î REGULACIÓN

Santiago Fernandez
Area Manager Italy e Iberia en BWT Pharma & Biotech

FLUIDOS LIMPIOS: EL BORRADOR DEL

ANEXO 1 DE LAS GMP Y SUS IMPLICACIONES
POTENCIALES EN LA FABRICACIÓN DE ESTÉRILES

Las Good Manufacturing Practices (GMP) son las prácticas requeridas para ajustarse a las directrices reco-
mendadas por las agencias que controlan la autorización y concesión de licencias para la fabricación y venta
de alimentos, productos farmacéuticos y productos farmacéuticos activos. Estas pautas proporcionan los
requisitos mínimos que un fabricante de productos farmacéuticos o de alimentos debe cumplir para garan-
tizar que los productos sean de alta calidad y no representen ningún riesgo para el consumidor o el público.

D
entro de las GMPs el Anexo 1 se
refiere a la fabricación de medica-
mentos estériles y ha sido durante
mucho tiempo la Biblia GMP para fabrican-
tes e inspectores. El Anexo 1 se publicó
por primera vez en 1971 y desde entonces
se ha actualizado repetidamente de forma
no sistemática y no estructurada. Fue revi-
sado y actualizado por última vez en 2008,
cuando se decidió optar por un nuevo re-
dactado en lugar de continuar modificando
y actualizando el existente.
Finalmente, en diciembre del 2017, la
Comisión Europea publicó el borrador
para comentarios de la revisión del Anexo
1. La nueva estructura es clara y completa
y subraya la necesidad de una Gestión de
Riesgos de Calidad (QRM), dando preemi-
nencia al Sistema de Calidad Farmacéutica
(PQS) y los requisitos de Personal y Locales.
La nueva versión ha sido redactada por un
grupo de trabajo formado por 16 miembros
y ha sido revisada por EMA, PIC/S y WHO.
La nueva revisión del Anexo 1 incluye un
capítulo de ‘Utilities’ que incorpora una par-
te dedicada a los sistemas de agua y vapor,
con atención especial al agua para inyecta-
bles (WFI) y al vapor puro (PS).
En línea con el resto de las GMP, el con-
trol y la gestión del riesgo es el factor cla-
ve en este borrador y está profundamente
integrado en el texto, con 92 entradas de la
palabra riesgo en esta revisión, contra solo
20 en la versión previa.
La revisión del borrador del Anexo 1
El borrador ha estado abierto para revisión
desde el 20 de diciembre de 2017 hasta
el 20 de marzo de 2018. Durante este pe-
riodo ha recibido más de 140 juegos de
comentarios con más de 7000 líneas de
texto. Los comentarios han sido remitidos
por comités de estandarización, entidades
reguladoras, asociaciones, fabricantes e
incluso individuales. En particular, A3P e
ISPE, han remitido documentos con 60 y
26 páginas (respectivamente).
Situación actual de la revisión
Según comentarios del equipo de traba-
jo del nuevo Anexo 1, su intención era
haberlo publicado a finales del 2018. Sin
embargo, la gran cantidad de comentarios
recibidos durante el periodo de consul-
ta, combinada con la situación actual de
la EMA, cuyo traslado es parte del difícil
acuerdo para el Brexit, hace que no se
pueda por ahora aventurar una fecha para
su publicación definitiva.
El traslado de la sede de la EMA de
Londres a Ámsterdam se está produciendo
durante este primer semestre del 2019 y se
espera que la actividad habitual de la EMA
pueda retomarse a partir de junio, una vez
reubicada y recuperados los puestos de tra-
bajo vacantes.
Los aspectos clave del nuevo Anexo 1
Ante todo, el texto deja claro que debe
existir una estrategia de control y gestión
de riesgos, que esté definida y sea global-
mente aplicada en todo el centro de fabri-
cación, que esté formalmente justificada y
documentada y que asegure el control y la
minimización del riesgo de contaminación.
En particular, se indica que esa estrategia
no debe confiar exclusivamente en proce-
sos de esterilizado final.
Otros aspectos relevantes que se inte-
gran en esta versión son:
w Tecnologías de un solo uso
w Cualificación aséptica de los operadores
w Validación de la limpieza de las superfi-
cies en salas limpias
w Fluidos limpios (WFI & PS)
w Critical Utilities
w Sistemas de fabricación cerrados
Conviene destacar que la intención del
grupo de trabajo es no incrementar el rigor
y evitar afectar a la operación normal de los
fabricantes. Se entiende que las prácticas
actuales de la mayor parte de los fabrican-
tes están en línea con el nuevo Anexo 1.

112 ENERO/FEBRERO19 FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Los cambios que afectan a los fluidos En resumen, los puntos clave recogidos w Documentación detallada y actualizada
puros y su relevancia por las cláusulas nuevas y modificadas que de los sistemas
La siguiente tabla incluye los puntos nue- afectan a PW, WFI y PS pueden resumirse w Diseño de equipos y gestión de su
vos o modificados que potencialmente como sigue: mantenimiento para la prevención de
pueden afectar a los fluidos limpios o al w Expectativa de URS y verificación de riesgos microbiológicos
personal encargado de ellos. Se ha man- funcionalidad w Definición de las calidades de agua de
tenido el texto de las cláusulas en inglés w Expectativa de análisis de riesgos para alimentación para WFI y PS
para ser fieles a la intención de los redac- equipos y sistemas de producción ba- w Descripción de posibles métodos
tores. Se incluye un breve comentario so- sados en parámetros críticos monitori- de producción de WFI, destilación y
bre el impacto o implicaciones. zados regularmente membrana, así como requerimos de
diseño (régimen turbulento, 3D rule,
sloping,…)
Capítulo 4: Personal Comentario w Expectativa de una PQ incluyendo todos
4.3 All personnel (including those performing cleaning los parámetros de farmacopea en las fa-
and maintenance) employed in such areas should receive ses 1 a 3 y que dure 52 semanas para
Sin implicaciones
regular training, qualification (including sampling of the
significativas, pero verificar el potencial impacto estacional
operators bioburden, using methods such as contact
agrega cualificación
plates, at key locations e.g. hands arms and chest)
y evaluación para
w Expectativa de una clara definición de la
Modificación and assessment in disciplines relevant to the correct
expandir la definición gestión del biofilm y de los procesos de
manufacture of sterile products. This training should
de roles. Debería incluir desinfección y esterilización y su eficacia.
include reference to hygiene, cleanroom practices,
a los proveedores
contamination control, aseptic techniques, and potential w Expectativa de una estrategia basada
externos.
safety implications to the patient of a loss of product
sterility and in the basic elements of microbiology.
en análisis de riesgos y un programa de
monitorización química y microbiológi-
4.10 Changing and hand washing should follow a written
procedure designed to minimize contamination of clean Sin implicaciones ca con alarmas y límites de acción.
area clothing or carry-through of contaminants to the significativas. w Expectativa de monitorización en con-
clean areas. Garments should be visually checked for
tinuo de TOC, conductividad y posible
cleanliness and integrity prior to entry to the clean room. Agrega un requisito
Modificación For sterilized garments, particular attention should be para la inspección visual uso de RMM
taken to ensure that garments and eye coverings have de las prendas. Debería w Monitorización de la calidad de PS usa-
been sterilized and that their packaging is integral before incluir a los proveedores
use. Re-usable garments should be replaced based at a externos.
dos para cargas porosas y SIP
set frequency determined by qualification or if damage w Monitorización de parámetros de PS no
is identified. incluidos en la monografía (gases no
condensables, sequedad...)
Capítulo 6: Equipos Comentario
Sin implicaciones Sumario
6.1 A written, detailed description of the equipment significativas, pero Los fluidos limpios suelen ser las materias
design should be produced (including diagrams as exige una correcta
Nueva appropriate) and kept up to date. It should describe the coordinación con
primas de mayor consumo en la mayor parte
product and other critical gas and fluid pathways and ingeniería y asegurar la de las plantas de fabricación, entrando casi
controls in place. correcta documentación siempre en contacto con el producto final.
de cualquier cambio
Por ello deben diseñarse, instalarse y man-
Sin implicaciones
tenerse como parte de un concepto global
6.2 Equipment monitoring requirements should be significativas, pero abre
determined during qualification. Process alarm events la puerta para reforzar de factoría basado en el control de riesgos.
Nueva
should be reviewed and approved and evaluated for la implantación de Fabricantes y proveedores deben trabajar
trends. dataloggers y sistemas
de Audit Trail.
en equipo para conseguir una perfecta in-
tegración y la máxima reducción del riesgo.
Casi idéntica a la
6.3 As far as practicable equipment, fittings and services La mayor parte de los requerimientos po-
cláusula anterior ahora
should be designed and installed so that operations,
maintenance and repairs can be carried out outside
agrega requisitos tenciales ya están cubiertos en los diseños
para una supervisión
the clean area, if maintenance has to be performed técnicos y la gestión de los equipos y siste-
adicional después del
Modificada in the clean area then precautions such as additional mas actuales que siguen las recomendacio-
mantenimiento.
disinfection and additional environmental monitoring
El control de TOC y los nes y guías de organismos y asociaciones
should be considered. If sterilization is required, it
nuevos equipos RMM
should be carried out, wherever possible, after complete
pueden ayudar a una
como FDA, A3P, ISPE, ASME, así como las
reassembly
gestión eficaz. propias directrices internas de los fabricantes.
El borrador del Anexo 1 está en revisión
Capítulo 10: Quality control Comentario y aún puede cambiar por lo que es pruden-
Establece claramente la te esperar antes de acometer cambios, en
posibilidad del uso de especial con respecto a las calidades de ali-
tecnologías RMM.
10.11 The use of rapid microbial methods can also be mentación de PS y WFI.
Nueva
considered. These methods should be validated for the El Grupo de trabajo La inclusión en el Anexo de nuevas tec-
product(s) or processes concerned and be approved in considera que la
nologías como generación de WFI por
the registered product testing specification. aplicación y desarrollo de
esta tecnología es clave membrana o RMM abre la puerta a su uso
para una futura operación siempre en función del correspondiente
eficiente y segura.
análisis de riesgos

FARMESPAÑA INDUSTRIAL ENERO/FEBRERO19 113

REGULACIÓN

Capítulo 7: Utilities Comentario

Relaciona el nivel de control con el riesgo. Puede
requerir un análisis de riesgo adicional para
7.1 The nature and amount of controls associated with utilities should be commensurate garantizar que los sistemas estén bajo control.
Nueva
with the risk associated with the utility determined via risk assessment.
El diseño de sistemas basados en riesgo y el
monitoreo de TOC y el uso de RMM son claves.
7.2 In general higher risk utilities are those that:
a) Directly contact product e.g. compressed gases.
b) Contact materials that ultimately will become part of the product.
c) Control contamination of surfaces that contact the product.
d) Or otherwise directly impact the product. 7.2 a 7.5 reflejan las prácticas actuales de los mejores
fabricantes, así como de la mayor parte de los
Nuevas 7.3 Utilities should be installed, operated and maintained in a manner to ensure the utility equipos y sistemas existentes
functions as expected.
7.4 Results for critical parameters of the high risk utility should be subject to regular trend
analysis to ensure that system capabilities remain appropriate.
7.5 Current drawings should be available that identify critical system attributes such as:
pipeline flow, pipeline slopes, pipeline diameter and length, tanks, valves, filters, drains
and sampling points.
7.9 Water systems should be validated to maintain the appropriate levels of physical,
chemical and microbial control, taking seasonal variation into account.
7.9 a 7.12 reflejan las prácticas actuales de la mayor
7.10 Water flow should remain turbulent through the pipes to prevent microbial adhesion. parte de fabricantes que ya se aplican en la mayoría
7.11 The water system should be configured to prevent the proliferation of de las instalaciones existentes
Nuevas microorganisms, e.g. sloping of piping to provide complete drainage and the avoidance 7.12 necesita aclaración adicional del tipo de
of dead legs. Where filters are included in the system, special attention should be taken pruebas de integridad (on/line u off/line) y respecto
with regards to the monitoring and maintenance of these filters. al significado de “antes y después de uso”
7.12 Where WFI storage tanks are equipped with hydrophobic bacteria retentive vent
filters the filters should be sterilized, and the integrity of the filter tested before and after
use.
7.13 To prevent the formation of biofilms, sterilization or disinfection or regeneration of 7.13 refleja las prácticas actuales y comunes, pero el
water systems should be carried out according to a predetermined schedule and also último párrafo parece requerir pruebas y aprobación
when microbial counts exceed action and alert limits. Disinfection of a water system with antes del lanzamiento del sistema, lo que haría que
Nueva la operación fuese casi imposible en muchos casos.
694 chemicals should be followed by a validated rinsing procedure. Water should be
analyzed after disinfection/regeneration; results should be approved before the start of Refuerza la aplicación de RMM como método de
use of the water system liberación.
Sin implicaciones significativas, es imprescindible
7.14 A suitable sampling schedule should be in place to ensure that representative water que proveedores de equipos y fabricantes definan
Nueva
samples are obtained for analysis on a regular basis. la estrategia de muestreo basada en un análisis de
riesgos
7.15 Regular ongoing chemical and microbial monitoring of water systems should be Un tanto confuso, debería referirse a punto de uso y
performed with alert limits based on the qualification that will identify an adverse trend puntos de muestreo y no “Outlets”.
in the performance of the systems. Sampling should include all outlets and user points
Realizar el muestreo cada vez que se usa el agua
at a specified interval. A sample from the worst case sample point, e.g. the end of the
Nueva para una fabricación puede ser problemático para
distribution loop return, should be included each time the water is used for manufacturing
muchos fabricantes.
and manufacturing processes. A breach of an alert limit should trigger review and follow-
up, which might include investigation and corrective action. Any breach of an action limit La versión definitiva posiblemente recomendará un
should lead to a root cause investigation and risk periodo tipo basado en análisis de riesgos
Reafirma la tendencia al uso de monitores de TOC
7.16 WFI systems should include continuous monitoring systems such as Total Organic
Nueva como proxi válido e introduce la posibilidad de
Carbon (TOC) and conductivity.
integrar el control con equipos RMM
Muchos generadores de vapor actuales están en
disposición de garantizar vapor puro con calidad
7.17 Purified water, with a low level of endotoxin, should be used as the minimum quality USP o pH EUr siendo alimentados incluso con agua
Nueva
feed water for the pure steam generator. descalcificada.
Probable reducción de la exigencia.
Agrega una referencia específica a la proliferación
7.7 Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed microbiana y cumplimiento de las farmacopeas
and maintained to minimize the risk of microbial contamination and proliferation so as relevantes.
Modificada
to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. Water produced should Los actuales diseños de plantas estándar basados en
comply with the current monograph of the relevant Pharmacopeia. riesgos garantizan el cumplimiento.

Similar a la cláusula 59 de la edición del 2007 pero

7.8 Water for injections (WFI) should be produced from purified water, stored and agrega el requisito clave de que los sistemas WFI se
distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant alimenten con PW.
Modificada circulation at a temperature above 70°C. Where the WFI is produced by methods other Posible reducción de la exigencia en la versión
than distillation further techniques post Reverse osmosis (RO) membrane should be definitiva del anexo.
considered such as nanofiltration, and ultra-filtration. También abre la puerta a los sistemas de membrana
WFI en línea con la monografía 0169.
7.18 Steam used for sterilization processes should be of suitable quality and should not
contain additives at a level which could cause contamination of product or equipment.
Incluye requisitos específicos de verificación
The quality of steam used for sterilization of porous loads and for Steam-In-Place (SIP)
Modificada de la calidad del vapor, incluidos los gases no
should be assessed periodically against validated parameters. These parameters should
condensables, la sequedad y el condensado.
include consideration of the following examples: non-condensable gases, dryness value
(dryness fraction), superheat and steam condensate quality.

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