Por encima o por debajo de la pHmax.

La
siguiente ecuación es usada cuando el
pHmax esta por debajo.

La siguiente ecuación se utiliza cuando el

pHmax esta por encima

Donde S0 es la solubilidad de saturación del

ácido libre y S´0 es la solubilidad de
saturación de la forma de sal.

Ejemplo

Un farmacéutico prepara una solución al 3% de un antibiótico como una solución oftálmica y lo

dispensa a un paciente. Unos días más tarde, el paciente devuelve el colirio al farmacéutico debido
a que el producto contiene un precipitado. El farmacéutico, comprobando el pH de la solución y
encontró que era de 6, razones por las que el problema puede estar relacionado con el pH. La
información fisicoquímica de interés en el antibiótico incluye lo siguiente:

Peso molecular: 285 (sal) 263 (ácido libre)

Solución de 3% de la solución 0,1053 M-drogas

solubilidad forma Acida (Sa) 3,1 mg / ml (0,0118 M)

Ka 5,86 × 10 -6

Utilizando la ecuación (Ecuación 4.1, el farmacéutico calcula la cantidad del antibiótico en solución
a un pH de 6 (Nota: pH de 6,0 = [H +] de 1 × 10-6)

A partir de este, el farmacéutico sabe que a un pH de 6, una solución de 0,0809-M se puede

preparar. Sin embargo, la concentración que debía ser preparada era una solución 0,1053 M-; en
consecuencia, el fármaco no estará en solución a ese pH. El pH puede haber sido bien al principio,
pero desplazado en un tiempo a un pH más bajo, lo que resulta en la precipitación del fármaco. La
cuestión es en qué pH (concentración de iones de hidrógeno) el fármaco permanecerá en solución.
Esto se puede calcular usando la misma ecuación y la información. El valor ST es 0,1053 M.

El farmacéutico prepara una solución del antibiótico, ajustando el pH por encima de

aproximadamente 6,2, utilizando un sistema tampón adecuado, y dispensa la solución al paciente,
con resultados positivos. Un fenómeno interesante se refiere a la estrecha relación de pH para la
solubilidad. A un pH de 6, sólo una solución 0,0809 M-podría prepararse, pero a un pH de 6,13,
una solución de 0,1053-M podría ser preparado. En otras palabras, una diferencia de 0,13
unidades de pH dio lugar a más fármacos que entran en la solución al pH más alto que en el pH
más bajo. En otras palabras, un cambio muy pequeño en el pH dio como resultado
aproximadamente 30% más fármacos que entran en solución. De acuerdo con la figura, la
pendiente de la curva sería muy elevado para este resultado en un gran cambio en la solubilidad
(eje y) ejemplo de drogas, y un pequeño cambio en el pH (eje x). De esto, se puede razonar que si
se observa el perfil de pH-solubilidad de un fármaco, es posible predecir la magnitud del cambio
de pH de su solubilidad. En los últimos años, se pone a disposición de los farmacéuticos cada vez
más información físico-químico sobre las drogas en los libros de referencia utilizados
rutinariamente. Este tipo de información es importante para los farmacéuticos en diferentes tipos
de prácticas, especialmente los que participan en la composición y vigilancia de la
farmacocinética.

En los últimos años, se pone a disposición de los farmacéuticos cada vez más información físico-
químico sobre las drogas en los libros de referencia utilizados rutinariamente. Este tipo de
información es importante para los farmacéuticos en diferentes tipos de prácticas, especialmente
los que participan en la composición y seguimiento farmacocinética.

DISOLUCION

Las variaciones en la actividad biológica de una sustancia de fármaco pueden ser provocados por
la velocidad a la que esté disponible para el organismo. En muchos casos, la velocidad de
disolución, o el tiempo que toma para que el fármaco se disuelva en los fluidos en el sitio de
absorción, es el paso limitante de la absorción. Esto es cierto para los fármacos administrados por
vía oral en formas sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, o suspensiones, y para los que se
administra por vía intramuscular. Cuando la velocidad de disolución es el paso limitante de la
velocidad, cualquier cosa que afecta también afectará la absorción. En consecuencia, la velocidad
de disolución puede afectar a la aparición, intensidad, y duración de la respuesta y el control de la
biodisponibilidad global del fármaco desde la forma de dosificación, como se ha discutido en el
capítulo anterior.
La velocidad de disolución de los fármacos se puede incrementar mediante la disminución del
tamaño de partícula de la droga. También se puede aumentar mediante el aumento de su
solubilidad en la capa de difusión. El medio más eficaz para obtener mayores velocidades de
disolución es el uso de una sal altamente soluble en agua de la sustancia original.

Aunque una sal soluble de un ácido débil se precipitará como el ácido libre en la fase masiva de
una solución ácida, tal como el fluido gástrico, lo hará en forma de partículas finas con una gran
área de superficie.

Las velocidades de disolución de los compuestos químicos están determinados por dos métodos:
el método de corte constante, que proporciona la tasa intrínseca de disolución del agente, y la
disolución de partículas, en el que se añade una suspensión del agente a una cantidad fija de
disolvente sin un control exacto de la superficie.

El método de corte constante utiliza un disco comprimido de área conocida. Este método elimina
el área superficial y cargas eléctricas superficiales como variables de disolución. La velocidad de
disolución obtenida por este método, la velocidad de disolución intrínseca, es característica de
cada compuesto sólido y un disolvente dado en las condiciones experimentales fijas. El valor se
expresa en miligramos disueltos por minuto por centímetro cuadrado. Se ha sugerido que este
valor es útil para predecir problemas de absorción probables debido a la velocidad de disolución.
En la disolución de partículas, se añade una cantidad pesada de muestra en polvo al medio de
disolución en un sistema de agitación constante. Este método se utiliza con frecuencia para
estudiar la influencia del tamaño de partícula, área superficial, y los excipientes sobre el agente
activo.

Ocasionalmente, las propiedades superficiales de la droga producen una relación inversa del
tamaño de partícula a la disolución. En estos casos, la carga superficial y / o resultados de
aglomeración en la forma del tamaño de partícula reducido del fármaco que presenta un área de
superficie inferior eficaz para el disolvente debido a la humectación incompleta o aglomeración.
Las leyes de Fick describen la relación de la difusión y la disolución del fármaco activo en la forma
de dosificación y cuando se administra en el cuerpo, como se muestra en Physical Pharmacy
Cápsula 4.8, La ley de Fick de la difusión y la Noyes-Whitney ecuación.

La ley de Fick de la difusión y de la ecuación de Noyes -Whitney

Todos los medicamentos deben difundirse a través de diversas barreras, cuando se administra al
cuerpo. Por ejemplo, algunos medicamentos deben difundirse a través de la piel, mucosa gástrica,
o alguna otra barrera para ganar el acceso al interior del cuerpo. Los medicamentos parenterales
deben difundirse a través de músculo, tejido conectivo, y así sucesivamente, para llegar al sitio de
acción; incluso drogas intravenosas deben difundirse desde la sangre hasta el sitio de acción. Las
drogas también deben difundirse a través de diversas barreras para el metabolismo y la excreción.
Teniendo en cuenta todos los procesos de difusión que se producen en el cuerpo (pasivo, activo,
y/o facilitado), no es de extrañar que las leyes que rigen la difusión son importantes para los
sistemas de administración de fármacos. De hecho, la difusión es importante no sólo en el cuerpo,
sino también en algunos procedimientos de control de calidad utilizado para determinar la
uniformidad de lote a lote de productos (prueba de disolución para los comprimidos en base a la
ecuación de Noyes-Whitney, que se pueden derivar de la ley de Fick). Cuando las moléculas
individuales se mueven dentro de una sustancia, se dice que se produce la difusión. Esto puede
ocurrir como resultado de un gradiente de concentración o por el movimiento molecular aleatorio.
Es probable que las leyes más utilizadas de difusión se conocen como primera y segunda ley de
Fick. Fick primera ley que implica la difusión en estado estacionario (donde dc / dx no cambia) se
deriva de la siguiente expresión para la cantidad de material (M) que fluye a través de una sección
transversal de una barrera (S) por unidad de tiempo (t) expresado como el flujo (J):

J dM/Sdt

En virtud de un gradiente de concentración (dc / dx), la primera ley de Fick se puede expresar así:

dónde

J es el flujo de un componente a través de un plano de unidad de área,

C1 y C2 son las concentraciones en los compartimentos donantes y aceptor,

h es el espesor de la membrana, y

D es el coeficiente de difusión (y difusividad).

El signo es negativo, indicando que el flujo es en la dirección de disminución de la concentración.

Las unidades de J son gramos por centímetro cuadrado; C, gramos por centímetro cúbico; M,
gramos o moles; S, centímetros cuadrados; x, centímetros; y D, centímetros cuadrados por
segundo. D se denomina adecuadamente un coeficiente de difusión, no una constante de difusión,
puesto que está sujeta a cambios. D puede cambiar de valor con el aumento de las
concentraciones. También, D puede ser afectada por la temperatura, la presión, propiedades
disolventes, y la naturaleza química de la droga en sí. Para estudiar la velocidad de cambio de la
droga en el sistema, se necesita una expresión que se refiere el cambio en la concentración con el
tiempo en una ubicación definida en lugar de la masa de la difusión del fármaco a través de una
unidad de superficie de la barrera por unidad de tiempo; esta expresión se conoce como la
segunda ley de Fick. Esta ley establece que la velocidad de cambio de la composición de la
muestra es igual al coeficiente de difusión por la velocidad de cambio del gradiente de
concentración.

En resumen, la primera ley de Fick se refiere a un flujo de estado estacionario, mientras que la
segunda ley de Fick se refiere a un cambio en la concentración de fármaco con el tiempo, a
cualquier distancia, o un estado no estacionario de flujo. Los coeficientes de difusión (D × 10- 6) de
varios compuestos en agua (25 ° C) y otros medios de comunicación se han determinado como
sigue: etanol, 12,5 cm2 / s; glicina, 10,6 cm2 / s; lauril sulfato de sodio, 6.2 cm2 / s; glucosa, 6,8
cm2 / s. La concentración de fármaco en la membrana se puede calcular utilizando el coeficiente
de reparto (K) y la concentración en los compartimentos donador y receptor.

dónde

C1 y Cd son las concentraciones en el compartimiento donante (g / cm3)

y C2 y Cr son las concentraciones en el compartimiento receptor (g / cm3).

K es el coeficiente de reparto del fármaco entre la solución y la membrana. Puede estimarse

utilizando la solubilidad en aceite del fármaco frente a la solubilidad en agua del fármaco.
Generalmente, cuanto mayor sea el coeficiente de partición, más el fármaco será soluble en una
sustancia lipófila.

Ahora podemos escribir la expresión:

o en condiciones de inmersión,

El coeficiente de permeabilidad (centímetros por segundo) se puede obtener por la reordenación

de a:

Ejemplo 1

Un medicamento que pasa a través de una membrana de 1 mm de espesor tiene un coeficiente de

difusión de 4,23 × 10- 7 cm2 / s y un coeficiente de reparto aceite-agua de 2,03. El radio de la zona
expuesta a la solución es 2 cm, y la concentración del medicamento en el compartimiento donante
es 0,5 mg / mL. Calcular la permeabilidad y la velocidad de difusión del fármaco.

h = 1 mm = 0,1 cm

D = 4,23 × 10- 7 cm2 / s

K = 2,03

R = 2 cm, S = π (2 cm) 2 = 12,57 cm2

Cd = 0,5 mg / mL

P = [(4,23 × 10- 7 cm2 / s) (2,03)] / 0,1 cm = 8,59 × 10- 6 cm / s

dM / dt = (8,59 × 10- 6 cm / s) (12,57 cm2) (0,5 mg / ml) = 5,40 × 10- 5 mg / s

(5,40 × 10- 5 mg / s) (3.600 s / h) = 0,19 mg / h

En la disolución de partículas de fármacos, las moléculas disueltas se difunden fuera de la persona

cuerpo de las partículas. Una expresión para describir este, derivada de las ecuaciones de Fick, es
conocido como el Noyes y la expresión Whitney, propuesto en 1897. Se puede escribir como sigue:

Dónde,

C es la concentración de fármaco disuelto en el tiempo t,

D es el coeficiente de difusión del soluto en solución,

S es el área de superficie expuesta del sólido,

V es el volumen de la solución,

h es el espesor de la capa de difusión,

Cs es la solubilidad de saturación del fármaco, y

C es la concentración de soluto en la fase en masa en un momento específico, t.

Es una práctica común el uso de condiciones de inmersión en la que C no excede de

aproximadamente 20% de la solubilidad del fármaco bajo investigación. En estas condiciones, la
expresión se simplifica a

e incorporando el volumen de solución (V), el espesor de la capa de difusión (h), y el coeficiente de

difusividad (D) en un coeficiente k (para tener en cuenta los diversos factores en el sistema), la
expresión se convierte

Como los factores se mantienen constantes, se hace evidente que la velocidad de disolución de un
fármaco puede ser proporcional al área de superficie expuesta al medio de disolución. Un número
de otras expresiones se han derivado para la aplicación específica a las diversas situaciones y
condiciones. Estas relaciones se expresan como primera y segunda ley de Fick, y la ecuación de
Noyes-Whitney tiene gran importancia y relevancia en los sistemas farmacéuticos.

Ejemplo 2
La siguiente información se obtuvo mediante la USP 32-NF 27 de disolución aparato I. El fármaco
es soluble a 1 g en 3 ml de agua, así se mantuvieron condiciones de sumidero; el área de superficie
de la tableta expuesto fue de 1,5 cm2 (obtenido mediante la colocación de la tableta en un
soporte especial la exposición de un solo lado al medio de disolución); y la forma de dosificación
estudiado fue un comprimido de liberación sostenida de 16 mg; el patrón de liberación debe ser
de orden cero. ¿Cuál es la velocidad de liberación del fármaco?

En este problema, ya que el área de la superficie (S) se mantuvo constante a 1,5 cm2 y la
solubilidad (Cs) del fármaco es constante a 1 g en 3 ml de agua, la representación de la
concentración frente al tiempo (t) produce una pendiente con un valor de kSCs, o k2, que expresa
la velocidad de liberación del fármaco como

La pendiente de la recta

Por lo tanto, la velocidad de liberación de la preparación de liberación sostenida es 1,99 o

aproximadamente

2 mg / hora. A partir de este, la cantidad de fármaco liberado en cualquier momento (t) se puede
calcular.

Los primeros estudios de formulación deben incluir los efectos de los ingredientes farmacéuticos
sobre las características de disolución de la sustancia farmacológica.

LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

Los estudios de preformulación modernos incluyen una evaluación temprana de paso de

moléculas de fármacos a través de membranas biológicas. Para producir una respuesta biológica,
la molécula del fármaco debe atravesar primero una membrana biológica. Las membranas
biológicas actúa como una barrera de lípidos a la mayoría de las drogas y permite la absorción de
sustancias solubles en lípidos por difusión pasiva, mientras que las sustancias insolubles en lípidos
pueden difundirse a través de la barrera únicamente con una dificultad considerable en todo caso.
La interrelación de la constante de disociación, solubilidad en lípidos, y el pH en el sitio de
absorción con las características de absorción de diversos fármacos son la base de la teoría de
partición pH.

Los datos obtenidos de los estudios físico-químicos básicos, específicamente, pKa, solubilidad y
velocidad de disolución, proporcionan una indicación de absorción. Para mejorar estos datos, una
técnica que utiliza el saco intestinal dado la vuelta se puede utilizar para evaluar las características
de absorción de las sustancias farmacológicas. En este método, un pedazo de intestino se elimina
de un animal intacto, es vertido, y se llena con una solución de la sustancia de fármaco, y el grado
y la velocidad de paso del fármaco a través del saco de membrana se determinan. Este método
permite la evaluación del transporte tanto pasiva como activa. En las últimas etapas de la prueba
de preformulación o principios de formulación estudios, los animales y los seres humanos deben
ser estudiadas para evaluar la eficacia de absorción y los parámetros farmacocinéticos y para
establecer posible in vitro y correlación vivo para la disolución y la biodisponibilidad.

COEFICIENTE DE PARTICIÓN

El uso del coeficiente de reparto se describe con cierto detalle en Physical Pharmacy Cápsula 4,9,
coeficiente de reparto. Inherente a este procedimiento es la selección de disolventes adecuados
de extracción, la estabilidad del fármaco, el uso de aditivos desalación, y las preocupaciones
ambientales. El coeficiente de reparto octanol-agua se usa comúnmente en desarrollo de la
formulación. Siguiendo los ejemplos proporcionados anteriormente, se define como:

P=(concentración de droga en octanol) /(concentración de droga en agua)

P depende de la concentración de fármaco sólo si las moléculas de fármaco tienen tendencia a

asociarse en solución. Para un fármaco ionizable, la siguiente ecuación es aplicable:

P=(concentración de droga en octanol) /−α (concentración de droga en agua)

donde α es igual al grado de ionización.

Coeficiente de partición

El coeficiente de reparto aceite-agua es una medida de carácter lipófilo de una molécula; es decir,
su preferencia por la fase hidrófila o lipófila. Si se añade un soluto a una mezcla de dos líquidos
inmiscibles, se distribuirá entre las dos fases y llegar a un equilibrio a una temperatura constante.
La distribución del soluto (agregada y no disociado) entre las dos capas inmiscibles se puede
describir de este modo:

dónde
K es la constante de distribución o constante partición,

CU es la concentración del fármaco en la fase superior, y

CL es la concentración del fármaco en la fase inferior.

Esta información puede ser utilizada eficazmente en el

1. Extracción de fármacos en bruto

2. La recuperación de los antibióticos de caldo de fermentación

3. La recuperación de los medicamentos derivados de la biotecnología de cultivos bacterianos

4. Extracción de drogas de fluidos biológicos para la monitorización terapéutica

5. La absorción de fármacos a partir de formas de dosificación (pomadas, supositorios, y parches

transdérmicos)

6. Estudio de la distribución de aceite aromatizante entre las fases de aceite y agua de las
emulsiones

7. En otras aplicaciones

Esta relación básica se puede utilizar para calcular la cantidad de droga extraída de o detrás de
queda en una capa dada y calcular el número de extracciones necesarias para eliminar un
medicamento de una mezcla.

La concentración de droga que se encuentra en la capa superior (U) de las dos capas inmiscibles se
da por lo tanto:

Dónde

K es la constante de distribución y partición

r es Vu / V1 o la relación entre el volumen de las fases superior e inferior.

La concentración de fármaco que queda en la capa inferior (L) se le da de este modo:

Si la fase inferior se extrae sucesivamente de nuevo con n volúmenes iguales de la capa superior,
cada fase superior (Un) contiene la siguiente fracción del fármaco:
Dónde

Un es la fracción contenida en la extracción y el enésimo

n es el volumen sucesiva nth.

La fracción de soluto permanece en la capa inferior (Ln) se da por lo tanto:

Extracciones más eficientes se obtienen usando sucesivos volúmenes pequeños de disolvente de

extracción de volúmenes sola más grandes. Esto se puede calcular de la siguiente manera cuando
se usa el mismo volumen de disolvente de extracción en porciones divididas. Por ejemplo, el Ln
fracción que queda después de la extracción de n-ésima:

Ejemplo 1

A 25 ° C y pH 6,8, la K para una cefalosporina de segunda generación es 0,7 entre volúmenes

iguales de butanol y el caldo de fermentación. Calcular la U, L, y Ln (utilizando el mismo volumen
dividido en cuatro partes).