SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

¾Proceso de enorme importancia, que ha experimentado un enorme

incremento en los últimos 25-30 años.

El mercado de AAs en
protocolos sintéticos
(others) crece
anualmente sobre un 7%
y se espera que alcance
1 millardo de dólares en
2009

Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 1

 SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

¾Los tres aminoácidos más importantes por lo que se

refiere a su valor y a su producción (ácido L-glutámico,
L-Lisina y D,L-metionina) se producen de manera
principal por fermentación y por protocolos de síntesis
orgánica. No obstante, cada día se están utilizando más
protocolos biocatalíticos para la obtención de aminoácidos
homoquirales, tanto L como D.

Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 2

 SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

¾Metodologías biocatalíticas de obtención de AAs

enantioméricamente puros.

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SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES
RESOLUTION BY
COOR1 HYDROLYSIS COOH
(HYDROLASE)
NHR2 H2N
R R
DL L

¾Método de la ESTERASA
¾Método de la AMIDASA
¾Método de la LACTAMASA
¾Método de la HIDANTOINASA
¾Método de la ACILASA
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 SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS HOMOQUIRALES

ESTERASA

COOR1 ESTERASA o COOH COOR1

PROTEASA
NHR2 R 2HN +
NHR 2
R R R
DL L D

COOMe COOH COOMe

α-QUIMOTRIPSINA +
NHAc AcHN NHAc
R R R
L D
DL

Prof. M. J. HERNÁIZ, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 5

 ESTERASA
COOR2
ALCALASA COOH H O
H 2N (Bacillus licheniformis) C
H 2N + R 2-OH
R1 t-BuOH/H2O (19:1) HO PO32-
R1 O
DL L
N
H+
in situ racemization
pyridoxal 5-phosphate Pyridoxal-5-phosphate

COOR 2 COOR2
H2
HC N H C N
R1 R1

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 ENANTIÓMERO BUSCADO

Azul: enantiómero convertido

Rojo: enantiómero no convertido

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Separación de fases: membrana líquida de 33% de N, N-dietildodecanamida
en dodecano, soportada sobre una membrana microporosa

Racemización del ester R: se refluye en tolueno anhidro con saliciladehido

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Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 9
 MÉTODO DE LA AMIDASA
CONH 2 COOH CONH2
AMIDASA
NH2 H2N + NH2
R R R
L D
DL

CRIXIVAN, inhibidor proteasa HIV por vía oral

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 MÉTODO DE LA AMIDASA

Utilidad: intermedios en la síntesis de fármacos:

Para la apertura de canales de potasio (tratamiento de la incontibecia)
Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa kinasa (tratamiento de la diabetes)

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 MÉTODO DE LA LACTAMASA

O O O O-
NH E NH NH2
(R) (S) + (S) (R)

Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer

DESIRED ENANTIOMER

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Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 13
Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 14
 MÉTODO DE LA LACTAMASA

O O O OH
NH E NH NH2
(S) (R) + (R) (S)

Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer

DESIRED ENANTIOMER

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Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 16
Prof. A. R. Alcántara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 17
 MÉTODO DE LA LACTAMASA

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 MÉTODO DE LA LACTAMASA

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 MÉTODO DE LA HIDANTOINASA
O H
N
D-HYDANTOINASE L-HYDANTOINASE
O
N
R H
DL
COOH COOH
H
N NH2 H2N HN
R R
O O
D-N-carbamoyl L-N-carbamoyl
amino acid amino acid

CARBAMOYLASE CARBAMOYLASE

COOH COOH

NH 2 NH 2

R R
L
D

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 MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

Síntesis de la hidantoína racémica

Proceso enzimático

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 MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

Utilidad:
Para la obtención de
penicilinas
semisintéticas:
ampicilina y
amoxicilina

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 MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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 MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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 MÉTODO DE LA HIDANTOINASA

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 MÉTODO DE LA ACILASA
COOH COOH
COOH ACILASA
H2N +
NHAcil NHAcyl
R R
R L D
DL

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 MÉTODO DE LA ACILASA

Proceso completo

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 MÉTODO DE LA ACILASA

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 MÉTODO DE LA ACILASA

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 MÉTODO DE LA ACILASA

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 MÉTODO DE LA ACILASA

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 MÉTODO DE LA ACILASA

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