Una actualización de la teoría quimiosmótica
sugerida por las posibles corrientes de protones
royalsocietypublishing.org/journal/rsob
revisión
Cita este artículo: Morelli AM, Ravera S, Calzia
D, Panfoli I. 2019 Una actualización de la teoría
quimiosmótica según lo sugerido por las posibles
corrientes de protones dentro de la membrana de acoplamiento.
Open Biol. 9: 180221.
http://dx.doi.org/10.1098/rsob.180221
Recibido: 9 de noviembre de
2018 Aceptado: 22 de marzo de 2019
Área temática:
bioquímica / biofísica / biología celular
Palabras clave:
Síntesis de ATP, mitocondrias, fosforilación
oxidativa, teoría quimiosmótica, F o F 1- ATP
sintasa
Autor para correspondencia:
Alessandro Maria Morelli
correo electrónico: morellia@unige.it
dentro de la membrana de acoplamiento.
Alessandro Maria Morelli 1, Silvia Ravera 2, Daniela Calzia 1 e Isabella Panfoli 2
1 Departamento de Farmacia, Laboratorio de Bioquímica, Universidad de Genova, Viale Benedetto XV 3, 16132 Genova, Italia
2 Departamento de Medicina Experimental, Universidad de Genova, Via De Toni 14, 16132 Genova, Italia
AMM ,font>0002-4625-5223; SR ,font>0002-0803-1042; DC ,font>0002-9885-720X; IP
,font>0002-6261-1128
Comprender cómo los sistemas biológicos convierten y almacenan energía es un objetivo principal de la
investigación básica. Sin embargo, a pesar de la teoría quimiosmótica de Mitchell, estamos lejos de la
descripción completa de procesos básicos como la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y la fotosíntesis.
Después de más de medio siglo, la teoría quimiosmótica puede necesitar una actualización, gracias a los
últimos datos estructurales sobre los complejos de la cadena respiratoria. En particular, las tecnologías
actualizadas, como las que utilizan indicadores de fluorescencia después de los desplazamientos de
protones, han demostrado que la translocación de protones es lateral en lugar de transversal con respecto
a la membrana de acoplamiento. Además, la definición de las especies físicas involucradas en la
transferencia (protón, ion hidroxonio o corrientes de protón) sigue siendo un problema sin resolver, a
pesar de que las últimas adquisiciones respaldan la idea de que están involucradas corrientes protónicas,
difíciles de medir. Por otra parte, F o F 1- La enzima motora ubicua ATP sintasa tiene la peculiaridad (a
diferencia de la mayoría de las enzimas) de afectar el equilibrio termodinámico de la síntesis de ATP.
Parece que el concepto de difusión de la carga de protones expresado hace más de dos siglos por
Theodor von Grotthuss debe tenerse en cuenta para resolver estos problemas. Todas estas
incertidumbres nos recuerdan que también en biología es necesario considerar el principio de
indeterminación de Heisenberg, que establece límites a las preguntas analíticas.
1. Introducción
La "teoría quimiosmótica" formulada por Mitchell [1], un investigador con formación anglosajona en
química, se remonta a más de 50 años. La teoría ha sido aceptada universalmente, aunque
inmediatamente suscitó varias controversias, que duraron hasta hoy. Parece necesario mejorar la
teoría quimiosmótica a la luz del enorme progreso de las técnicas bioanalíticas que definen la
estructura fina de los complejos macromoleculares implicados en la fosforilación oxidativa (OXPHOS)
[2–7], en particular los estudios sobre el complejo I (NADH: ubiquinona oxidoreductasa) y complejo IV
(citocromo C oxidasa) [2,3,8]. Estos datos permiten una mayor comprensión de la ruta del protón, un
tema clave de la teoría. La ruta de protones real a través de la membrana, las concentraciones de
protones putativas a ambos lados de la membrana y el potencial de membrana consecuente han sido
objeto de innumerables estudios. En toda evidencia, parece que una ósmosis de protones libres sería
imposible, ya que es una partícula cuántica que se une al agua formando iones de hidronio (H 3 O þ). De
hecho, cualquier protón libre en la membrana sería drenado rápidamente por la fase acuosa, liberando
la energía asociada con el proceso de solvatación, en detrimento de la membrana. Además, los
protones libres muestran una enorme fuerza destructiva sobre cualquier membrana biológica que
atraviesen. En consecuencia, algunos transportadores de membrana (como la bomba de protones
dependiente del potencial Hv1) ​están diseñados específicamente para prevenir la fuerza destructiva
del protón [9]. Además, una serie de informes
Y 2019 Los autores. Publicado por la Royal Society bajo los términos de la Creative Commons Attribution License
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, que permite el uso sin restricciones, siempre que se acredite al autor original y a la
fuente.
 lado de la matriz o lado N 2

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Acoplamiento RedOx (primer acoplamiento) acoplamiento de protones (segundo acoplamiento)

H+ H+H+H+ H+
H+ H+ H+ F1 ATP sintasa
H+
H+ ADP + P yo ATP
H + H2 O
NADH + H + NAD + FADH2 FAD H + H + ½ O2+ 2 H + + 2 e-

H+ H+

complejo II

mi -
F0 ATP sintasa
complejo I complejo III complejo IV
Cit C
CoQ
mi - mi - mi -
mi -

H+ H+H+ H+H+H+
H+ H+
H+ H+H+H+
H+ H+ H+H+
H+H+
H+ H+H+ H+H+H+H+H+ H+
H+H+ H+

H+

lado periplásmico o lado p

Figura 1. Esquema de la teoría quimiosmótica de Mitchell de 1961. Un acoplamiento deslocalizado se representa entre los protones extruidos por la cadena de transporte de electrones (ETC) y
la síntesis de ATP. El proceso general se divide arbitrariamente en las dos fases: el 'acoplamiento RedOx', en el cual el movimiento de protones es operado por el ETC, y el 'acoplamiento de
protones', en el cual el movimiento de protones está acoplado con la síntesis de ATP, por F o F 1- ATP sintasa.

argumentan que los protones que se acumulan en la membrana respiratoria
nunca residen en la fase acuosa [10-13].
Por lo tanto, en este trabajo, planteamos la hipótesis de que la modalidad de
acoplamiento entre la cadena de transporte de electrones y el movimiento protónico
podría ocurrir dentro de la membrana para evitar una liberación de protones, abriendo
nuevos escenarios para explicar los mecanismos básicos del metabolismo aeróbico. En
Los avances en el conocimiento molecular con respecto a la ATP
sintasa se han abordado exhaustivamente en muchas revisiones [18-20].
En resumen, podemos decir que la teoría se basa en tres postulados
básicos:
(1) una cadena de transporte de electrones, que proporciona la energía para H þ

otras palabras, en esta revisión, debatimos la posibilidad de actualizar la teoría transferencia de un lado a otro lado de la membrana; (2) ATP sintasa,
quimiosmótica y desentrañar el papel de los procesos locales en el acoplamiento. Esto sintetizando / hidrolizando ATP a través de
puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias para la investigación innovadora centrada H þ translocación y
en la bioenergética celular. (3) impermeabilidad de la membrana mitocondrial interna a
especies iónicas, incluidos los protones.

El requisito básico para el OXPHOS es un acoplamiento entre procesos redox,

2. La teoría quimiosmótica y F o F 1- ATP sintasa
La formulación básica de la teoría de Mitchell se representa
esquemáticamente en la figura 1, donde también se indicó ATP sintasa, de
manera diferente al lanzamiento original de 1961, donde necesariamente no
se representó. En ese momento, la síntesis de ATP se atribuía a la membrana
en su conjunto, en forma de una resta genérica de H þ y OH 2 a ADP y
ortofosfato para formar ATP.
Los datos experimentales en apoyo de la teoría llegaron sucesivamente y
se informan en la literatura como una gran cantidad de contribuciones. Se han
publicado revisiones y nos referimos a ellas para obtener una documentación
completa [14, 15], solo los problemas más importantes se mencionan aquí.
Particularmente influyentes fueron los datos producidos en 1966 por AT
Jagendorf y E. Uribe en el famoso "experimento del baño ácido" [16].
Obtuvieron una síntesis de ATP induciendo un salto transmembrana de pH en
cloroplastos in vitro En el mismo año,
Y. Kagawa y E. Racker determinaron que la síntesis de ATP se produjo en
las llamadas 'esferas' denominadas F 1
subunidades de la ATP sintasa [17]. Desde entonces, la contribución básica de F o F
1- La ATP sintasa (ATP sintasa) para el OXPHOS se hizo clara.
translocación de protones y síntesis de ATP. Dicho acoplamiento global se
puede dividir arbitrariamente en dos fases distintas: un acoplamiento entre el
proceso reductor de la oxidación y la translocación protónica, denominado
'acoplamiento RedOx' o 'primer acoplamiento' (ver figura 1, izquierda; ver
también revisión reciente en [21 ]) y el acoplamiento entre protones acumulados
en el lado p de la membrana que se mueve hacia el lado n a través de la ATP
sintasa, que determina la síntesis de ATP, aquí denominado "acoplamiento de
protones" o "segundo acoplamiento" (ver lado derecho de la figura 1). Se dedicó
considerable atención en los años ochenta y noventa a aclarar los detalles
estructurales y funcionales de los complejos respiratorios (I, II, III y
IV) y ATP sintasa (complejo V). Importante fue el estudio de los complejos
respiratorios organizados en supercomplejos [22-24] con la demostración de
que la pérdida de su agregación conduce a un aumento en la producción de
especies reactivas de oxígeno [24,25]. La posible participación del complejo V
a los supercomplejos nunca se ha demostrado [23]. El estudio de los
supercomplejos también se ha beneficiado de encuestas extraordinarias
realizadas en rayos X [26].
Por el contrario, el 'acoplamiento de protones' o 'segundo acoplamiento' (ver
figura 1, derecha) parece ser el paso más crítico de todo el proceso de OXPHOS.
La literatura informa varios experimentos realizados con sistemas reconstruidos
[27,28] (es decir
ATP sintasa incorporada en vesículas de fosfolípidos) llevada a cabo unos
quince años después de la hipótesis de Mitchell. Vesículas obtenidas de las
membranas de la púrpura. Halobacterium salinarum sintetizó ATP como
resultado de la iluminación, y así se demostró que los movimientos de
protones a través de la membrana apoyan la síntesis de ATP. En 1977, N.
Sone
et al. observó que la ATP sintasa purificada por Bacteria termofílica, insertado en
membranas artificiales, fue capaz de sintetizar ATP gracias a un cambio transitorio
en el potencial de membrana ( re C)
inducida por valinomicina, lo que permite el paso rápido de K þ iones a través de
una membrana en los lados de los cuales se establecieron diferentes
concentraciones de sal [28]. Estos experimentos demostraron que la
translocación de protones es el paso crucial para el "acoplamiento de protones"
entre el movimiento protónico y la síntesis de ATP. Sobre este tema general,
fundamental es la minirevista de Junge [29, p. 197], que por un lado destaca la
versatilidad de la ATP sintasa, una nano-máquina 'única en la conversión de
formas de energía electroquímicas, mecánicas y químicas' y, por otro lado,
señala que todavía hay mucho por entender sobre el químico –Base física de
dicho proceso.
3. Controversias sobre la teoría quimiosmótica
Fue necesaria una larga lucha para que la teoría quimiosmótica formulada
por Mitchell [1] fuera ampliamente aceptada. La controversia, central en la
historia de la bioenergética durante más de medio siglo, parece abordada
por más de 200 artículos y ha durado hasta los últimos años. GF Azzone,
hace muchos años (1972), publicó el manuscrito 'Fosforilación oxidativa,
una historia de intentos fallidos: ¿es solo un problema experimental?' [30],
que ya destacó las partes no convincentes de la teoría, deseando
respuestas del análisis detallado de las estructuras macromoleculares
involucradas en la quimiosmosis.
Las críticas más duras vinieron de J. Prebble, quien enfatizó la falta de
datos experimentales en apoyo de la teoría [31]. W. Junge describió
efectivamente, en su reciente revisión "Medio siglo de bioenergética
molecular", la crónica de la disputa, que incluso tomó tonos duros [32]. S.
Brown y
DC Simcook [33] consideró las motivaciones que han convencido a la
comunidad científica a aceptar la teoría quimiosmótica. Los autores señalan
que: "la ciencia muestra una tremenda resistencia al cambio y se necesita una
perseverancia extraordinaria para persuadir a la comunidad" [33, p. 178].
Un tema controvertido fue la correlación entre el potencial de
membrana ( re C) y la fuerza protonmotriz, a menudo considerada entidades
equivalentes [34]. Se postuló que un
re C con carga positiva en el lado p externo de la membrana mitocondrial interna y
negativo en el lado n en contacto con la matriz mitocondrial (figura 1) permitiría
que los protones ingresen a la F o rotor que sintetiza ATP en la matriz gracias a su
conexión mecánica con el F 1 mitad. Los protones se reunirían a través de la
membrana de acoplamiento como iones químicos, creando una fuerza impulsora
para F o F 1- ATP sintasa para sintetizar ATP, realizando el 'acoplamiento de
protones'. Sin embargo, el rendimiento en ATP se correlaciona pobremente con el
potencial de membrana a granel [35,36], cuestionando los fundamentos de la
teoría quimiosmótica [37].
La concesión del Premio Nobel de Química de 1978 a Peter Mitchell enfrió la
disputa, pero no de manera definitiva. De hecho, en
1979, hubo una acalorada confrontación publicada en Tendencias
en ciencias bioquímicas entre H. Tedeschi, que refutó la idea de que la 3
actividad metabólica de las mitocondrias podría contribuir al potencial de
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membrana, y H. Rottenberg, que defendió la teoría de Mitchell [38]. La
teoría original proporciona un 'acoplamiento deslocalizado' protonado
(como se muestra en la figura 1), en oposición a un 'acoplamiento
localizado' apoyado por Williams [39]. Lee [40] informó sobre un riguroso
experimento químico / físico
en favor de localizado
acoplamiento, demostrando además que la membrana tilacoidea puede ser un
'condensador de protones'. La supuesta existencia de un condensador de
protones es una cuestión de gran importancia, y más tarde, Saeed y Lee [10]
demostraron que los protones pueden acumularse en la superficie de la
membrana a pesar de que nunca residen en la fase acuosa. Además, con
respecto a la verificación experimental del 'acoplamiento de protones', una
investigación elegante reciente en células HeLa, bioingeniería con proteína verde
fluorescente como indicador de pH insertado en el complejo respiratorio III y en F o
fracción de ATP sintasa, apunta a un acoplamiento localizado [41].
Un informe titulado 'Migración de protones a lo largo de la superficie de la membrana y la
superficie retardada para la transferencia a granel' por Heberle
et al. [ 11] curiosamente concilia las dos visiones, proporcionando pruebas de que la
transferencia de protones de un generador de protones (bacteriorrodopsina) a un
aceptor (indicadores de pH solubles en agua) es más rápida si se produce en la
membrana en lugar de cuando los protones se liberan en la masa acuosa. Ferguson
[12] enfatizó a Heberle et al. Los experimentos concluyen que el acoplamiento
deslocalizado y la transferencia lateral de protones (acoplamiento localizado) entre el
generador de protones y el usuario ocurre muy rápidamente en la membrana, en
comparación con el paso más lento y transversal a través del volumen acuoso. En
este contexto, el reciente artículo del grupo de C. von Ballmoos observó que re C y
re Los pH son equivalentes para el acoplamiento con ATP sintasa [34]. Se puede
hipotetizar un papel principal para el tampón de membrana en la movilidad de
protones en general [42]. Los datos experimentales [43,44] muestran una estrecha
correlación termodinámica entre la valinomicina inducida re C y la síntesis de ATP
en sistemas reconstituidos son muy importantes, pero parece plausible que
induzcan un flujo protónico transmembrana que probablemente difiera de la ruta
en un entorno nativo.
Además, el eminente químico inglés RJ Williams rechazó claramente la
hipótesis de la acumulación de protones del lado p: «la fase p corresponde
al espacio externo infinitamente extendido. Si los protones se extruyen en
este "Océano Pacífico", se diluirían y el componente entrópico del pmf se
perdería '[13, p. 18] R. Williams observó que "se necesitaban protones en la
membrana en lugar de un gradiente osmótico de protones transmembrana
para impulsar la formación de ATP", basándose en una serie de
consideraciones que excluían la presencia de protones libres del lado p [39,
pags. 123]. Una demostración elegante de la hipótesis de acoplamiento localizada
de Williams se produjo en 1976 [45] mediante un experimento en el que se añadió
ATP sintasa purificada a la interfaz octano-agua. Se observó que los protones se
acumulan en el octano, un ácido de Brønsted, que conduce a la síntesis de ATP por
la ATP sintasa. Estos datos también se han confirmado recientemente [46].
Dieciocho años después, se informó que 'nuestros resultados sugieren que los
protones pueden difundirse eficientemente a lo largo de la superficie de la
membrana entre una fuente y un sumidero (por ejemplo, H þ- ATP sintasa) sin
pérdidas de disipación en la masa acuosa '[11, p. 379]. De todos los datos citados se
puede concluir que los protones (o más probablemente las corrientes protónicas)
están confinados en la membrana, mientras que los protones salen de la
la membrana se debe considerar solo como una forma alternativa de escape, principalmente a
través de in vitro condiciones reconstituidas.
H. Tedeschi, quien demostró la existencia de un mitocondrial positivo
interno y negativo externo, solo realizó una medición directa del potencial
de membrana de la membrana interna mitocondrial con microelectrodos. re C
[47,48]. Tal potencial (contrario al canónico) coincide de manera interesante
con el calculado sobre la base de las especies iónicas presentes en los lados
de la membrana [49]. Claramente, el conocimiento de la entidad y
especialmente el signo de este potencial es fundamental para comprender el
funcionamiento básico de la quimiosmosis, como se desprende de la disputa
histórica ya mencionada entre Tedeschi y Rottenberg [38].
Para medir re C, Las pruebas de laboratorio utilizan actualmente compuestos
fluorescentes lipofílicos cuya respuesta se considera relacionada con re C. Sin
embargo, las pruebas realizadas con rodamina han puesto en duda dicha
correlación [50] ya que estos indicadores inhibieron la respiración mitocondrial, por
lo que perturban el sistema. A medida que tales compuestos se disuelven en las
membranas, pueden reflejar el comportamiento de la membrana; de hecho, inhiben
un proceso intrínseco de membrana (es decir, el OXPHOS), pero no interfieren con re
C. Seguramente, in vitro
El paso de protones a través de las membranas puede forzarse con movimientos
rápidos de iones de potasio mediante la adición de valinomicina [28,51]. Un
procedimiento de laboratorio que usa valinomicina y también nigericina se ha usado
ampliamente para crear un transitorio re C operar un enlace de acoplamiento
deslocalizado re C y síntesis de ATP, pero esto no excluye que en las membranas
nativas un acoplamiento localizado opere independientemente de re C.
4. Una cuestión crucial: la
permeabilidad de la membrana a los protones.
En un estudio previo (1986), M. Zoratti et al. Destacó las incertidumbres del ciclo
de protones [52]. En el mismo año, Grzesiek y Dencher [53] demostraron que
las membranas de fosfolípidos son intrínsecamente permeables a los protones.
Los datos muestran que las membranas de fosfolípidos, normalmente
impermeables a los solutos iónicos (coeficientes transversales o de
permeabilidad que varían entre 10 2 12 a 10 2 14 cm s 2 1) exhiben una permeabilidad
protónica significativa, que varía de 10 2 3 a 10 2 9 9 cm s 2 1) Tal variabilidad puede
estar justificada por una capacidad de amortiguación de las membranas para
los protones: el valor de difusión del protón podría depender del mayor o menor
grado de protonación preexistente. Recientemente, la fuga de protones a través
de las bicapas lipídicas se modeló como un mecanismo concertado [53-55].
Tepper y Voth [54] proporcionaron una interpretación teórica de la
permeabilidad de protones, basada en la formación de una membrana
transitoria que abarca la estructura del disolvente acuoso. La alta permeabilidad
de protones también se ha confirmado en los liposomas, independientemente
de su composición de fosfolípidos [56]. Está claro que un alto grado de
permeabilidad a los protones es per se en contraste con el tercero de los
postulados básicos antes mencionados de la teoría quimiosmótica. Con
respecto a la relación entre la membrana y las fases acuosas, muchas
observaciones confirman la existencia de una capa de moléculas de agua en los
dos lados de la membrana, que en cierta medida la aísla de las fases acuosas
presentes en sus dos lados [57–59 ] En particular, E. Deplazes et al. observó que
a nivel de la membrana, H 3 O þ forma enlaces de hidrógeno fuertes y duraderos
con los oxígenos de fosfato y carbonilo en los fosfolípidos [60].
5. Solvatación de protones 44
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Una cuestión central es la especie química real del protón: libre o en forma de
H 3 O þ? Esto depende de la fase en la que se encuentra el protón. Los protones
poseen propiedades químicas peculiares, siendo esencialmente un núcleo
atómico. Los protones libres no existen en la fase acuosa, y están solvatados a
H 3 O þ, de donde la extracción de un protón sería prácticamente imposible. De
hecho, en la transición de H 3 O þ para liberar protones se debe superar una
fuerte barrera energética superior a 500 meV. La barrera de desolvatación [61]
corresponde a la enorme cantidad de 262 400 Cal mol 2 1 [ 62]. Existe una
inmensa literatura sobre el tema [40,61,63,64]. Un informe interesante [65], no
suficientemente tomado en cuenta, calculó el número de protones libres (en
realidad en forma de H 3 O þ) en el volumen de una mitocondria, cuyo orden de
magnitud es femtolitros. Partiendo de datos químicos físicos básicos (número
de Avogadro, producto de agua iónica, expresión matemática de pH y volumen
mitocondrial), este estudio demostró que los protones libres en un espacio
periplásmico mitocondrial son muy pocos (menos de
10) para apoyar cualquier proceso dependiente de la translocación de protones
en el volumen acuoso a través de la membrana y absolutamente inadecuado
para soportar las miles de moléculas de ATP sintasa presentes en una
mitocondria. Además, se demostró que el valor de pH dentro de la mitocondria
difiere en 0,5 unidades de lo que se creía anteriormente [66]. De hecho, la
enorme energía asociada con la solvatación de protones tendría una
consecuencia negativa: un protón de membrana libre sería rápidamente
'aspirado' por la fase acuosa cercana, liberando la enorme energía asociada con
el proceso de solvatación, en detrimento de la membrana.
6. Mecanismo de Grotthuss y translocación de
protones a través de las membranas.
Von Grotthuss planteó la hipótesis de un mecanismo putativo para la difusión de
protones hace más de dos siglos [67] y S. Serowy y sus colegas lo explican
sintéticamente: 'La difusión de protones según el mecanismo de Grotthuss ocurre
mucho más rápido que la difusión molecular porque se desacopla del
auto-difusión de su masa '[68, p. 1031]. Los protones no se difundirían como una
masa, sino como una carga, esta última moviéndose entre moléculas de agua o
grupos protonables de macromoléculas adecuadas de membranas. El
mecanismo de Grotthuss permite una mejor comprensión de las posibles formas
en que los protones o especies derivadas de ellos se mueven en los sistemas
biológicos.
TE DeCoursey publicó una revisión [68] que analiza exhaustivamente las
rutas de transferencia de protones en el agua y las membranas biológicas
[9], incluidos los canales H1 que transfieren específicamente los protones
en fase acuosa, por lo tanto, la acidez real de un lado de la membrana al
otro. El mecanismo del canal de protones dependiente de voltaje Hv1 aún
no se ha resuelto, como lo indica el título del artículo: "El canal de protones
dependiente de voltaje: un acertijo, envuelto en un misterio, dentro de un
enigma" [69]. Se han propuesto dos mecanismos para Hv1, como se
muestra esquemáticamente en la figura 2. En el lado izquierdo de la figura
2 se encuentra el llamado mecanismo de 'agua congelada', en el cual el
canal atrapa una o más moléculas de agua permitiendo que los protones
pasen con Salto de protones al estilo Grotthuss, como en el caso típico de
Gramicidin [70].
 H3 O +
H3 O + H3
H3 O + O + H3 O + H3 O + H3 O
H3 O +
+ H3 O +
H3 O + H3 O + H3 O +
H3 O +
H3 O +
canal de agua
H3 O +
H3 O +
H3 O +
H3 O + H3 O + H3
H3 O +
O+
H3 O +
H3 O +
H3 O + H3 O +
H3 O + H3 O +
Figura 2. Mecanismo para H þ transferir a través de la membrana por H V 1. A la izquierda está el modelo del canal de agua: las moléculas de agua permiten que los protones pasen a través de
Grotthuss-style H þ saltando. A la derecha está el modelo de cable de protones: se produce una migración de carga (a través de Grotthuss-style H þ salto) en grupos polares de cadenas laterales
de aminoácidos de H V 1)
desprotonación de cadenas laterales de aminoácidos, que se darían cuenta del
llamado 'cable de protones' ya propuesto en el artículo de Nagle & Morowitz [71]. El
tema fue consolidado sucesivamente por Nagle y Tristram-Nagle [72]. TE DeCoursey
en un debate publicado recientemente en el Revista de fisiología admite el mecanismo
que se muestra en la parte derecha de la figura 2 (es decir, cables de protones a
través de la membrana [73]), mientras que Bennett y Ramsey [74] admiten un
mecanismo de paso a través de moléculas de agua como se esquematiza en la figura
2, izquierda. Curiosamente, ambos mecanismos se basan en el movimiento de
protones de Grotthuss entre (i) moléculas de agua en el caso del canal de agua (a la
izquierda) y (ii) cadenas laterales de aminoácidos en el caso de cables de protones (a
la derecha).
El movimiento de protones en las membranas (tanto biológicas como
artificiales) ha sido analizado por muchos estudios químicos / físicos rigurosos. El
artículo "" agujeros de protones "en las reacciones de transferencia de protones a
largo plazo en solución y enzimas: un análisis teórico" muestra que otros
compuestos además del agua están involucrados en el "salto de protones" [75], y
es interesante que Se aplica un enfoque mecánico [76]. El artículo "Mecanismos de
Grotthuss: desde el transporte de protones en cables de protones hasta
dispositivos bioprotónicos" presenta dispositivos como diodos de protones,
transistores, memorias y transductores, dispositivos electrónicos semiconductores
que utilizan el mecanismo de Grotthuss [77].
Cabe destacar que Hv1 solo permite el paso de protones en forma de
iones hidronio, equilibrando su concentración entre dos compartimentos
acuosos separados por una membrana. Esta propiedad depende del
potencial de membrana. re C, de manera similar a otros dispositivos de
membrana de iones abundantes en membranas biológicas (por ejemplo, el
Na þ y K þ
canales controlados por voltaje), actuando sobre la conformación de Hv1. Parece,
por tanto, que para transportar protones a través de la membrana hay ad hoc estructuras
que difieren profundamente de los complejos respiratorios, tanto por su finalidad
como por el mecanismo molecular. A partir de esta y otras pruebas, se puede
concluir que los movimientos de protones nativos en las membranas respiratorias,
cuando no hay necesidad de acidificación del medio en un lado de una membrana,
deben tener lugar por completo dentro de la membrana [78]. En lo que respecta a los
complejos respiratorios, por otro lado, se teoriza que los movimientos potenciales de
protones y membranas son mutuamente dependientes, en el sentido de que
55
H3 O +
H3 O + H3 O + H3 O + H3 O + H3 O +
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H3 O + H3 O +
H3 O +
OH
HO
OH
alambre de protones
HO
OH
HO
H3 O + H3 O + H3 O + H3 O +
H3 O +
H3 O +
H3 O + H3 O +
H3 O +
H3 O +
H3 O +
bombeo de protones haría generar El potencial de membrana, que es imposible
para las consideraciones termodinámicas que elaboraremos más adelante.
Además, esta comparación entre el movimiento de protones en apoyo del
OXPHOS y el movimiento protónico real en la naturaleza arroja luz sobre el
hecho de que cuando los protones se transfieren realmente a través de una
membrana (i) nunca están en forma de protones libres y (ii) están sujetos al
salto de protones de Grotthussstyle. De ahí surge la necesidad de actualizar la
teoría quimiosmótica a la luz de todo esto.
7. Inhibición de la hidrólisis de ATP:
un tema abierto
Las propiedades catalíticas inherentes a la ATP sintasa lo diferencian de la gran
mayoría de otras enzimas / catalizadores. De hecho, transfiere energía a la
reacción que cataliza, por lo tanto, influye en el equilibrio de la reacción mientras
que las otras enzimas son irrelevantes con respecto a ella. Esta peculiar
propiedad también requiere que la actividad de la ATP sintasa se someta a un
control adecuado, ya que una vez que se pierde el acoplamiento con los sistemas
de óxido / reducción, el nanomotor mismo hidroliza rápidamente el ATP,
resultando fatal para la supervivencia celular. La importante liberación de energía
libre ( re sol 8 ¼ 2 7300 cal mol 2 1) involucrado en la hidrólisis de ATP, por lo tanto,
establece una direccionalidad clara hacia el proceso de hidrólisis en sí. Debe
enfatizarse que para la mayoría de las enzimas, la dirección de la reacción
depende de la concentración de los reactivos / sustratos, lo que obviamente no
ocurre para la ATP sintasa.
Para inhibir la reversión de la ATP sintasa en condiciones desacopladas, la
acción de la proteína inhibidora IF1 (UniProtKB: P01096) es esencial,
particularmente en el cerebro [79], que está relativamente desprovisto de
reservas de energía (glucógeno, triglicéridos), donde la anoxia conducir a la
tumultuosa hidrólisis de ATP. Sorprendentemente IF1 en células HeLa [80]
equipadas con un sensor FRET para medir la concentración de ATP intracelular,
sorprendentemente, no afectó la viabilidad celular o la morfología mitocondrial, a
pesar de que la concentración de ATP celular disminuyó en aproximadamente
un tercio. Además, recientemente se informó que eliminar el tipo IF1 z subunidad
desde
Paracoccus denitrificans tiene poca influencia en la hidrólisis de ATP
por ATP sintasa [81], confirmando que la inhibición de la hidrólisis de ATP
por ATP sintasa no acoplada no depende solo de IF1 y que el sujeto
requiere más investigaciones. Además, en bacterias, cuando la
concentración de ATP alcanza el valor fisiológico, el 1 La subunidad inhibe
la ATP sintasa uniéndose al anillo C, y se ha propuesto como objetivo para
el diseño de fármacos antituberculosos [82].
8. Procesos locales para el acoplamiento dentro
de las membranas respiratorias.
Una vez establecida la clara divergencia entre las vías del protón solvatado
y del protón solo, los datos estructurales moleculares detallados sobre los
complejos respiratorios capaces de manejar protones (es decir, complejos I,
III y IV) ahora están disponibles gracias al progreso de los rayos X análisis y
de crioscopía [2–7]. Excelentes investigaciones están disponibles en el
complejo I; aquí por simplicidad solo mencionamos los estudios de L.
Sazanov y colaboradores [2,3].
Se realizaron numerosos estudios de rayos X estructurales en el
complejo I de Escherichia coli [ 4], Thermus thermophilus [ 2] y ovinos
mamíferos ( Ovis aries) mitocondrias [5], y con crioscopía en el complejo I de Bos
taurus [ 6,7]. La complejidad de la agregación macromolecular del complejo I
es impresionante: en los mamíferos está formada por hasta 45 polipéptidos
y su ensamblaje necesita un número desconocido de chaperonas, tan
indispensables que el deterioro de solo uno de ellos (B17.2 L) causa una
encefalopatía progresiva [83]. Ogilvie et al. [ 83, p. 2784] afirman que "los
resultados demuestran que B17.2 L es una chaperona molecular de buena
fe que es esencial para el ensamblaje del complejo I y para la función
normal del sistema nervioso".
Podemos buscar las vías plausibles de protones dentro de la
membrana que respira, incluso si es una membrana plasmática. Como solo
se han encontrado cinco hélices alfa en la estructura del complejo I, para
permitir la translocación de protones, fue necesario postular la existencia de
dos canales hemi: uno desde el lado de la matriz (n) hasta el centro del
complejo respiratorio , denominado aquí 'canal hemi de entrada de
protones', y el otro desde el centro al lado periplásmico (p), aquí indicado
como 'canal hemi de salida de protones'. Sin embargo, solo este último fue
bien identificable en el complejo I [4]. En cambio, la ruta de entrada no se
ha identificado con certeza, por lo que solo podemos hablar de rutas
supuestas etiquetadas con '?' [4] Además, de los estudios de rayos X se
desprende claramente que hay un obvio túnel de protones en el centro del
complejo I. þ / 2e 2 [ 84] en lugar del clásico 4 H þ / 2e 2) Además, en la revisión de
Verkhovskaya & Bloch [85] (del Grupo Bioenergético de Helsinki), se
proponen cuatro mecanismos para la translocación de protones y el 'medio
canal de entrada de protones' no se identifica con certeza, mientras que el
'medio canal de salida de protones' está claramente identificable
Emblemáticamente, en el sitio web del Grupo Bioenergético de Helsinki
está escrito (www.biocenter.helsinki.fi/bi/hbg/cl/complex_I_ main.html) que
"el mecanismo de transferencia de protones en el complejo I sigue siendo
completamente enigmático".
Hasta el complejo IV (citocromo C oxidasa), la translocación de 66
protones ha sido estudiada en profundidad [86]. En su reciente revisión, M.
royalsocietypublishing.org/journal/rsob Open Biol. 9: 180221
Wikstro¨m y V. Sharma hablan de un 'aniversario': 'Bombeo de protones por
citocromo C oxidasa: 40 años de aniversario '[87]. Entre los muchos trabajos
citados en esta revisión, el Revisión Química artículo de
la
Se destaca el grupo M. Wikstro¨m [8]. Entra en los detalles de los posibles
procesos moleculares llevados a cabo por el complejo IV [8], incluyendo la
translocación de protones. El tema es complejo, y la ruta más putativa de
protones está bien desarrollada en la revisión, que no podemos detallar aquí
aquí. Para el 'medio canal de entrada de protones', para cada molécula de
oxígeno reducida a agua necesitan 4 H þ, y se hipotetiza que otras 4 H þ ( para un
total de 8) ingrese a través de este canal. Parece poco probable que exista
equivalencia entre protones que existen como partículas y se unen a
moléculas de agua y protones que deberían moverse como una carga, de
acuerdo con el mecanismo de Grotthuss.
9. Propuesta de un acoplamiento complejo
complejo de I-ATP sintasa
Teniendo en cuenta lo que se informó anteriormente, es posible trazar una vía de protones plausible
dentro de la membrana respiratoria. En 2006 se propuso una transferencia directa de protones para
acoplar la vía respiratoria de los complejos I, III, IV con ATP sintasa [88]. Sin embargo, en una
revisión reciente [21] se refuerza el concepto de la fuerza motora del protón transmembrana para
mover la ATP sintasa, aunque se observa que muchos aspectos del acoplamiento aún no se han
aclarado. Akeson y Deamer [89] propusieron una consideración clara hace algunos años (1991)
sobre la velocidad de la translocación de protones a través del canal de protones putativo como un
paso limitante para la síntesis de ATP por la ATP sintasa. En aras de la simplicidad, solo
examinamos el acoplamiento entre el complejo respiratorio I y la ATP sintasa. La existencia de una
vía de protones en el centro del complejo I es bastante clara, y podemos hipotetizar que los protones
se envían al 'medio canal de salida' bien identificado, como se muestra en la figura 3. El donante de
protones en el centro del complejo I ya se ha identificado tentativamente en la cardiolipina de
fosfolípidos (CL) [78] , esencial para OXPHOS. Sin embargo, por ejemplo, la fosfatidiletanolamina
(PE) puede sostener eficazmente el funcionamiento de OXPHOS [90]. Los datos del grupo de C. von
Ballmoos [91,92] aclaran de manera no convencional este papel de los fosfolípidos. De hecho, la
fosfatidilcolina pura (PC) es excelente para el acoplamiento, aumentando cuando la membrana está
formada por PC La fosfatidiletanolamina (PE) puede sostener efectivamente el funcionamiento de
OXPHOS [90]. Los datos del grupo de C. von Ballmoos [91,92] aclaran de manera no convencional
este papel de los fosfolípidos. De hecho, la fosfatidilcolina pura (PC) es excelente para el
acoplamiento, aumentando cuando la membrana está formada por PC La fosfatidiletanolamina (PE)
puede sostener efectivamente el funcionamiento de OXPHOS [90]. Los datos del grupo de C. von
Ballmoos [91,92] aclaran de manera no convencional este papel de los fosfolípidos. De hecho, la
fosfatidilcolina pura (PC) es excelente para el acoplamiento, aumentando cuando la membrana está
formada por PC þ EDUCACIÓN FÍSICA. Por el contrario, el acoplamiento se inhibe dramáticamente
si la membrana está formada por PC þ
CL, increíblemente divergente del rol tradicional asignado a CL. Esta
investigación también es importante porque los experimentos se realizan con un
sistema reconstruido, más adherente a la 'H þ / Acoplamiento ATP 'o' segundo
acoplamiento '(figura 1). Aquí, la fuerza impulsora que alimenta la ATP sintasa no
fue la transferencia rápida de K þ generado por valinomicina, un método
ampliamente utilizado, pero el bo 3 oxidasa de Escherichia coli, análogo al
complejo respiratorio I de vertebrados. Resulta que todos los fosfolípidos de
membrana pueden actuar como transportadores de protones móviles, lo que
dificulta la reubicación de protones en el medio casi acuoso, por lo que nunca son
libres. El proceso exergónico de la solvatación de protones liberaría una cantidad
impresionante de energía (262 400 Cal mol 2 1) [ 62], que, si no se transfiere en un
aceptador genérico, generaría un calor devastador no

lado de la matriz o lado n
NADH + H + NAD +
una subunidad
complejo I
supuesta corriente de protones por
movimiento browniano
lado periplásmico o lado p
Figura 3. Un posible H þ circuito dentro de la membrana respiratoria. Los elipsoides marrones muestran los grupos fosfato de fosfolípidos en ambos lados de la membrana. La imagen propone
que la H þ ( línea punteada roja) se transfieren al Glu 58 (E58) en el centro de la subunidad c a través de la subunidad a de la ATP sintasa por tunelización de protones. H þ fluiría desde el lado
periplásmico, siempre unido a las cabezas de fosfolípidos. Esto se puede organizar en cada capa de la membrana.
solo la membrana pero también la integridad celular. El complejo I
transferiría protones al lado p de la membrana, pero estos no se
dispersarían en la masa acuosa. De hecho, está bien documentado que
existe una barrera de moléculas de agua unidas a la membrana, que
determina el desplazamiento lateral de protones en las cabezas de fosfato
de fosfolípidos [68,93,94] para encontrar un sumidero que es la subunidad
ATP sintasa que, a través de un cable de protones [95,96], conduciría el
protón al rotor (figura 3), alojándose en el residuo glutámico o aspártico
central (dependiendo de la especie) de la subunidad c, que en números
variables del 8 al 15 arriba el rotor F o [ 97] Como F o gira es concebible que el
protón regrese al centro del complejo I, un ambiente altamente hidrofóbico,
cerrando así el circuito protónico. Este último pasaje, desde la salida del
rotor hasta el centro del complejo respiratorio, parece plausible para la
operatividad del movimiento browniano (difusión) de partículas en un
ambiente altamente anisotrópico que puede ocurrir eficientemente [45,98] y
para un directo teóricamente posible. paso del protón que sale de la
subunidad a la entrada de los complejos. Además, las investigaciones del
grupo C. von Ballmoos han producido estudios exhaustivos con sistemas
reconstruidos [91,92,99], en los que es evidente una transferencia directa de
protones en el lado p de la membrana del complejo I a la ATP sintasa. Su
reciente artículo también demuestra que la proximidad a la membrana entre
el complejo respiratorio y la ATP sintasa es necesaria para el "acoplamiento
de protones" [92]. Sin embargo, el hecho es que la última parte del circuito
protónico (es decir, de F o la fracción de ATP sintasa a complejos
respiratorios) es solo hipotética.
En este escenario controvertido, una contribución decisiva es, sin
duda, el sofisticado experimento de bioingeniería que etiquetó a la sintasa
compleja IV y ATP con proteínas de la familia GFP, para observar
experimentalmente
re pH desencadenado por el sustrato respiratorio galactosa [41]. Las
observaciones se realizaron en células HeLa cultivadas.
77
ADP + P yo
royalsocietypublishing.org/journal/rsob Open Biol. 9: 180221
ATP
F1 ATP sintasa
OHOHOHOHOH
OH glutámico 58
de C subunidad
F0 ATP sintasa
HO
O H O H O H O H O S.S O
túnel de protones putativo
a través de una subunidad
Los autores concluyeron [41, p. 1]: "la variación lateral observada en la fuerza
motriz de protones requiere una modificación de la propuesta quimiosmótica de
Peter Mitchell". En otras palabras, la fuerza motriz del protón lateral probada
experimentalmente está en línea con la hipótesis del acoplamiento localizado.
10. Fosforilación oxidativa
extramitocondrial
La teoría quimiosmótica [1], tal como fue formulada, prevé un proceso que
solo puede tener lugar en orgánulos que poseen sistemas de doble
membrana que forman compartimentos cerrados para atrapar protones, tales
como cristales mitocondriales, bacterias y tilacoides (aquí, por simplicidad,
tenemos considerada la membrana interna mitocondrial). Sin embargo, en los
últimos años, varios autores han descrito una expresión funcional de la
maquinaria OXPHOS en distritos celulares desprovistos de mitocondrias
[100,101], lo que sugiere una posible acumulación de un gradiente de
protones transversal a través de la membrana, fuera de las mitocondrias. En
particular, se ha descrito un OXPHOS extramitocondrial en discos del
segmento externo de la barra (OS) [102-105], vaina de mielina [79,106-110],
membrana plasmática celular [111-119], plaquetas [120], y vesículas
extracelulares que se desprenden de células como exosomas y
microvesículas [121,122], que parecen tener una firma metabólica
insospechada [121,123]. En particular, dado que el potencial de la membrana
plasmática es positivo en el exterior y negativo en el interior, favorecería la
hidrólisis de ATP en lugar de su síntesis. La síntesis extramitocondrial de ATP
está en línea con la independencia postulada de la actividad de la ATP
sintasa del potencial de membrana y, por lo tanto, es posible que esta síntesis
de ATP dependa del acoplamiento intramembranoso de protones.

11. Conclusión
La impresionante cantidad de datos experimentales citados aparece
globalmente en contraste con los tres supuestos mencionados
anteriormente que subyacen a la teoría quimiosmótica. En primer lugar,
excluye que los protones puedan acumularse en la superficie de la
membrana de acoplamiento, cuya alta permeabilidad se disiparía, ya que
correspondería a una acidez extrema incompatible con cualquier proceso
vital. En segundo lugar, dado que se produce difusión de protones, está
claro que el potencial de membrana es irrelevante para la translocación de
protones. En tercer lugar, puede excluirse que los complejos respiratorios
operen como transferencia de protones transmembrana desde la masa
acuosa, donde el protón existiría como ion hidroxonio. Esto parece
descartar la posibilidad real de que la ATP sintasa pueda superar la barrera
energética, superior a 500 meV [61], necesaria para extraer el protón del
agua, 2 1 [ 62]. ¿Cuáles son los procesos reales que actúan sobre la ATP
sintasa? No hay certeza, como lo destaca el título emblemático de un
artículo de J. Walker: "La ATP sintasa: lo comprendido, lo incierto y lo
desconocido" [124].
De hecho, hoy una constelación de pistas nos lleva a hipotetizar la
existencia de corrientes protónicas internas a la membrana, con la formación
de posibles circuitos recorridos por la carga elemental positiva, lo que da lugar
a un acoplamiento localizado que excluye una naturaleza osmótica del
proceso. Para rastrear este circuito, al menos para el posible acoplamiento
entre el complejo respiratorio I y la ATP sintasa, parece realista que el
complejo I pueda transferir protones desde su parte central al lado
periplásmico, lo que les permite viajar en la superficie de la membrana gracias
a las cabezas de fosfolípidos [93,94] finalmente tunelizando dentro de una
subunidad de ATP sintasa [95,125] (figura 3). Además, varios estudios
muestran que la membrana está aislada de la masa acuosa gracias a una
capa de moléculas de agua en ambos lados de la membrana, lo que consolida
la idea de que la membrana es radicalmente distinta y aislada de la fase
líquida [59]. Considerando las dos fases aisladas, la única forma en que la
evolución podría perseguir
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8
conectaba el movimiento de protones dentro de
royalsocietypublishing.org/journal/rsob Open Biol. 9: 180221
membrana a la mecánica de deformación de la F 1 esfera sumergida en la
fase acuosa. Podemos suponer razonablemente que el movimiento de
protones dentro de las membranas ocurre como una carga, de acuerdo con
el mecanismo de Grotthuss de salto de protones, con el establecimiento de
"corrientes protónicas" dentro de la membrana [126]. En el campo no
biológico encontramos una notable adhesión a esta teoría para el desarrollo
de dispositivos protónicos (como diodos de protones, transistores,
memorias y transductores) [77]. Es sorprendente que las áreas biológica y
física-química se hayan ignorado entre sí. Dado que en la historia de la
biología la aplicación de metodologías físico-químicas ha llevado a avances
dramáticos en biología (podemos recordar al lector que la resolución de la
estructura del ADN [127] se obtuvo con la aplicación fundamental de la
cristalografía de rayos X)
Además, el enfoque mecánico clásico no puede usarse para acercarse a
estas corrientes. De hecho, cada vez que hay un movimiento de carga ligado
a una masa, el dualismo no puede ser evaluado por la mecánica clásica, sino
que debe aplicarse la mecánica cuántica, y en esta perspectiva se
encuentran los prometedores enfoques recientes de mecánica cuántica de
Riccardi. et al. [ 76] y Ivontsin et al. [ 125]. Es necesario tener en cuenta el
principio de indeterminación de Heisenberg como Philip Hunter ya destacó en
el título de un artículo de 2006: "Un salto cuántico en biología: un campo
inescrutable ayuda a otro, ya que la física cuántica desentraña la conciencia"
[128].
Accesibilidad de datos. Este artículo no tiene datos adicionales.
Conflicto de intereses. Declaramos que no tenemos intereses en competencia.
Fondos. No recibimos fondos para este estudio.
Agradecimientos. Los autores están muy agradecidos con el profesor Giorgio Lenaz, de la
Universidad de Bolonia (Italia), por la lectura crítica del manuscrito y por los valiosos comentarios
y debates, y con el profesor Matthew Stephen Hodgart, de la Universidad de Surrey, por su
ayuda en la revisión del lenguaje del manuscrito.
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