Pérez Vargas Daniela Julie

Inmunología
Grupo 10

CITOCINAS
 ¿Qué son las citocinas?
Son un grupo de proteínas
secretadas de bajo peso molecular
(30 kDa), producidas durante las
respuestas inmunes natural y
específica. Se unen a receptores
específicos de la membrana de las
células donde van a ejercer su
función, iniciando una cascada de
transducción intracelular de señal
que altera el patrón de expresión
génica, y las células diana producen
una respuesta biológica.

 Estructura y Funciones
Las citosinas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen
estructuras terciarias muy parecidas con una configuración a base de cuatro hélices
alfa, con una estructura en lámina beta.
Las citocinas se pueden clasificar estructuralmente en varias familias:
a) Citocinas tipo alfa:
– Superfamilia de 4 hélices agrupadas de cadena larga: G-CSF, MM-CSF, IL-6, IL-
3, IL-7, LIF, Oncostatina M
– Superfamilia de 4 hélices agrupadas de cadena corta: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13,
IFN-a, GM-CSF, M-CSF
– Dímeros de 4 hélices agrupadas: IFN- b, IFN- g, IL-10
b) Citocinas de tipo beta:
– Triples hojas beta: IL-1 a, IL-1 b, FGF, TNF-a, TGF-a
– Con dominios de dimerización ricos en Cys: PDGF, TGF-b
c) Citocinas de tipo alfa + beta:
– MIP-1b

Principales funciones de las citocinas:

1. activación de los mecanismos de inmunidad natural:

a. activación de los macrófagos y otros fagocitos
b. activación de las células NK
c. activación de los eosinófilos
d. inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado.
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células
plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.
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 ¿Quién produce las citocinas?

Las citoquinas son moléculas producidas, por monocitos y macrófagos, linfocitos T
y B, Natural Killer, fibroblastos, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos y algunas células
epiteliales activados tras el contacto con un agente patógeno, o ser sintetizadas por
las células endoteliales o las células dendríticas y entre otras.

 Citocinas Inflamatorias
-La interleuquina 1 (IL-1) alfa y beta. Es el principal pirógeno endógeno, induciendo
la fiebre, gracias a la producción de prostaglandinas, actúa sobre el SNC
provocando el sueño y la anorexia que se asocian a los procesos infecciosos.
Además, induce la liberación de histamina, responsable de la vasodilatación y
aumento de la permeabilidad vascular en el lugar de la inflamación.
-El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) dos moléculas, alfa y beta. El TNF-alfa es
producido por los monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, NK, fibroblastos y
mastocitos. Está implicado, junto con la IL-1, en el desarrollo de la fiebre, caquexia
y sueño que se instauran en los procesos infecciosos, siendo un potente activador
de los monocitos y de los polimorfonucleares neutrófilos. Además, induce la
expresión de moléculas de adhesión y estimula la producción de otras citoquinas,
como la IL-8, por las células del endotelio vascular, lo que contribuye a la
extravasación de linfocitos, neutrófilos y monocitos, y la producción de proteínas de
fase aguda mediante la estimulación de la IL-6. Por otra parte, el TNF-beta, es
producido, exclusivamente, por los linfocitos T activados, aunque se une a los
mismos receptores que el TNF-alfa e induce funciones similares. Además, TNK
tiene la capacidad de inducir la necrosis de algunos tipos de células tumorales, así
como iniciar los fenómenos de apoptosis, o muerte celular programada, en algunas
células, al unirse a los receptores de superficie que inician la cascada de la vía
extrínseca, que es la forma en la que un estímulo extracelular puede inducir a que
una célula muera sin originar una respuesta inflamatoria.
- La interleuquina 6 (IL-6) es la responsable de la producción de proteínas de fase
aguda por el hígado, proteínas que tienen una función protectora y reguladora del
proceso inflamatorio a través de su actividad antiproteasa. Además, esta citoquina
induce en la médula ósea la producción de células precursoras de neutrófilos,
monocitos y megacariocitos y la diferenciación de linfocitos B hacia células
plasmáticas, con la producción de inmunoglobulinas. Ejerce una función
inmunosupresora ya que va a inducir la síntesis de los antagonistas de los
receptores de la IL-1 beta, por lo que esta citoquina no va a encontrar receptores a
los que unirse y por lo tanto desarrollar su función pro-inflamatoria
- Interferón (IFN). Tipo I, IFN-alfa y el IFN-beta, con propiedades antivirales y
antiproliferativas, y el tipo II, IFN-gamma, que tiene un efecto inmunomodulador.
Mientras que el IFN-alfa es secretado por fibroblastos y algunas células epiteliales,
el IFN-gamma es producido fundamentalmente por monocitos y macrófagos, siendo
considerado el principal activador de los macrófagos y un desencadenante de la
respuesta inmune celular, al estimular la diferenciación de los linfocitos T a Th1. Sin
embargo, los interferones tipo I (alfa y beta) también se pueden considerar
citoquinas inmunosupresoras debido a su efecto regulador de la producción de
citoquinas y a su capacidad antiproliferativa como antitumoral.
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 ¿Citocinas afectan a la actividad nerviosa?

Las citoquinas afectan la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS)
mediante la estimulación de la expresión y la liberación de factor liberador de
corticotrofina (CRH), adrenocorticotrofina (ACTH) y cortisol. Dichas hormonas se
encuentran elevadas en los pacientes con depresión. No obstante, la aparición de
depresión sólo se observó ante la administración aguda de citoquinas, en tanto que
la administración crónica no se asoció con un aumento duradero de CRH o cortisol.

La influencia de las citoquinas sobre el eje HHS puede involucrar efectos sobre la
vía de retroalimentación negativa, cuya afección es característica de la depresión
mayor y se asocia con un aumento de la resistencia a los corticoides. Esto se pone
de manifiesto ante el aumento de la concentración de cortisol al efectuar la prueba
de supresión con dexametasona (DST).
La disminución de la regulación del eje HHS generada por los corticoides estaría
mediada por la afección del receptor glucocorticoide (GR), entre otros mecanismos.
De hecho, la activación de moléculas inflamatorias generada por las citoquinas
afectaría la translocación de los GR desde el núcleo hacia el citoplasma. Asimismo,
las citoquinas pueden disminuir la expresión de los GR activos, entre otros
mecanismos.

 Efectos secundarios de las Citocinas

-IL-1 Fiebre, acidosis metabólica, leucopenia, trombocitopenia, hemorragias, edema
pulmonar,
-IL-4 Desarrollo de procesos alérgicos.
-IL-6 Resorción ósea, atrofia muscular, anemia, coagulopatía de consumo.
-TNF-α Fiebre, acidosis metabólica, leucopenia, trombocitopenia, hemorragias,
edema pulmonar.
-IFN-γ Efecto sinérgico con endotoxinas bacterianas

 Tipos de Citocinas
*Según la interacción de las Citocinas
-Citocinas autocrinas: Son aquellas que actúan sobre la misma célula que las
produce.
-Citocinas paracrinas: Son aquellas que actúan en la región adyacente del lugar de
la secreción.
-Citocinas endocrinas: Son aquellas que actúan en regiones distantes de donde se
han secretado. Estas citocinas viajan a través de la sangre y su función es actuar
sobre los diferentes tejidos.

*Según las funciones de las citocinas

-Función pro-inflamatoria: Respuesta inmune innata, inespecífica o inflamación.
-Función de desarrollo, maduración celular, y/o citotoxicidad: Actúan ciclos celulares
para modelar el desarrollo, maduración y/o muerte de las células.
-Funciones productoras de inmunoglobulinas: Proteínas protegen de infecciones.
-Funciones hematopoyéticas: Implicadas en el desarrollo y maduración de las
células de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas esencialmente).
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 ¿Cómo se miden las Citocinas?

La expresión y actividad de las citoquinas se puede medir mediante la utilización
de: bioensayos, sobre líneas celulares, inmunoensayos, como el ensayo
inmunoenzimático (ELISA), que permite cuantificar su concentración en diferentes
fluidos biológicos, y el ELISPOT, que deriva de la técnica anterior, y que permite
determinar el número de células productoras, así como mediante citometría de flujo,
con la que es posible no sólo cuantificar, sino también caracterizar las células
productoras, las técnicas de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), que nos
permite medir los niveles de RNA mensajero que codifican la producción de una
determinada citoquina y las técnicas inmunohistoquímicas, como el Avidin Biotin
Peroxidasa (ABC) que nos permiten detectarlas en los tejidos y órganos.