10.

2 Lípidos estructurales de las membranas

La característica arquitectónica central de las membranas biológicas es una doble capa lipídica
que constituye una barrera al paso de moléculas polares y de iones.
Los lípidos de las membranas son antipáticos; un extremo es hidrofóbico y el otro hidrofilico.
Las interacciones hidrofóbicas entre ellos y las hidrofílicas con el agua dirigen su
empaquetamiento hacia la formación de láminas llamadas bicapas membranosas.
Hay cinco tipos generales de lípidos de membrana:
1)glicerofosfolípidos, en los que las regiones hidrofóbicas están compuestas por dos ácidos
grasos unidos al glicerol;
2 y 3) galactolípidos y sulfolípidos, que también tienen dos ácidos grasos esterificados con el
glicerol pero que carecen del fosfato característico de los fosfolípidos;
4)lípidos tetraéter de las arqueobacterias, en los que dos cadenas alquílicas muy largas están
unidas mediante enlace éter al glicerol de ambos extremos;
5)esfingolípidos, en los que se une un solo ácido graso a una amina grasa, la esfingosina; y
esteróles, que son compuestos que se caracterizan por tener un sistema rígido de cuatro
anillos hidrocarbonados fusionados.
Las partes hidrofílicas de estos compuestos antipáticos pueden ser muy sencillas, por ejemplo,
un simple grupo —OH en un extremo del sistema anular de los esteróles, o pueden ser mucho
más complejas.
Los glicerofosfolípidos y algunos esfingolípidos contienen un grupo polar que se une a una
porción hidrofóbica mediante un enlace fosfodiéster; son los fosfolípidos.
Otros esfingolípidos carecen de grupo fosfato, pero tienen un azúcar sencillo u oligosacáridos
complejos en sus extremos polares; son los glucolípidos.
Dentro de estas clases de lípidos de membrana existe una enorme diversidad debido a las
diferentes combinaciones de “colas” de ácidos grasos y “cabezas” polares.
Los glicerofosfolípidos son derivados del ácido fosfatídico
Los glicerofosfolípidos, también llamados fosfoglicéridos, son lípidos de membrana en los que
dos ácidos grasos están unidos por enlace éster al primer y segundo carbonos del glicerol y un
grupo de cabeza muy polar o cargado está unido por enlace fosfodiéster al tercer carbono. El
glicerol es proquiral; no tiene carbonos asimétricos pero la unión del fosfato a cualquiera de
los dos extremos lo convierte en un compuesto quiral que se denomina correctamente L-
glicerol 3-fosfato o D-glicerol 1-fosfato o L-glicerol 3-fosfato. Los glicerofosfolípidos, derivados
del ácido fosfatídico, se nombran según el alcohol polar en el grupo de cabeza. Por ejemplo,
fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina tienen colina y etanolamina en sus grupos polares de
cabeza. En todos estos compuestos, el grupo de cabeza se une al glicerol mediante un enlace
fosfodiéster en el que el grupo fosfato tiene una carga negativa a pH neutro.
El alcohol polar puede estar cargado negativamente (tal como sucede en el fosfatidilinositol
4,5-bisfosfato), ser neutro (fosfatidilserina) o estar cargado positivamente (fosfatidilcolina y
fosfatidiletanolamina). Estas cargas contribuyen significativamente a las propiedades
superficiales de las membranas.

1
Los ácidos grasos de los glicerofosfolípidos pueden ser muy variados, por lo que un fosfolípido
dado (fosfatidilcolina, por ejemplo) puede estar formado por diversas especies moleculares,
cada una con una dotación singular de ácidos grasos. La distribución de las especies
moleculares es específica de los distintos organismos, distintos tejidos de un mismo organismo
y distintos glicerofosfolípidos en la misma célula o tejido. En general, los glicerofosfolípidos
contienen un ácido graso saturado con 16 o 18 carbonos en C-1 y un ácido graso insaturado
con 18 o 20 carbonos en C-2. Con algunas excepciones, se desconoce todavía el significado
biológico de la variación de los ácidos grasos y de los grupos de cabeza.
Algunos glicerofosfolípidos tienen ácidos grasos unidos por enlace éter
Algunos tejidos animales y algunos organismos unicelulares son ricos en lípidos con función
éter, en los que una de las dos cadenas acilo está unida al glicerol con enlace éter en lugar de
enlace éster. La cadena unida por enlace éter puede ser saturada, tal como sucede en los
lípidos alquílicos con función éter, o puede contener un doble enlace entre C-1 y C-2, tal como
sucede en los plasmalógenos. El tejido cardíaco de los vertebrados es único en su riqueza de
lípidos con función éter; alrededor de la mitad de los fosfolípidos cardíacos son plasmalógenos.
No se conoce su significación funcional en estas membranas; quizás su resistencia a las
fosfolipasas que cortan ácidos grasos unidos por enlace éster de los lípidos de las membranas
sea importante en algunos papeles.

2
CAPITULO 11: Membranas biológicas y transporte
Probablemente la primera célula apareció cuando se formó una membrana que encerraba un
pequeño volumen de solución acuosa y lo separaba del resto del universo.
Las membranas definen los límites externos de las células y regulan el tráfico molecular a
través de estos límites.
En células eucarióticas dividen el espacio interno en compartimientos discretos para segregar
procesos y componentes.
Organizan secuencias complejas de reacciones y son de importancia principal tanto para la
conservación de la energía biológica como para la comunicación intercelular.
Las actividades biológicas de las membranas son consecuencia de sus propiedades físicas.
Las membranas son flexibles, autosellantes y selectivamente permeables a los solutos polares.
Su flexibilidad les permite los cambios de forma que acompañan el crecimiento celular y el
movimiento (tal como el movimiento ameboide).
Su capacidad para romperse y volverse a sellar permite que se fusionen dos membranas, como
sucede en la exocitosis, o que un compartimiento sencillo dentro de una membrana pueda
experimentar una fisión dando lugar a la formación de dos compartimientos sellados tal como
ocurre en la endocitosis o en la división celular sin que se produzcan grandes pérdidas a través
de la superficie celular.
Dado que las membranas son selectivamente permeables retienen ciertos compuestos e iones
dentro de las células y de los compartimientos celulares específicos al tiempo que excluyen a
otros.
Las membranas no son meras barreras pasivas.
Incluyen en su composición un conjunto de proteínas especializadas en promover o catalizar
procesos celulares.
En la superficie celular los transportadores mueven solutos orgánicos, así como iones
inorgánicos a través de la membrana.
Los receptores captan señales externas y provocan cambios moleculares en la célula y las
moléculas de adhesión mantienen células vecinas unidas.
Dentro de la célula existen membranas que organizan procesos celulares tales como la síntesis
de lípidos y de ciertas proteínas, y la transducción de energía en mitocondrias.
Las membranas están compuestas sólo por dos capas de moléculas por lo que son muy
delgadas; se las puede considerar como bidimensionales.
Debido a que las colisiones intermoleculares son mucho más probables en este espacio
bidimensional que en el espacio tridimensional.
La eficiencia de ciertas rutas enzimáticas es mucho mayor en una membrana bidimensional.
Tiene una estructura molecular sobre la que se asientan sus funciones biológicas.
1. COMPOSICIÓN Y ARQUITECTURA DE LAS MEMBRANAS
Cada tipo de membrana presenta una composición de proteínas y lípidos característica.
Las proporciones relativas de proteína y lípido varían con cada tipo de membrana, lo que
refleja la diversidad de papeles biológicos.
Ejemplo: La vaina de mielina consiste principalmente en lípidos, mientras que las membranas
de bacterias y mitocondrias en las que tienen lugar muchos procesos metabólicos catalizados
enzimáticamente contienen más proteína que lípido.
Las células poseen mecanismos para controlar las clases y cantidades de lípidos de membrana
que sintetizan y dirigir determinados lípidos a orgánulos concretos.

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Cada reino, cada especie, cada tejido o cada tipo celular, así como los orgánulos dentro de un
tipo determinado de célula, tienen un conjunto característico de lípidos de membrana.
Ejemplo: La membrana plasmática, está enriquecida en colesterol y no contiene cardiolipina;
en la membrana mitocondrial interna hay muy poco colesterol y mucha cardiolipina.
Excepto en unos pocos casos se desconoce el significado funcional de estas combinaciones.
La composición proteica de membranas de orígenes diferentes varía aún más ampliamente
que su composición lipida, lo que refleja su especialización funcional.
Las porciones glucídicas de las glucoproteínas de la superficie influyen en el plegamiento de las
proteínas, en su estabilidad y en el destino intracelular, y juegan un papel importante en la
unión específica de ligandos a los receptores glucoproteicos de la superficie.
Algunas proteínas de membrana están unidas de forma covalente a uno o más lípidos, que
actúan como anclas hidrofóbicas, manteniendo las proteínas unidas a la membrana.
Todas las membranas biológicas comparten ciertas propiedades fundamentales:
Las membranas son impermeables a solutos polares, pero son permeables a los apolares.
Tienen de 5 a 8 nm de grosor (50 a 80 Á) y tienen aspecto trilaminar.
Los fosfolípidos forman una bicapa, en la que las regiones apolares de las moléculas lipídicas
de cada capa están encaradas hacia el centro de la bicapa y sus grupos de cabeza polares están
encarados hacia el exterior interaccionando con la fase acuosa a cada lado.
Las proteínas están incrustadas en esta bicapa lipídica y se mantienen mediante interacciones
hidrofóbicas entre los lípidos de la membrana y los dominios hidrofóbicos de las proteínas.
Algunas proteínas sobresalen a un solo lado; otras tienen dominios expuestos a ambos lados.
Los dominios proteicos expuestos a un lado de la bicapa son diferentes de los expuestos al
otro lado, reflejando una asimetría funcional.
La mayoría de interacciones entre sus componentes son no covalentes, dejando libertad a las
moléculas de lípidos y de proteínas para trasladarse lateralmente en el plano de la membrana.
El elemento básico estructural de las membranas es una bicapa lipídica:
Los glicerofosfolípidos, esfingolípidos y esteróles son prácticamente insolubles en agua.
Las interacciones hidrofóbicas entre las moléculas de lípido proporcionan la fuerza
termodinámica que impulsa la formación y el mantenimiento de estos agregados.
En función de las condiciones precisas y de la naturaleza de los lípidos, se forman tres tipos de
agregados lipídicos cuando los lípidos antifáticos se mezclan con agua.
Micela: estructuras esféricas que contienen entre unas pocas docenas y algunos miles de
moléculas antipáticas ordenadas con sus regiones hidrofóbicas hacia el interior y sus grupos de
cabeza hidrofílicos en la superficie, en contacto con el agua.
La formación de las micelas está favorecida cuando el área de la sección transversal del grupo
de cabeza es mayor que la de las cadenas laterales acílicas, tales como las de los ácidos grasos
libres, lisofosfolípidos (fosfolípidos a los que les falta un ácido graso).
Bicapa: cuando la sección transversal del grupo de cabeza y las cadenas laterales acílicas son
similares, como en el caso de glicerofosfolípidos y esfingolípidos.
Las porciones hidrofóbicas en cada monocapa, excluidas del agua, interaccionan entre sí.
Los grupos de cabeza hidrofílicos interaccionan con el agua en cada superficie de la bicapa.
Vesícula: las regiones hidrofóbicas en sus extremos están en contacto con el agua, la hoja en
bicapa es inestable y se repliega sobre sí misma formando una esfera hueca llamada vesícula.
La superficie continua de las vesículas elimina las regiones hidrofóbicas expuestas permitiendo
que las bicapas alcancen máxima estabilidad dentro del entorno acuoso.
La formación de vesículas también crea un compartimiento acuoso separado.
Es probable que los precursores de las células vivas se asemejaran a vesículas lipídicas, en las
que su contenido acuoso se mantendría separado del exterior gracias a una capa hidrofóbica.

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La bicapa lipídica tiene unos 3 nm (30 A) de grosor.
El núcleo hidrocarbonado formado por los grupos —CH2— y —CH3 de los acilos grasos es tan
apolar como el decano y las vesículas formadas en el laboratorio a partir de lípidos puros
(liposomas) son prácticamente impermeables a los solutos polares.
Los lípidos son asimétricos en su distribución entre las dos monocapas de la bicapa, aunque la
asimetría, a diferencia de la de las proteínas de membrana, no es absoluta.
Los lípidos que contienen colina (fosfatidilcolina y esfingomielina) se encuentra principalmente
en la cara externa de la bicapa, mientras que fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y los
fosfatidilinositoles son mucho más frecuentes en la cara interna.
Los cambios en la distribución de lípidos entre las hojas de la membrana tienen consecuencias.
Ejemplo: sólo cuando la fosfatidilserina de la membrana plasmática pasa a la cara externa una
plaqueta puede realizar su papel en la formación de un coágulo sanguíneo.
Para muchos otros tipos de células, la exposición de la fosfatidilserina en la superficie externa
marca una célula para su destrucción por muerte celular programada (apoptosis).
Tres tipos de proteínas de membrana difieren en su asociación con la misma:
Las proteínas integrales de membrana están firmemente unidas a la bicapa lipídica y sólo se
pueden liberar por la acción de agentes que interfieren con las interacciones hidrofóbicas tales
como detergentes, disolventes orgánicos o desnaturalizantes.
Las proteínas periféricas de membrana se asocian con la membrana a través de interacciones
electroestáticas y enlaces de hidrógeno con los dominios hidrofílicos de las proteínas
integrales y con los grupos de las cabezas polares de los lípidos de membrana.
Las proteínas anfitrópicas se encuentran tanto en el citosol como asociadas a membranas
Su afinidad por las membranas proviene, en algunos casos, de las interacciones no covalentes
de la proteína con una proteína o lípido de membrana, y en otros casos de la presencia de uno
o más lípidos unidos covalentemente a la proteína anfitrópica.
Generalmente, la asociación reversible de proteínas anfitrópicas con la membrana está
regulada; por ejemplo, la fosforilación o la unión de un ligando puede producir un cambio
conformacional en la proteína que da lugar a la exposición de un sitio de unión a membrana
que, previamente, era inaccesible.
Muchas proteínas de membrana abarcan la bicapa lipídica:

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 CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE LAS PROTEINAS INTEGRALES

Proteínas integrales son sostenidas en membrana por interacciones hidrofóbicas con lípidos
La unión firme de las proteínas integrales a las membranas es el resultado de interacciones
hidrofóbicas entre los lípidos de membrana y los dominios hidrofóbicos de la proteína.
En algunas proteínas existe una sola secuencia hidrofóbica: centro de proteína o un extremo.
Otras tienen múltiples secuencias hidrofóbicas, y cada una de ellas, cuando adoptan
conformación de hélice a, tiene una longitud suficiente para abarcar la bicapa lipídica.
Una de proteína que abarca la membrana y que está mejor estudiada es: bacteriorrodopsina
tiene siete secuencias internas muy hidrofóbicas y que cruza siete veces la bicapa lipídica.
Con siete segmentos a-helicoidales, cada uno de los cuales atraviesa la bicapa lipídica y que
están conectados por bucles no helicoidales en las caras externa e interna de la membrana.
En la secuencia de aminoácidos de la bacteriorrodopsina pueden identificarse siete segmentos
de unos 20 residuos hidrofóbicos, cada uno con longitud suficiente para formar una hélice a
que abarca la bicapa lipídica.
Interacciones hidrofóbicas entre los aminoácidos apolares y los grupos acilo graso de los
lípidos de la membrana anclan firmemente la proteína a la membrana.
Las siete hélices están agrupadas y se orientan en forma no completamente perpendicular al
plano de la bicapa, es un motivo común en las proteínas de membrana que intervienen en la
recepción de señales.
Las interacciones hidrofóbicas entre aminoácidos apolares y los grupos acilo grasos de los
lípidos de membrana anclan fuertemente la proteína en la membrana.
Topología de una proteína integral de membrana a partir de su secuencia:
La presencia de secuencias continuas de más de 20 residuos hidrofóbicos en una proteína de
membrana se toma generalmente como prueba de que tales secuencias atraviesan la bicapa
lipídica, actuando como anclas hidrofóbicas o formando canales transmembrana.

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Virtualmente todas las proteínas integrales tienen al menos una de estas secuencias.
Esta lógica de secuencias genómicas completas conduce a la conclusión de que, en muchas
especies, entre el 20% y el 30% de todas las proteínas son proteínas integrales de membrana.
En base a sus secuencias de aminoácidos y los gráficos hidropáticos, se cree que muchas de las
proteínas de transporte tienen múltiples regiones helicoidales que atraviesan la membrana, es
decir que pertenecen al grupo III o IV de proteínas integrales.
No todas las proteínas integrales de membrana están formadas por hélices a transmembrana.
Otra estructura también común en las proteínas de membrana es el barril B, en el que 20 o
más segmentos transmembrana forman hojas B que recubren la parte interior de un cilindro.
Los mismos factores que favorecen la formación de hélices a en el interior hidrofóbico de una
bicapa lipídica también estabilizan los barriles B cuando no hay moléculas de agua para formar
enlaces de hidrógeno con el oxígeno y el nitrógeno del enlace peptídico, la formación máxima
de puentes de hidrógeno intracatenarios da lugar a la conformación más estable.
Las hojas B planas no maximizan estas interacciones por lo que no se encuentran en el interior
de la membrana; los barriles B permiten todos los enlaces de hidrógeno posibles y son,
aparentemente, frecuentes en las proteínas de membrana.
Un polipéptido es más extendido en la conformación B que en una hélice a, son necesarios
entre 7 y 9 residuos en una conformación a para atravesar la membrana.
En la conformación B, las cadenas laterales se alternan a uno y otro lado de la hoja.
En las cadenas B de las proteínas de membrana, cada segundo residuo del segmento
transmembrana es hidrofóbico e interacciona con la bicapa lipídica; en la interfase lípido-
proteína es frecuente encontrar residuos aromáticos.
Los demás residuos pueden ser o no hidrofílicos.
Lípidos unidos covalentemente anclan algunas proteínas de membrana:
Algunas proteínas de membrana contienen uno o más lípidos unidos covalentemente, que
pueden ser de varios tipos: ácidos grasos de cadena larga, isoprenoides, esteróles o derivados.
El lípido unido proporciona un anclaje hidrofóbico a la proteína que la inserta en la bicapa
lipídica y mantiene la proteína en la superficie de la membrana.
La fuerza de la interacción hidrofóbica entre una bicapa y una cadena hidrocarbonada simple
unida a una proteína es suficiente para anclar la proteína de forma segura, si bien muchas
proteínas tienen más de una porción lipídica unida.
Otras interacciones, tales como atracciones iónicas entre residuos Lys de la proteína cargados
positivamente y grupos de cabezas polares de los lípidos cargados negativamente, contribuyen
probablemente a estabilizar la unión.
2. DINÁMICA DE LAS MEMBRANAS
Una característica notable de todas las membranas biológicas es su flexibilidad, es decir, su
capacidad de cambiar de forma sin perder su integridad ni dejar salir sus contenidos.
La base de esta propiedad se encuentra en las interacciones no covalentes entre lípidos de la
bicapa y los movimientos permitidos a los lípidos individuales.
Analizamos los movimientos que tienen lugar y las estructuras transitorias permitida.
Los grupos del interior de la bicapa están ordenados en grados diferentes:
Aunque la estructura de la bicapa lipídica es bastante estable, las moléculas individuales de
fosfolípidos y esteróles tienen una gran libertad de movimiento.
La estructura y flexibilidad de la bicapa lipídica depende de los tipos de lípidos presentes y
varía con la temperatura.
Por debajo de las temperaturas fisiológicas normales los lípidos de la bicapa forman una fase
de gel semisólida en la que están constreñidos fuertemente todos los tipos de movimiento de
las moléculas individuales de lípido; la bicapa es paracristalina.

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Por encima de las temperaturas fisiológicas las cadenas hidrocarbonadas individuales de los
ácidos grasos están en movimiento constante producido por rotación alrededor de los enlaces
carbono-carbono de las largas cadenas laterales acílicas.
En este estado líquido desordenado, el interior de la bicapa es más fluido que sólido y la bicapa
es como un mar de lípido en movimiento constante.
A temperaturas fisiológicas, los lípidos se encuentran en un estado líquido ordenado; hay
menos moción térmica de las cadenas acilo de la bicapa lipídica, pero aún tiene lugar el
movimiento lateral en el plano de la bicapa.
A temperaturas fisiológicas (20 a 40 °C para mamífero) los ácidos grasos saturados de cadena
larga (16 y 18) se empaquetan en una disposición líquida ordenada, pero los giros de los ácidos
grasos insaturados favorecen el estado líquido desordenado.
Los grupos acilo graso de cadena corta tienen el mismo efecto.
El contenido en esteróles de membrana es otro determinante importante del estado lipídico.
La estructura plana rígida del núcleo esteroide, insertado entre cadenas laterales de acilo
graso, reduce la libertad de las cadenas acilo graso vecinas para moverse por rotación
alrededor de sus enlaces carbono-carbono, forzando a las cadenas para que adopten su
conformación totalmente extendida.
La presencia de esteróles reduce la fluidez en el centro de la bicapa favoreciendo de este
modo la fase líquida ordenada al tiempo que incrementan el grosor de la hoja lipídica.
Las células regulan su composición lipídica de forma que se consigue una fluidez de membrana
constante en diversas condiciones de crecimiento: cultivadas a baja temperatura, las bacterias
sintetizan más ácidos grasos insaturados y menos ácido saturados que cuando se cultivan a
temperaturas elevadas.
Resultado de este ajuste en la composición lipídica, las membranas de las bacterias cultivadas
a altas o bajas temperaturas tienen prácticamente el mismo grado de fluidez
El movimiento de lípidos transbicapa requiere catálisis:
En caso de que tenga lugar, la difusión transbicapa, o “flip-flop” de una molécula de lípido de
una capa a otra de la bicapa es muy lenta a temperaturas fisiológicas.
El movimiento transbicapa requiere que un grupo de cabeza polar o cargado abandone su
entorno acuoso y se traslade al interior hidrofóbico de la bicapa, proceso que tiene una gran
variación positiva de energía libre.
Hay, sin embargo, situaciones en las que tal movimiento es esencial.
Por ejemplo, en el RE los glicerofosfolípidos de membrana se sintetizan en la superficie
citosólica, mientras que los esfingolípidos se sintetizan o modifican en la superficie de la luz.
Para ir de su sitio de síntesis al punto final de deposición, estos lípidos han de experimentar
difusión flip-flop.
Diversas familias de proteínas (flipasas, flopasas y escramblasas) , facilitan el movimiento
transbicapa de lípidos, proporcionando una ruta que es energéticamente más favorable y
mucho más rápida que el movimiento sin catalizar.
Aparte de la asimetría en la composición, el transporte de lípidos dependiente de energía a
una de las hojas de la bicapa, es importante en la generación de la curvatura de la membrana
esencial en la gemación de vesículas al crear una gran superficie en un lado de la bicapa.
Flipasas: catalizan translocación de fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina desde la hoja
extracelular a la citosólica de la membrana plasmática, contribuyendo a la distribución
asimétrica de: fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina en la hoja citosólica, y esfingolípidos y
fosfatidilcolina en la hoja externa.
La fosfatidilserina: su exposición sobre la superficie exterior desencadena la apoptosis y su
ingestión por parte de los macrófagos portadores de receptores de fosfatidilserina.

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Las flipasas también actúan en el RE, en donde transportan fosfolípidos recién sintetizados
desde su sitio de síntesis en la hoja citosólica a la hoja de la luz.
Flopasas: transportan fosfolípidos desde la hoja citosólica a la hoja extracelular y al igual que
las flipasas, son dependientes de ATP y miembros de la familia de transportadores ABC.
Escramblasas: desplazan cualquier fosfolípido de membrana a través de la bicapa a favor de su
gradiente de concentración; su actividad no depende del ATP.
La actividad aumenta abruptamente con un incremento de la concentración de Ca citosólico, la
cual puede ser resultado de activación celular, lesión celular o apoptosis.
Lípidos y proteínas difunden lateralmente en la bicapa:
Las moléculas de lípido individuales pueden trasladarse lateralmente en el plano de la
membrana intercambiando su sitio con moléculas lipídicas vecinas, es decir, experimentan
movimiento browniano dentro de la bicapa que puede ser muy rápido.
Una molécula en la cara externa de eritrocito, puede difundir lateralmente con tal rapidez que
puede dar la vuelta completa al eritrocito en segundos.
Esta rápida difusión lateral dentro del plano de la bicapa tiende a hacer aleatoria la posición de
las moléculas individuales en unos pocos segundos.
Muchas proteínas de membrana parecen flotar en un mar de lípidos.
Estas proteínas también difunden lateralmente en la bicapa y están en movimiento constante.
Algunas proteínas de membrana se asocian formando grandes agregados (“parches”) en la
superficie de una célula u orgánulo, en que las moléculas de proteína individuales no se
mueven unas respecto a las otras; por ejemplo, los receptores de acetilcolina forman densos
parches casi cristalinos en las membranas plasmáticas neuronales de las sinapsis.
Otras proteínas de membrana ancladas a estructuras internas que evitan su libre difusión.
Los esfingolípidos y el colesterol se agrupan conjuntamente en balsas de membrana:
Los glucoesfingolípidos (cerebrósidos y gangliósidos), que contienen normalmente ácidos
grasos saturados de cadena larga, forman agrupaciones transitorias en la hoja externa que
excluye prácticamente los glicerofosfolípidos.
Los grupos acilo saturados largos de los esfingolípidos pueden formar asociaciones más
compactas y estables con el largo sistema anular del colesterol que las cadenas más cortas y, a
menudo insaturadas, de los fosfolípidos.
Los microdominios de colesterol-esfingolípidos de la hoja externa de la membrana plasmática,
son ligeramente más gruesos y más ordenados (menos fluidos) que los microdominios vecinos
ricos en fosfolípidos; se comportan como balsas de esfingolípido de estructura líquida
ordenada a la deriva en un océano de fosfolípidos de estructura líquida desordenada.
Estas balsas de lípidos tienen dos clases de proteínas integrales de membrana: las que están
ancladas a la membrana mediante dos ácidos grasos saturados de cadena larga unidos de
forma covalente (dos grupos palmitilo o un palmitilo y un miristilo) y las que están unidas
Probablemente estas anclas lipídicas, lo mismo que las cadenas acílicas de los esfingolípidos,
forman asociaciones más estables con el colesterol y los grupos acílicos largos de las balsas
que con los fosfolípidos que las rodean.
Se puede calcular la fracción de superficie celular ocupada por balsas que, en algunos casos,
puede llegar a ser del 50%: las balsas cubren la mitad del océano.
Medidas en fibroblasto una balsa individual tiene un diámetro de 50 nm, lo que corresponde a
un parche con unos cuantos miles de esfingolípidos y quizá 10 a 50 proteínas de membrana.
La mayoría de células expresan más de 50 clases diferentes de proteínas de la membrana, es
probable que una sola balsa contenga sólo un subconjunto de proteínas de membrana y que
esta segregación de proteínas de membrana sea funcionalmente significativa.

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Para un proceso en el que interviene la interacción de dos proteínas de membrana, su
presencia en una misma balsa aumentaría grandemente la probabilidad de su colisión.
Receptores de membrana y proteínas de señalización, parecen estar en balsas de membrana.
Se han hecho experimentos que demuestran que se puede interferir en la señalización a través
de estas proteínas mediante manipulaciones que eliminan el colesterol de la membrana
plasmática y destruyen las balsas de lípidos.
Las caveolas son balsas especiales: intervienen ambas hojas de la bicapa (hoja citoplasmática,
de la que se proyectan los dominios globulares de la caveolina y hoja extracelular, balsa típica
de esfingolípidos/colesterol con proteínas asociadas ancladas por GPI).
Proteínas integrales favorecen: adhesión superficial, señalización y otros procesos celulares:
Varias familias de proteínas integrales de la membrana plasmática proporcionan puntos
específicos de anclaje entre células, o entre una célula y proteínas de la matriz extracelular.
Las integrinas son proteínas de adhesión superficial que intervienen en la interacción de una
célula con la matriz extracelular y con otras células, algunos patógenos.
Las integrinas también portan señales en ambas direcciones a través de la membrana
plasmática, integrando información acerca del entorno tanto extra como intracelular.
Las selectinas: en presencia de Ca, unen polisacáridos en la superficie de una célula adyacente.
Las selectinas están presentes principalmente en los diversos tipos de células sanguíneas y en
las células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos.
Son una parte esencial del proceso de coagulación de la sangre
3. TRANSPORTE DE SOLUTOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS
Toda célula viva debe adquirir de su alrededor las materias primas para la biosíntesis y para la
producción de energía y deben liberar a su entorno los productos desecho del metabolismo.
Un compuesto polar necesita una proteína de membrana para el transporte transmembrana.
En algunos casos una proteína de membrana simplemente facilita la difusión de un soluto a
favor de su gradiente de concentración, pero el transporte también tiene lugar contra un
gradiente de concentración, carga eléctrica o ambos, en cuyo caso el proceso requiere energía.
Los iones son transportados a través de canales iónicos formados por proteínas.
También pueden ser transportados por ionóforos: moléculas pequeñas que enmascaran la
carga de los iones y permiten que difundan a través de la bicapa lipídica.
En el tráfico de moléculas pequeñas a través de la membrana plasmática intervienen proteínas
tales como los canales transmembrana, transportadores y bombas.
Dentro de la célula eucariótica, los diferentes compartimientos tienen diferentes
concentraciones de iones e intermedios metabólicos y productos; éstos, también, deben
transportarse a través de las membranas intracelulares en procesos en los que intervienen
proteínas y que están sujetos a una fuerte regulación.
Proteínas de membrana facilitan el transporte pasivo:
Cuando iones de cargas opuestas están separados por una membrana permeable, se crea un
gradiente eléctrico transmembrana, un potencial de membrana, Vn (expresado en milivoltios).
Este potencial de membrana produce una fuerza que se opone al movimiento de los iones que
aumentan y que impulsa el movimiento de los iones que reducen.
Así, la dirección en la que un soluto cargado tiende a desplazarse espontáneamente a través
de una membrana depende tanto del gradiente químico (la diferencia en concentración de
soluto) como del gradiente eléctrico (Kn) a través de la membrana.
Este comportamiento está de acuerdo con la segunda ley de la termodinámica: las moléculas
tienden a adoptar espontáneamente la distribución de máxima aleatoriedad y mínima energía.

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Para traspasar una bicapa lipídica, un soluto cargado debe primero eliminar sus interacciones
con las moléculas de agua en su capa de hidratación y a continuación difundir alrededor de
unos 3 nm (30 A) a través de una sustancia lípido en el que es poco soluble.
La energía utilizada para romper la capa de hidratación y desplazar el compuesto polar desde
el agua al lípido y a continuación a través de la bicapa lipídica, se recupera cuando el
compuesto abandona la membrana del otro lado y se rehidrata.
Sin embargo, el estado intermedio del paso transmembrana es un estado de alta energía
comparable al estado de transición de una reacción química catalizada por un enzima.
En ambos casos se debe superar una barrera de activación para alcanzar el estado intermedio.
La energía de activación para la translocación de un soluto polar a través de la bicapa es tan
grande que las bicapas lipídicas puras son virtualmente impermeables a las especies polares.
Las proteínas de membrana disminuyen la energía de activación para el transporte iones
proporcionando una ruta alternativa a través de la bicapa para solutos específicos.
Las proteínas que llevan a cabo esta difusión facilitada o transporte pasivo no son enzimas; sus
“sustratos" se desplazan de un compartimiento a otro, pero no son alterados químicamente.
Las proteínas de membrana que aceleran el movimiento de un soluto a través de una
membrana facilitando la difusión se conocen como transportadores o permeasas.
Los transportadores unen sus sustratos con especificidad estereoquímica.
Los transportadores abarcan la bicapa lipídica va rías veces formando un canal transmembrana
recubierto con cadenas laterales de aminoácidos hidrofílicos.
El resultado es un incremento de muchos órdenes de magnitud de la velocidad de paso
transmembrana del sustrato.
Los transportadores pueden agruparse en superfamilias según sus estructuras:
Existen probablemente un millar o más de transportadores diferentes en el genoma humano.
Existen dos amplias categorías de transportadores: portadores (transportadores) y canales.
Los transportadores unen sus sustratos con estereoespecificidad elevada, catalizan el
transporte a velocidades que están muy por debajo de los límites de la difusión libre y son
saturables en el mismo sentido que lo son los enzimas: hay una concentración de sustrato por
encima de la cual un aumento no se traduce en una mayor velocidad de transporte.
Los canales permiten el desplazamiento transmembrana a velocidades superiores a las típicas
de los transportadores, velocidades que se aproximan al límite de la difusión no entorpecida.
Los canales muestran menos estereoespecificidad y habitualmente no son saturables.
La mayoría de canales son complejos oligoméricos de varias subunidades, a menudo idénticas,
mientras que muchos transportadores funcionan como proteínas monoméricas.
Dentro de cada una de estas categorías existen superfamilias de diversos tipos que se definen
no sólo por sus secuencias primarias sino por su estructura secundaria. Algunos canales están
constituidos principalmente por segmentos helicoidales transmembrana mientras que otros
tienen estructuras en barril 0.
Entre los transportadores, algunos simplemente facilitan la difusión a favor de un gradiente de
concentración; son la superfamilia de los transportadores pasivos.
Los transportadores activos pueden impulsar sustratos a través de la membrana contra un
gradiente de concentración; algunos utilizan energía proporcionada directamente por una
reacción química (transportadores activos primarios), mientras que otros acoplan el transporte
contra gradiente de un sustrato con el transporte a favor de gradiente del otro
(transportadores activos secundarios).
Las acuaporinas forman canales transmembrana hidrofílicos para el paso de agua:

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Una familia de proteínas integrales de membrana, las acuaporinas (AQP), proporcionan
canales para el transporte rápido de moléculas de agua a través de la membrana plasmática.
Se han descrito once acuaporinas, cada una de ellas con una localización y función específicas.
La función del canal iónico se mide eléctricamente:
Un canal iónico sencillo normalmente se mantiene abierto durante unos cuantos milisegundos.
Estudios de patch-clamping: 104 iones pasan a través de un solo canal en un milisegundo.
Este flujo iónico representa una enorme amplificación de la señal inicial: ejemplo, sólo son
necesarias dos moléculas de acetilcolina para abrir un canal receptor de acetilcolina.
La estructura de un canal de K+ muestra las bases de su especificidad:
La “región del poro” tiene filtro de selectividad de ion que permite el paso de K (radio 1,33 A)
10.000 veces más fácilmente que el Na+ (radio 0,95 A) a 108 iones/s) al límite de difusión libre.
Canal de K+ formado por cuatro subunidades idénticas y forman un cono dentro de un cono
rodeando el canal iónico, con el extremo del doble cono mirando al espacio extracelular.
Las versiones biológicas (los canales proteicos) no sólo fijan específicamente, sino que
conducen los iones a través de las membranas mediante un mecanismo de compuerta.
Los canales iónicos de compuerta son básicos en la función neuronal.
Prácticamente en toda señalización rápida entre las neuronas y sus tejidos diana interviene la
apertura y cierre rápidos de canales iónicos de la membrana plasmática.
Por ejemplo, los canales de Na* de la membrana plasmática de las neuronas detectan el
gradiente eléctrico transmembrana y responden a cambios con la apertura y el cierre.
Estos canales iónicos de compuerta por voltaje son muy selectivos para Na por encima de
otros cationes monovalentes o divalentes y tienen una velocidad (>107 iones/s).
La acetilcolina liberada por la neurona motora difunde unos pocos micrómetros hacia la
membrana plasmática de un miocito, donde se une al receptor de acetilcolina.
Produce un cambio de conformación en el receptor, provocando la apertura de su canal iónico.
El receptor de acetilcolina permite que Na, Ca y K entren con igual facilidad a través de su
canal, pero no pueden pasar otros cationes y ningún anión.
El movimiento de Na* a través del canal iónico del receptor de acetilcolina es insaturable y
muy rápida, cerca de 2 x 107 iones/s en condiciones fisiológicas.
Este canal es característico de otros canales iónicos que responden a señales eléctricas: tiene
una "compuerta” que se abre en respuesta a la estimulación por una molécula señal y un
mecanismo intrínseco de temporización que cierra la compuerta al cabo de un instante.
Canales iónicos defectuosos pueden tener consecuencias fisiológicas adversas:
Los defectos genéticos en el canal de Na de compuerta regulada por voltaje en el miocito
conducen a enfermedades en que los músculos se paralizan o se vuelven rígidos.
Muchas toxinas presentes en la naturaleza actúan a menudo sobre canales iónicos.

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 CAPITULO 3: FARMACOCINÉTICA

FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE LOS RECEPTORES FISIOLÓGICOS

Receptores unidos a proteína G (GRCR)
Los GPCR comprenden una gran familia de receptores transmembrana que abarcan la
membrana plasmática como un paquete de siete hélices α (Palczewski et al., 2000) .
Los GPCR son reguladores importantes de la actividad nerviosa en el sistema nervioso
central (SNC) y sistema nervioso autónomo periférico (SNA) ((Stevens et al., 2013).
Debido a su número e importancia fisiológica, son el blanco de muchos medicamentos.
Subtipos de los GPCR.
Existen múltiples subtipos de receptores dentro de familias de receptores.
Los estudios de unión a ligando identificaron inicialmente subtipos de receptores; la clonación
molecular ha acelerado enormemente el descubrimiento y la definición de subtipos de
receptores adicionales; su expresión como proteínas recombinantes ha facilitado
el descubrimiento de fármacos selectivos a los subtipos del receptor.
La distinción entre clases y subtipos de receptores, es a menudo arbitraria o histórica.
Los receptores adrenérgicos α1, α2 y β difieren entre si tanto en la selectividad del ligando
como en el acoplamiento a proteínas G (Gq, Gi y Gs, respectivamente).
Dimerización del receptor.
Los GPCR se someten a homo y heterodimerizacion y posiblemente a oligomerización.
La dimerización de los receptores puede regular la afinidad y la especificidad del complejo por
proteínas G y la sensibilidad del receptor a la fosforilación por cinasas de receptor y la unión de
la arrestina, los cuales son eventos importantes en la terminación de la acción de los agonistas
y la eliminacion de los receptores de la superficie celular.
Proteínas G.
El heterotrimero de proteína G consiste de una subunidad α que une el nucleótido de guanina
y le confiere reconocimiento especifico tanto a receptores como a efectores, y de un dímero
asociado de subunidades β y γ que por prenilación de esta última le confiere la posición en la
membrana al heterotrimero de la proteína G.
Las subunidades α caen dentro de cuatro familias (Gs, Gi, Gq y G11/13), que son responsables
de acoplar los GPCR a efectores relativamente distintos.
Canales iónicos
Los cambios en el flujo de iones a través de la membrana plasmática son críticos eventos
regulados en células excitables y no excitables.
Para establecer los gradientes electroquímicos requeridos para mantener un potencial
de membrana, todas las células expresan transportadores de iones para Na+, K+, Ca2+ y Cl-.
Los gradientes electroquímicos así establecidos son utilizados por tejidos excitables
como el nervio y el musculo para generar y transmitir impulsos eléctricos, por células no
excitables para desencadenar eventos bioquímicos y secretores, y por todas las células para

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soportar una variedad de procesos secundarios de cotransporte de moléculas hacia la misma
dirección o en direcciones opuestas.
Los flujos pasivos de iones por gradientes electroquímicos celulares están regulados por una
gran familia de canales iónicos ubicados en la membrana.
Los humanos expresan alrededor de 232 canales de iones distintos para regular con precisión
el flujo de Na+, K+, Ca2+ y Cl- a través de la membrana celular (Jegla et al., 2009).
Debido a su desempeño como reguladores de la función celular, estas proteínas son
importantes blancos farmacológicos.
Son: canales activados por voltaje, por ligando, por deposito, por estiramiento y por T°.
Receptores transmembrana asociados a enzimas intracelulares
Receptor tirosina cinasa.
Los receptores tirosina cinasa incluyen los receptores para hormonas tales como la insulina; los
factores de crecimiento como: EGF, PDGF, NGF, FGF, VEGF y las efrinas.
Con la excepción del receptor de la insulina, que tiene cadenas α y β , estas macromoléculas
constan de cadenas polipeptídicas únicas con grandes dominios extracelulares ricos en
cisteína, dominios transmembrana cortos, y una región intracelular que contiene uno o dos
dominios de proteína tirosina cinasa.

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