6ª JORNADA MULTIDISCIPLINAR SOBRE

EL SÍNDROME X FRÁGIL

Organizada por la Asociación Síndrome X Frágil

País Vasco el 21 Octubre 2017

“Manejo Interdisciplinar del Síndrome X Frágil

en el Hospital Universitario Cruces”
DRA. Mª ISABEL TEJADA
Laboratorio de Genética molecular
Consulta de Asesoramiento Genético
Servicio de Genética
HOSPITAL UNIVERSITARIO CRUCES
Dra. Mª Isabel Tejada
 EL SÍNDROME X FRÁGIL (SXF)

Es el Síndrome con discapacidad intelectual (DI) más

frecuente después del Síndrome de Down y el
primero hereditario.

Su prevalencia se estima en 1/4.000-6.000 varones y

1/7000-10.000 mujeres.

En Euskadi puede haber unos 150 niños/adultos y unas

100 niñas/mujeres con este Síndrome.

Es un Síndrome que se conoce sólo desde finales de los

años 70, principios de los 80.

Dra. Mª Isabel Tejada

EN LOS AÑOS 80 SE LE DIÓ EL NOMBRE

Dra. Mª Isabel Tejada

Y HASTA LOS AÑOS 90 SE ESTUDIÓ ASÍ

Dra. Mª Isabel Tejada

 En el Año 1991 se descubre el gen Gen FMR1

CGG repeat
Promotor
mRNA FMRP

NORMAL 6-54 1 EX 1 INTRON

Y Normal

PORTADORES Promotor
CGG repeat
mRNA FMRP
55-200 1 EX 1 INTRON

Premutación

FMRP

>200 CGG 1 EX 1 INTRON

2) Metilación del Promotor 1) Expansión del triplete CGG > 200 CGG

La mutación completa (FM) del SXF se da en dos pasos

 EL SXF ES LIGADO AL X

SXF

Pero pronto se vio que había varones

sin DI portadores y mujeres afectadas
Dra. Mª Isabel Tejada
 ¿Qué ofrecemos en el Servicio de
Genética de Cruces para el SXF?

1. DIAGNÓSTICO

2. ASESORAMIENTO GENÉTICO A
LAS FAMILIAS

3. PREVENCIÓN

4. INVESTIGACIÓN

Dra. Mª Isabel Tejada

1) DIAGNÓSTICO: Desde el año 1991 con técnicas
moleculares (ADN) que desde el 2012 lo vemos así:

AGGs
30 CGGs 45 CGGs

No-AGGs 25/110 CGGs

No sólo con los CGGs, sino también con las interrupciones AGG
Dra. Mª Isabel Tejada
 FAMILIAS DIAGNOSTICADAS EN
NUESTRO LABORATORIO DESDE 1991

HOSPITALES/PROVINCIAS DE Nº de FAMILIAS
ORIGEN
Navarra 20
Asturias 19
Cantabria 9
La Rioja 6
Hospital U. Cruces 46
Hospital U. Basurto 29
109 del País Vasco
Hospital U. Donosti 24
Hospital U. Araba 10
TOTAL 163
Dra. Mª Isabel Tejada
El concepto de “FAMILIA” que se utiliza en Genética
se aplica a todos aquellos que están emparentados

PM PM y FXTAS N PM N
6 4

N FM PM y FXPOI N FM
2 3
N = Normal
PM = Premutación
FM = Síndrome X Frágil
FXTAS = Ataxia/temblor
N FM N FM FXPOI = Fallo ovárico

Dra. Mª Isabel Tejada

 Gen FMR1: Otras dos patologías
“definitivamente” asociadas al X Frágil:
FXPOI y FXTAS

A partir del 2000, se describen dos nuevas patologías clínicas,

asociadas al hecho de ser portador/a con PM:

La insuficiencia ovárica primaria (FXPOI), que termina

con menopausia precoz y que afecta al 23% de las
portadoras con PM en nuestras familias.

El Síndrome de Ataxia y Temblor (FXTAS), que asocia un

temblor de intención con una ataxia de tipo cerebelosa y
que puede afectar a un 28-40% de portadores varones y al
3-10% de portadoras de más de 50 años.

Dra. Mª Isabel Tejada

 LAS DEMANDAS DE DIAGNÓSTICO LLEGAN EN
FUNCIÓN DE ESAS TRES PATOLOGÍAS Y OTRAS
RAZONES

INDICACIÓN Nº de FAMILIAS
Descartar el SXF en pacientes con 128
Discapacidad Intelectual
Descartar ser PM en pacientes con 10
Fallo ovárico/Menopausia Precoz
Descartar ser PM en pacientes con 8
Ataxia/Temblor
Otros (Azar, Familiares, etc..) 17
TOTAL 163

Dra. Mª Isabel Tejada

2) ASESORAMIENTO Y 3) PREVENCIÓN: RIESGOS

AI
PM

Dra. Mª Isabel Tejada

4) INVESTIGACIÓN: Siempre en colaboración con las
familias
Años 80-2000:
• Puesta a punto de las diferentes técnicas diagnósticas y
descripción de las primeras familias
• Mejora de las técnicas de diagnóstico
• Investigación en Prevención
Siglo XXI:
• Fisiopatología y mecanismo
• Estudios sobre las 2 patologías en la Premutación: FXPOI y FXTAS
•Tratamientos y Ensayos Clínicos (NO nosotros)
• Prevención por el DGP (Preimplantacional) (NO nosotros)
Dra. Mª Isabel Tejada
NUESTRAS
APORTACIONES EN:
• Puesta a punto de las
diferentes técnicas
diagnósticas y descripción
de las primeras familias.
• Mejora de las técnicas
de diagnóstico Dra. Mª Isabel Tejada
NUESTRAS APORTACIONES en LA PREVENCIÓN:
1) Por medio del Asesoramiento Genético, del Diagnóstico Prenatal, y
otras opciones reproductivas.
2) Mejorando las técnicas del diagnóstico.
3) Estudiando el riesgo inter-generacional para hacer un
Asesoramiento personalizado.

Dra. Mª Isabel Tejada

 Nuestros TRABAJOS más básicos sobre el ARN
Efecto intrafamiliar
10
9
Familia 48
8
Familia 57
7

ARNm del cr. PM

Familia 66
6 Familia 64
5 Familia 78
Familia V1
4
Familia V2
3 Familia 52
2 Familia 71
1
0
90 110 130 150 170 190
(CGG)n

El ARN desciende casi a la mitad en las mujeres con mutación completa

y aumenta en las mujeres con PM.
• Existe un efecto “plateau” a partir de 100 repeticiones, de forma que
las portadoras con PM>100 se comportan de forma más parecida en su
función ovárica a las que tienen la mutación completa.
• Aunque normalizan su expresión con el otro cromosoma X.
• Existe un efecto intrafamiliar según el cual, el nivel del ARN sería
más semejante entre mujeres de la misma familia.
Dra. Mª Isabel Tejada
 Nuestros TRABAJOS sobre el ARN y el FXPOI

Colaboraron 42
mujeres >40 años,
25 con FOP y 17 sin
FOP.

Relación expresión vs. tripletes y el FOP

4,5

• Se confirmó que el FXPOI es un problema 4,0

importante en las mujeres con PM, que se da 3,5

en el 22% de ellas. 3,0

El FXPOI está más relacionado con el nº de 2,5

ARNm
repeticiones del triplete CGG que con el ARN, Con FOP
Sin FOP

aunque se eleva más el ARN en las mujeres

2,0

con FXPOI. 1,5

El riesgo de tener FXPOI se concentra en 1,0

mujeres con menos de 100 repeticiones, de 0,5

ahí la importancia de conocer el nº de 0,0

50 70 90 110 130 150 170
repeticiones para un mejor asesoramiento, (CGG)n
sobre todo para ofertar –o no- Diagnóstico
Preimplantacional.
Dra. Mª Isabel Tejada
 OTRAS PATOLOGÍAS ASOCIADAS A
LA PREMUTACIÓN
Último trabajo realizado de forma retrospectiva en 104
familias diagnosticadas en el País Vasco

Dra. Mª Isabel Tejada

TABLA DE RESULTADOS

Dra. Mª Isabel Tejada

 Así que con todo esto seguimos trabajando…, para contribuir con
un poco más de luz en el gen FMR1 y sus patologías asociadas

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

-- Y a tantos y tantos colegas que han colaborado en estos trabajos a lo largo de los años.
-- Y a todas las familias X Frágil, sin cuya colaboración no se avanza en el conocimiento.