura 4 ). El sitio más común de metástasis
con el tratamiento a base de pemetrex fue intratorácico; con el tratamiento
con TKI, la forma más frecuente fue la progresión intracraneal (15,5%).
con crizotinib durante 32,0 meses. La biopsia repetida en el paciente
demostró una mutación G2032R en la molécula CD79 ( CD79) -ROS1 gen
de fusión. Este paciente recibió posteriormente lorlatinib paliativo con
respuesta parcial.

Discusión
Se ha demostrado que la terapia diana y los marcadores genómicos
ROS1 Punto de interrupción y respuesta TKI predictivos son ef fi consciente en pacientes con EGFR- mutado y ALK- NSCLC
Se realizó NGS a 23 pacientes. Nos identificamos fi ed los siguientes positivo. El reordenamiento del gen ROS1 es la tercera alteración genómica
socios de fusión de ROS1: Gen fusionado con TRK ( TFG), gen de la en pacientes con NSCLC para los cuales la terapia con TKI ha sido
aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
tropomiosina 3 ( TPM3), gen syndecan 4 ( SDC4), Gen de la molécula CD74 ( CD74),
el gen ezrin EZR),
zinc fi nger tipo CCHC que contiene 8 genes ( ZCCHC8), gen proteico
asociado al sacrolema ( SLMAP), y gen de miosina VC ( MYO5C) ( Figura 5 ). En este estudio, encontramos que ROS1- los pacientes positivos tienen
Entre ocho muestras, fi he tenido un punto de ruptura entre los exones 31 y características similares a las de ALK- pacientes positivos. 21,22 Los pacientes
33; este punto de corte tiene poco efecto en los dominios transmembrana y eran en su mayoría mujeres, no fumadoras y de aproximadamente 50 años.
tirosina quinasa de la proteína ROS1. Tres muestras tenían un punto de los ROS1
ruptura en el exón 35, que altera las estructuras del dominio reordenamiento es identi fi ed predominantemente en pacientes con
transmembrana. Sin embargo, no identificamos ninguna correlación clínica adenocarcinoma. Sin embargo, tiene una presentación clínica diferente con
entre los diferentes socios de fusión y el resultado del tratamiento con TKI ( Figura
respecto al tropismo. En la mayoría de los pacientes (60,2%), al menos una lesión
complementaria 2 . y Cuadro complementario 3 ). Resistencia desarrollada en extratorácica estaba presente en el diagnóstico inicial. El tropismo cerebral es
un paciente que fue tratado menos prominente en
ROS1- pacientes positivos que en pacientes sin esta mutación. Solo el 22,3% de
los pacientes presentaron problemas cerebrales
1378 Park y col.
Figura 3. Respuesta al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa. Respuesta
indica la mejor respuesta al tratamiento. El número de la barra azul indica la
supervivencia sin progresión en meses. PR, respuesta parcial; CR, respuesta
completa; EP, enfermedad progresiva.
metástasis; sin embargo, aproximadamente el 30% de los pacientes que no
tenían lesiones intracraneales experimentaron el desarrollo de metástasis
cerebrales durante el seguimiento. Curiosamente, la progresión intracraneal
fue más común en pacientes tratados con un TKI que en aquellos que
recibieron quimioterapia. Esta fi El hallazgo sugiere la necesidad de identificar
agentes nuevos con alta penetración de la barrera hematoencefálica.
Revista de Oncología Torácica Vol. 13 No. 9
La larga duración de la SLP con el tratamiento con pemetrexed es un
fenómeno bien conocido en pacientes con ROS1 reordenamiento. 15,18,23 - 25 Encontramos
eso
pacientes tratados con pemetrexed (n ¼ 90) tenían 8.0 meses de SLP y 42.5
meses de SG desde la fecha de inicio del tratamiento con pemetrexed. Estas fi Los
hallazgos fueron comparables a los datos anteriores. La SG prolongada en
pacientes tratados con pemetrexed en nuestro conjunto de datos puede
explicarse por el hecho de que el 81,1% de la población recibió pemetrexed como
fi tratamiento de primera línea, y el 43,3% finalmente pasó a la terapia con TKI.
La SG en pacientes tratados con pemetrexed solo es la SG desde la fecha de
inicio de la terapia con pemetrexed para pacientes tratados con pemetrexed sin
transición a la terapia con TKI. Este valor seguía siendo sorprendente (50,0
meses [IC del 95%: 23,3 - NR]); puede explicarse por el nivel comparativamente
bajo de expresión de TS en ROS1- pacientes positivos. Se mostró un resultado
similar en pacientes con NSCLC que dieron negativo en la expresión de TS. 14,26,27
En general, esta observación sugiere que el pemetrexed es una opción de
tratamiento (de quimioterapia citotóxica) para los pacientes que no pueden
acceder a los inhibidores de la tirosina quinasa.
Estudiamos cuatro TKI diferentes en nuestra población de pacientes, a
saber, crizotinib, ceritinib, TPX-0005 y entrectinib. Cabe señalar que la ORR
fue de al menos el 65% y la DCR fue de al menos el 80% para los cuatro TKI.
Sin embargo, la mediana de SLP para los inhibidores de la tirosina quinasa
en este estudio (12,7 meses) fue más corta que la mediana de los tiempos de
SLP del ensayo representativo de fase 1 con crizotinib (19,2 meses), el
ensayo de fase 2 de ceritinib (19,3 meses) y los estudios de entrectinib. 7,28,29 Dado
el pequeño número de pacientes para cada régimen y varias líneas de
terapia, se necesita más investigación para evaluar la ef fi cacia de los
diferentes agentes. Como se describió anteriormente, identificamos fi ed un
caso en el que un paciente adquirió resistencia a crizotinib como resultado de
una mutación G2032R. Se necesitan más estudios para determinar los
mecanismos de resistencia a otros agentes nuevos y las próximas opciones
de tratamiento óptimas sobre la base de los respectivos mecanismos de
resistencia.
El socio de fusión más común del ROS1 gen era CD74. Esta fi hallazgo
fue consistente con los de
estudios previos. Sin embargo, también identificamos fi ed los siguientes
socios únicos de fusión del ROS1 gen que no se ha informado
anteriormente: ZCCHC8, SLMAP, MYO5C, y
TFG. No está claro cómo la proteína de fusión ROS1 obtiene su señal de
activación constitutiva; sin embargo, la correlación entre los efectos clínicos fi Aún
no se ha observado cacy y tipo de socio de fusión. 7 Nosotros tampoco fi encontrar
cualquier diferencia en los resultados clínicos en respuesta a los inhibidores
de la tirosina quinasa entre los diversos socios de fusión (ver Cuadro
complementario 3 ). Además, se sabe poco sobre la oncogenicidad de las
proteínas de fusión. Sin embargo, lo que se sabe es que la mayor parte del
gen de fusión no contiene dominios de dimerización. Además, la quinasa
ROS1
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1380 Park y col. Revista de Oncología Torácica Vol. 13 No. 9

Figura 5. Paisaje general de ROS1 socios de fusión detectados por secuenciación de

próxima generación (n ¼ 23). TFG, Gen fusionado con TRK; TPM3, gen de la
tropomiosina 3; SDC4, gen sindecano 4;
CD74, Gen de la molécula CD 74; EZR, gen ezrin; ZCCHC8, zinc
fi nger tipo CCHC que contiene 8 genes; SLMAP, gen proteico asociado al sacrolema;
MYO5C, gen de miosina VC.

(norte ¼ 39) tratados en un entorno clínico. los ROS1- los pacientes positivos
tuvieron 11,0 meses de SLP, que fue similar a los 12,7 meses de SLP con
tratamiento con un TKI de nuestro conjunto de datos. También observamos
similitud en el tropismo en el ROS1- población positiva a la de aquellos sin esta
mutación. En el momento del diagnóstico, el 19,4% de los pacientes con ROS1 Los
reordenamientos tenían metástasis cerebrales, mientras que el 59,0% tenían
metástasis extratorácicas. Estos datos son muy similares a los nuestros, en los
que el 22,3% de ROS1- los pacientes positivos tenían metástasis cerebrales y el
60,2% tenían metástasis extratorácicas en el momento del diagnóstico inicial.
Una vez más, nuestro estudio respalda las características clínicas únicas de ROS1-
NSCLC positivo representado por tropismo en metástasis distantes.

No existe un método estándar para detectar ROS1

Figura 4. ( UNA) Número de metástasis cerebrales cuando el cáncer estaba fi diagnosticado por primera vez. ( SEGUNDO) Número de metástasis cerebrales que reordenamiento.
Aunque FISH es el más común

desarrollado durante el tratamiento paliativo. ( C) Kaplan-Meier método, no puede proporcionar información sobre la fusión
trazar el tiempo hasta la metástasis cerebral para pacientes sin socios. Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa
lesiones cerebrales iniciales (n ¼ 24). La mediana del tiempo hasta la progresión el método es otro método ampliamente utilizado; sin embargo, puede fallar
fue de 12,0 meses (95% con fi intervalo de dence: 8.5 - 19,1).
genes de fusión desconocidos. La inmunohistoquímica de ROS1 es simple
y se considera que tiene una alta concordancia con FISH. También es dif fi culto
El dominio siempre se retiene en la proteína de fusión, que también se mostró a interpretar, dada la ubicación variable de ROS1 fusiones y gran cantidad
en nuestras ocho muestras ( Figura complementaria 2 ). 2,5 de tinción de fondo. Por el contrario, NGS puede proporcionar información
detallada sobre los socios de fusión; sin embargo, está limitado por su alto
Nuestros resultados son muy similares a los informados sobre la base de costo, largo tiempo de respuesta y necesidad de una gran cantidad de
datos clínicos reales más que sobre la base de los resultados de los ensayos tejido. 28,30 Se ha informado de un caso de uso de crizotinib para tratar a un
clínicos. 19 Recientemente, Gainor et al., 19
paciente que
informó un análisis conjunto de ROS1- pacientes positivos
Septiembre de 2018
CD74-ROS1 - negativo según FISH pero CD74-ROS1 -
positivo según NGS. 31 En contraste, en un caso de ROS1
positividad según FISH pero ROS1 negatividad sobre la base de los resultados de
NGS, el paciente tuvo una respuesta parcial a
fi pemetrexed de primera línea pero sin respuesta al crizotinib de segunda línea.
Ambos de estos raros casos re fl ect la necesidad de una cuidadosa consideración
de ROS1 positividad que se detecta con un solo método.
Este estudio incluyó la mayor serie de datos clínicos sobre ROS1- NSCLC
reordenado hasta la fecha; independientemente, tiene varias limitaciones.
Dado el análisis retrospectivo, este estudio estuvo sujeto a posibles sesgos.
Debido a la baja tasa de descubrimiento de ROS1 positividad, fue dif fi culto
para realizar una comparación directa entre drogas. Por último, pero no
menos importante, la comparación entre los pacientes tratados con un TKI y
luego con quimioterapia y los tratados con quimioterapia y luego con un TKI
tiene limitaciones debido al pequeño número de pacientes tratados con un
TKI como fi tratamiento de primera línea Cuadro complementario 4 ). En
conclusión, nuestros datos revelan las características clínicas únicas y los
resultados de los pacientes con ROS1-
NSCLC positivo en Corea. A pesar de que ROS1- NSCLC reordenado es raro,
tiene una respuesta robusta a los TKI. Por lo tanto, se necesitan más esfuerzos
para estandarizar el método de diagnóstico, desarrollar nuevas estrategias
terapéuticas y mejorar el acceso de los pacientes.
Dato suplementario
Nota: Para acceder al material complementario que acompaña a este
artículo, visite la versión en línea del Revista de oncología torácica a www.jto.org
y en https: // doi. org / 10.1016 / j.jtho.2018.05.026 .
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