Células Asesinas Naturales de Próxima Generación para La Inmunoterapia Del Cáncer - La Promesa de La Ingeniería Genética ESPAÑOL

25/8/2020 Células asesinas naturales de próxima generación para la inmunoterapia del cáncer: la promesa de la ingeniería genética
Curr Opin Immunol . Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 el 1 PMCID: PMC6140331
de abril. NIHMSID: NIHMS988440
Publicado en forma editada final como: PMID: 29605760
Curr Opin Immunol. 2018 Abr; 51: 146-153.
Publicado en línea el 30 de marzo de 2018.
doi: 10.1016 / j.coi.2018.03.013
Células asesinas naturales de próxima generación para la

inmunoterapia del cáncer: la promesa de la ingeniería genética
May Daher 1 y Katayoun Rezvani 1
1 Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular, MD Anderson Cancer Center, Universidad
de Texas, Houston, Texas

Autor para correspondencia: Katayoun Rezvani, MD PhD, Stem Cell Transplantation & Cellular Therapies,
The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd. Unidad 0423;
KRezvani@mdanderson.org , Fax: 713-745-2517
aviso de copyright
Resumen
Los avances recientes en el campo de la terapia celular se han centrado en células T autólogas
diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) contra antígenos tumorales. Se han
observado respuestas notables en pacientes que reciben células T autólogas con redireccionamiento
CD19 para el tratamiento de tumores malignos linfoides B. Sin embargo, la generación de productos
autólogos para cada paciente es un desafío logístico y costoso. Se están realizando extensos esfuerzos
de investigación para generar un producto celular listo para usar para el tratamiento de pacientes con
cáncer. Las células asesinas naturales (NK) son contendientes atractivos ya que tienen una potente
actividad antitumoral y su seguridad en el entorno alogénico evita la necesidad de una fuente autóloga.
En esta revisión, discutimos las ventajas y limitaciones de la terapia celular NK, y nuevas estrategias de
ingeniería genética que se pueden aplicar para superar algunas de las limitaciones. Las células NK
diseñadas por ingeniería de próxima generación se muestran muy prometedoras en el entorno
preclínico y es probable que en los próximos años las células NK diseñadas por CAR se incorporen al
arsenal actual de terapias contra el cáncer basadas en células.
Palabras clave: células asesinas naturales, terapia celular, ingeniería genética, inmunoterapia contra el
cáncer
Introducción
En la última década, el campo de la terapia celular ha surgido como una poderosa modalidad de
tratamiento para cánceres avanzados refractarios a la terapia convencional. La ingeniería genética de
las células inmunitarias ha pasado de ser un concepto prometedor a una solución práctica para el
tratamiento de varios tipos de cáncer que antes eran refractarios. De hecho, en los últimos meses, la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la primera terapia de células T con
receptor de antígeno quimérico (CAR) modificado genéticamente (tisagenlecleucel) para la leucemia
linfoblástica aguda (LLA) de células B recidivante en niños y jóvenes. adultos [ 1 ]. Esto fue seguido
rápidamente por la aprobación de la segunda terapia de células T con CAR modificada genéticamente
(axicabtagene ciloleucel) para pacientes con ciertos tipos de linfoma no Hodgkin de células B grandes
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6140331/ 1/12
(LNH) recidivante [ 2 ,3 ]. Estas nuevas y emocionantes terapias marcan un cambio de paradigma en el

tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas y se espera que provoquen un efecto dominó en el
campo de la terapia celular y la edición de genes para atacar otros cánceres.
A pesar de su éxito, la terapia con células T autólogas modificadas con CAR tiene algunas limitaciones
innegables [ 4 ]. Desde un punto de vista clínico, algunos de los pacientes están muy pretratados y, por
lo tanto, son linfopénicos, lo que dificulta la recolección de una cantidad suficiente de linfocitos
autólogos para generar una dosis clínicamente relevante de células CAR-T para la terapia. Además, a
pesar de las altas tasas de respuesta, un número significativo de pacientes aún experimenta recaídas a
medida que las células cancerosas desarrollan mecanismos para escapar al reconocimiento de las
células CAR-T [ 5]. Desde un punto de vista logístico, la generación de células CAR-T autólogas es
engorrosa y, por tanto, restrictiva para la aplicación clínica a gran escala. El proceso también es largo y
requiere mucho tiempo y, por lo tanto, no es aplicable a pacientes con neoplasias que progresan
rápidamente. Por lo tanto, una fuente alogénica lista para usar, lista para usar, de células CAR-T es
atractiva; sin embargo, las células T alogénicas son conocidas por causar injerto contra huésped
(EICH), incluso después de la compatibilidad con HLA [ 6 ].
Las células asesinas naturales (NK) son muy eficaces para mediar la citotoxicidad contra las células
tumorales y, a diferencia de las células T, matan sus objetivos de una manera no específica de antígeno
y sin necesidad de sensibilización previa [ 7 ]. Las células NK alogénicas carecen del potencial de
causar EICH [ 8 , 9 ] y podrían estar disponibles como un producto alogénico listo para usar para uso
clínico inmediato. Por tanto, la ingeniería genética de células NK mediante la introducción de un CAR
para redirigir su especificidad es un campo de investigación activo. En particular, las células CAR-NK
modificadas genéticamente conservan sus diversas matrices de receptores activadores e inhibidores [
10 ], lo que en principio debería hacer que la recaída debido a la regulación negativa del antígeno diana
CAR sea menos probable que con las células CAR-T [11 ]. Por lo tanto, las cualidades inherentes de las
células NK las convierten en candidatos atractivos para la ingeniería genética para la terapia del cáncer.
En esta revisión, detallamos los avances recientes en el campo de la ingeniería de células NK para la
inmunoterapia del cáncer y discutimos las ventajas y limitaciones de estas estrategias.
Biología de las células NK y su papel en la vigilancia inmunológica del cáncer

Como su nombre indica, las células NK son un subconjunto de linfocitos efectores implicados en la
inmunidad "natural" innata y, al ser potentes "asesinos", representan la primera línea de defensa contra
patógenos y células malignas [ 12 ]. Se caracterizan por la expresión de CD56 y CD16 y la falta de
expresión del receptor de células T (TCR) y CD3 en su superficie. Las células NK se pueden subdividir
en dos subconjuntos distintos dependiendo de su nivel de expresión de CD56. El subtipo más común
presente en la sangre periférica es CD16 + CD56 dim y representa el fenotipo más maduro y altamente
citotóxico; el segundo subtipo es CD16 - CD56 brillante, que caracteriza a una población
inmunorreguladora menos madura que se encuentra principalmente en los tejidos linfoides [ 13 ]. A
diferencia de las células T, las células NK no necesitan una sensibilización previa al antígeno para
destruir sus células diana. Las células NK pueden mediar la citotoxicidad a través de varios
mecanismos, los más importantes de los cuales son la desgranulación y la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC), mediada por la unión de CD16 a la porción Fc de IgG1
opsonizada en la superficie de las células diana [ 14]. A diferencia de otras células inmunes, que
requieren tiempo para adquirir actividad citolítica, las células NK están "listas para matar". De hecho,
cuando las células NK forman una sinapsis inmunológica con sus células diana, liberan gránulos
citolíticos preformados que contienen perforina y granzima, lo que lleva a la lisis de las células diana.
Además, las células NK conectadas liberan moléculas de la familia del factor de necrosis tumoral
(TNF), que inducen ligandos de muerte (como el ligando FAS y TRAIL) en su superficie. A su vez,
estos ligandos se unen a los receptores de muerte en las células diana, iniciando una cascada enzimática
a través de caspasas que conducen a la apoptosis [ 14 , 15 ]. Las células NK activadas también
producen interferón (IFN) -γ, que activa las células dendríticas y los macrófagos y tiene efectos
pleiotrópicos sobre la respuesta inmune adaptativa [ 15]. De hecho, la actividad de las células NK es
intrincadamente compleja y depende de la delicada integración de señales de múltiples receptores
activadores e inhibidores, citocinas y quimiocinas [ 16 ].
Las células NK pueden distinguir entre células normales y tumorales a través de varios mecanismos.
Para prevenir la muerte de las células sanas, las células NK utilizan principalmente receptores
inhibidores, como los receptores similares a las inmunoglobulinas de células asesinas (KIR) y CD94-
NKG2A, que se unen a las moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
que están presentes de forma constitutiva en las células normales. . Las células malignas pueden ser
reconocidas y destruidas por las células NK, ya que a menudo regulan negativamente o pierden la
expresión de moléculas MHC de clase I [ 17 ] y / o activando señales proporcionadas por múltiples
receptores activadores en la superficie de las células NK, que reconocen ligandos de estrés en las
células tumorales. La amplia gama de citocinas y quimiocinas en el microambiente tumoral también
juega un papel en la disposición final de las células NK para matar las células transformadas [18 ].
En las últimas décadas, numerosos estudios han implicado un papel importante para las células NK en
la vigilancia de tumores. De hecho, se ha demostrado que las deficiencias cuantitativas y cualitativas de
las células NK contribuyen al riesgo de cáncer [ 19 - 21 ]. Además, en modelos animales
experimentales, se ha demostrado que el agotamiento específico de las células NK provoca una
progresión tumoral y metástasis más agresivas [ 22 ]. Estos estudios apuntan a un papel crucial de las
células NK en la vigilancia inmunológica del cáncer.
Limitaciones de la terapia celular adoptiva NK

A pesar del atractivo de las células NK para la terapia adoptiva del cáncer y su perfil de seguridad
favorable, su eficacia en los ensayos en humanos ha sido, en el mejor de los casos, modesta. Varios
factores limitan la aplicación de inmunoterapia con células NK para el tratamiento del cáncer. En
primer lugar, las células NK transferidas de forma adoptiva tienen una persistencia limitada in vivo, lo
que, si bien es deseable desde el punto de vista de la seguridad, puede obstaculizar su eficacia [ 23 ].
Además, se ha informado que la migración de las células NK y su capacidad para penetrar en los
tejidos tumorales es inferior a la de las células T, lo que plantea preocupaciones sobre su utilidad en el
contexto de tumores sólidos [ 24]. Por tanto, las estrategias para aumentar la infiltración de células NK
en los tumores serían una estrategia plausible para mejorar la eficacia antitumoral. Además, los
tumores desarrollan mecanismos para evadir la vigilancia de las células NK, como la regulación
positiva de las moléculas de HLA para disfrazarse de células normales, o la regulación negativa de los
ligandos para activar los receptores de las células NK [ 25 ]. El microambiente tumoral también es una
barrera importante para la eficacia de las células NK. Por ejemplo, las células T reguladoras (células
Treg) y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que se encuentran con frecuencia en el
sitio del tumor pueden inhibir la función de las células NK [ 26 ]. También se ha demostrado que las
plaquetas activadas en el medio maligno suprimen la citotoxicidad de las células NK a través de una
variedad de mecanismos [ 7]. Además, el microambiente tumoral es rico en citocinas inmunosupresoras
y metabolitos como TGF-β, adenosina, prostaglandina E2 (PGE2) e indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO),
que se han relacionado con la disfunción de las células NK [ 7 ]. Finalmente, hasta hace relativamente
poco tiempo, la manipulación genética de las células NK se consideraba un desafío, lo que producía
una baja eficiencia y viabilidad celular. Sin embargo, las optimizaciones recientes en las tecnologías de
transducción viral, edición de genes y electroporación han renovado el interés en estrategias para
mejorar la actividad de las células NK a través de la ingeniería genética [ 27 ]. Estos incluyen enfoques
para hacer que estas células persistan más tiempo, alberguen sitios tumorales, tengan una mayor
citotoxicidad contra los tumores y sean más hábiles para eludir el microambiente inmunosupresor (
Figura 1).
Figura 1.
Estrategias de ingeniería de células NK para mejorar la eficacia de la terapia celular NK.
Para superar algunas de las limitaciones de la terapia celular NK, se emplean estrategias de ingeniería
genética para mejorar (A) la expansión y persistencia de las células NK, (B) el tráfico de células NK y la
localización en sitios tumorales, (C) La capacidad de las células NK para eludir el microambiente
inmunosupresor del tumor y (D) citotoxicidad de células NK contra tumores. Abreviaturas: m IL-15: IL-15
unida a la membrana. DN TGFβR: Receptor TGFβ dominante negativo. A2AR: receptor de adenosina
A2A. MDSC: célula supresora derivada de mieloide. Treg: célula T reguladora. TME: microambiente
tumoral. iKIR: receptor de unoglobulina inmunitaria inhibitoria asesina. BiKE: engager de células asesinas
biespecíficas. TriKE: Enganchador de células asesinas triespecíficas. CAR: receptor de antígeno
quimérico.
Modificación genética de las células NK para mejorar su función para la

inmunoterapia del cáncer.
Modificación genética para mejorar la persistencia de las células NK

Se ha demostrado que la persistencia y proliferación in vivo de células NK tras la transferencia
adoptiva se correlaciona con las respuestas clínicas [ 28 ]. Varios grupos han intentado mejorar la
persistencia in vivo de las células NK reprogramándolas genéticamente para producir citocinas como
IL-2 o IL-15, que son críticas para la supervivencia y el desarrollo de las células NK (Figura 1A). La
transducción retroviral de líneas celulares NK o células NK primarias con IL-2 o IL-15 mejoró su
persistencia y actividad in vivo en ratones portadores de tumores sin la adición de citocinas exógenas [
24 ]. Nuestro grupo ha demostrado que la transducción retroviral de células NK expandidas ex vivo con
un vector que codifica un CAR contra CD19 y el gen IL15 aumentó drásticamente la persistencia in
vivo y la actividad antitumoral de las células CAR-NK en un modelo murino de linfoma en ratón [ 10 ].
Modificación genética para mejorar la localización de células NK y la penetración de tumores
La localización de células NK en los sitios del tumor es fundamental para su eficacia en la

inmunoterapia contra el cáncer. Se informó que las células NK que adquieren la expresión del receptor
de quimiocinas CCR7 a través de la trogocitosis se encuentran preferentemente en los ganglios
linfáticos [ 29 ]. Otro grupo mostró que la expansión ex vivo de las células NK da como resultado un
aumento de la expresión de CXCR3 en su superficie y una mejor migración y actividad antitumoral en
un modelo de ratón de xenoinjerto de tumor de melanoma transfectado con CXCL10 [ 30 ]. Desde
entonces, varios grupos han explorado la ingeniería genética de las células NK para mejorar su
localización (Figura 1B). Por ejemplo, se demostró que la electroporación de células NK con ARNm
que codifica el receptor de quimiocinas CCR7 mejora su migración hacia la quimiocina CCL19
asociada a los ganglios linfáticos [ 31 ]. En otro informe, la transducción viral de células NK primarias
humanas para expresar CXCR2 mejoró su capacidad para migrar a sitios de tumores de carcinoma de
células renales [ 32 ]. De manera similar, otro grupo mostró que la ingeniería de células NK para
expresar CXCR4 confería quimiotaxis específica a células de glioblastoma secretoras de CXCL12 /
SDF-1α y mejoraba la regresión tumoral y la supervivencia en un modelo de glioblastoma de ratón [ 33
].
Modificación genética para proteger las células NK del microambiente tumoral

Una de las características del cáncer es un estado inflamatorio crónico aberrante que se mantiene
mediante interacciones complejas entre células malignas, células estromales y células inmunes [ 34 ].
Este medio inflamatorio ineficaz favorece la evasión tumoral de las defensas del huésped, en parte
debido a la liberación de moléculas inmunosupresoras por parte de células inmunomoduladoras como
Treg, MDSC y macrófagos tipo 2 (M2). El TGF-β es una potente citocina inmunosupresora que
desempeña un papel importante en la supresión de células NK en el medio maligno. Para superar esta
vía supresora bien descrita, varios grupos han diseñado células NK con receptores TGF-β negativos
dominantes para mejorar la actividad de las células NK transferidas adoptivamente contra múltiples
tipos de cáncer, incluidos glioblastoma, cáncer de mama y cáncer de pulmón [ 35 -37 ]. Nuestro grupo
informó recientemente que la alteración genética del receptor 2 de TGF-β (TGF -βR2) por la edición
del gen CRlSPR-CAS9 puede hacer que las células NK sean resistentes al efecto supresor de TGF-β y
mejorar su actividad in vivo en un modelo de ratón de xenoinjerto de leucemia mieloide aguda [ 38 ].
La adenosina es otro metabolito inmunosupresor crítico en el microambiente tumoral y se genera a
partir de ATP por las ectonucleotidasas CD39 y CD73 en respuesta a la hipoxia y el estrés extracelular
[ 39 ]. La adenosina envía señales a través del receptor de adenosina A2A de alta afinidad (A2AR) y
dificulta la función de las células T y NK [ 39]. Las células NK deficientes en A2AR mostraron mayor
proliferación, maduración y mejor control tumoral en modelos murinos de melanoma, fibrosarcoma y
adenocarcinoma de mama [ 40 , 41 ].
La inflamación crónica y la exposición prolongada a antígenos tumorales también contribuyen

directamente a la disfunción de los linfocitos efectores. La regulación al alza de moléculas de puntos de
control como el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína 1 de muerte
celular programada (PD-1) se informó por primera vez en células T agotadas. Estos descubrimientos
llevaron al desarrollo de inhibidores de puntos de control dirigidos a CTLA-4 y al eje PD-1 / PDL-1
que han revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres (revisado en [ 42 ]). También se ha
descubierto que las moléculas de control se expresan en células NK en el contexto del cáncer. Varios
grupos han demostrado que PD1 media el agotamiento funcional de las células NK en ciertos cánceres
y que el bloqueo del eje PD-1 / PDL-1 puede restaurar su función (revisado en [ 43]). La expresión de
otras moléculas de puntos de control como CTLA-4, TIM-3, LAG-3, TIGIT en células NK en el
contexto de una malignidad está menos explorada y requiere mayor aclaración.
En esencia, el microambiente del tumor juega un papel crítico en el escape inmunológico de la

vigilancia de las células NK, y reprogramar las células NK para eludir estos mecanismos de evasión
inmunológica es una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la terapia adoptiva con células
NK (Figura 1C).
Modificación genética para mejorar la citotoxicidad de las células NK
La panoplia de receptores activadores e inhibidores en las células NK y la miríada de mecanismos por

los cuales las células NK median la citotoxicidad brindan amplias oportunidades para diseñar células
NK utilizando enfoques destinados a sesgar el equilibrio de señalización hacia la activación. Estas
estrategias incluyen bloquear los receptores inhibidores, potenciar los receptores de activación y ADCC
y redirigir la especificidad de las células NK mediante la introducción de receptores de antígenos
quiméricos (Figura 1D).
Dirigirse a los receptores inhibidores NKG2A-CD94 es un importante receptor inhibidor que se expresa
universalmente en las células NK. Se une al HLA-E, un miembro de las moléculas no polimórficas del
MHC de clase Ib reguladas positivamente en las células de muchos cánceres e inhibe la función de las
células NK [ 44 ]. La eliminación de NKG2A en células NK utilizando shRNA o siRNA desencadena
una respuesta de "falta de uno mismo" de células NK y conduce a un aumento de la citotoxicidad de las
células NK contra las líneas de células cancerosas que expresan HLA-E in vitro e in vivo [ 45 , 46].
Monalizumab (anteriormente IPH2201) es un inhibidor del punto de control anti-NKG2A actualmente
en investigación clínica en estudios clínicos de fase I / II. Las células NK también expresan
constitutivamente KIR inhibidores (iKIR) que se unen a moléculas de HLA de clase I y previenen la
activación de las células NK hacia células autólogas sanas. En el contexto del trasplante de células
madre haploidénticas por neoplasias malignas hematológicas, un donante no compatible con el ligando
KIR favorece la alorreactividad de las células NK y se asocia con una mejor supervivencia sin recaídas
[ 47 ]. Por lo tanto, el bloqueo de KIR utilizando un anticuerpo anti-KIR (Lirilumab) es un enfoque
atractivo que ha demostrado mejorar la citotoxicidad de las células NK in vitro y en modelos
preclínicos de mieloma y linfoma [ 48 , 49]. Este fármaco se está probando actualmente en doce
ensayos clínicos diferentes en combinación con otros agentes biológicos o inmunoterapéuticos para el
tratamiento de neoplasias hematológicas y tumores sólidos (Clinicaltrials.gov).
Mejora de la función de activación de receptores y ADCC NKG2D es un receptor de activación que

desempeña un papel fundamental en la respuesta antitumoral de las células NK [ 16 , 50 ]. La
transducción retroviral de células NK con un receptor quimérico compuesto por NKG2D y las dos
moléculas de señalización DAP10 y CD3z mejoraron la función de las células NK y la citotoxicidad
contra múltiples líneas de células tumorales y dio como resultado un mejor control tumoral en un
modelo de osteosarcoma de ratón [ 51 ]. Otro enfoque innovador para mejorar la destrucción mediada
por NK es transducir las células NK con un receptor quimérico específico para el receptor 1 de TRAIL
para apuntar a TRAIL en las células diana [ 52]. Además, varios grupos están explorando formas de
aumentar la ADCC mediada por NK hacia las células tumorales mediante el uso concomitante de
anticuerpos monoclonales, engagers de células asesinas biespecíficas (BiKEs) o engagers de células
asesinas inespecíficas (TriKEs) o mediante la ingeniería de células NK para expresar una alta afinidad.
CD16 (Revisado en [ 53 , 54 ]).
Células NK diseñadas por CAR

La mayoría de los datos publicados sobre la terapia de células NK adoptivas han explorado el uso de la
línea de células NK NK-92, una línea de células NK humanas derivada originalmente de un paciente
con LNH [ 55 , 56 ]. Datos preclínicos prometedores llevaron a ensayos clínicos en fase temprana de
terapia adoptiva utilizando células NK-92 para tratar a pacientes con cánceres avanzados [ 56 , 57 ]. A
pesar del perfil de seguridad de las células NK-92, la eficacia sigue siendo limitada, incluso con
infusiones múltiples. Por lo tanto, varios grupos están investigando el uso de ingeniería CAR para
redirigir la especificidad y mejorar la actividad antitumoral de las células NK-92. Existen varias
ventajas potenciales de utilizar células NK-92 diseñadas con CAR sobre las células NK primarias [ 58].
La línea celular NK-92 es una fuente bien caracterizada, uniforme y reproducible de células NK.
Ofrece una fuente ilimitada de células NK, lo que resulta atractivo para la terapia celular. Además, dada
la homogeneidad del producto, la eficiencia de transducción es más consistente en las células NK-92 en
comparación con las células NK primarias. En los últimos años, varios grupos han diseñado células
NK-92 para expresar varios CAR dirigidos a neoplasias malignas hematológicas y sólidas, incluyendo
CD19 y CD20 para leucemia y linfoma de células B, CD38 y CS-1 para mieloma múltiple, HER-2 para
cánceres epiteliales, EGFR de tipo salvaje y EGFRvIII de forma mutante para metástasis cerebrales y
glioblastoma, proteína gangliósido D2 (GD2) para tumores neuroectodérmicos, GPA7 para melanoma
y CD5 para neoplasias malignas de células T (revisado en [ 27 , 55]). A pesar de sus atractivas
características, la terapia celular NK-92 tiene una serie de importantes deficiencias. Lo que es más
importante, dado que esta línea celular se deriva de un paciente con LNH, existe una preocupación
legítima acerca de su potencial de tumorgenicidad [ 59 ]. Por lo tanto, por razones de seguridad, las
células NK-92 se irradian antes de la infusión, lo que afectará significativamente su proliferación,
persistencia y eficacia in vivo [ 55 , 59 ]. Por último, las células NK-92 carecen de la expresión de
varios receptores activadores como NKp44 y NKp46, y no expresan receptores Fc endógenos y, por
tanto, no son capaces de mediar en la ADCC [ 27 ]. Para contrarrestar este último inconveniente, se ha
desarrollado un derivado de células NK-92 que expresa la variante de alta afinidad de FcgRIII [60 , 61
].
Dadas las limitaciones mencionadas anteriormente de las líneas de células NK diseñadas con CAR,
varios grupos, incluido el nuestro, han desarrollado enfoques para introducir CAR en las células NK
primarias para atacar neoplasias malignas de células B, cáncer de mama y ovario, cáncer de colon,
cáncer de próstata y sarcoma (revisado en [ 27 ]). La mayoría de estos informes publicados utilizan
células NK primarias derivadas de sangre periférica, sangre de cordón o células madre pluripotentes
humanas (HPSC) [ 62 ].
Nuestro grupo ha desarrollado una tubería compatible con GMP para la generación de células CAR-
NK a partir de sangre del cordón umbilical y está liderando el primer ensayo clínico en humanos para
probar la seguridad y eficacia de las células CB-NK disponibles en el mercado diseñadas para expresar
un CAR contra CD19, para producir ectópicamente IL-15 para apoyar la proliferación y persistencia de
células NK in vivo, y para expresar un gen suicida, caspasa 9 inducible, para abordar cualquier
problema de seguridad potencial ( NCT03056339 ).
¿Qué depara el futuro?

El producto ideal para la terapia celular adoptiva es uno que sea seguro, estándar, universal y fácil de
generar en cantidades suficientes para uso clínico. Varios grupos están explorando actualmente las
células NK universales generadas a partir de sangre de cordón, HPSC o líneas de células NK. Es
probable que en un futuro próximo seamos testigos de una serie de estrategias de manipulación
genética combinatoria para aplicaciones terapéuticas de células NK, incluida la transducción CAR y la
edición de genes CRISPR / CAS9 o TALEN, para redirigir su especificidad antigénica, mejorar su
persistencia y su tráfico. , mejoran su citotoxicidad conservando su seguridad y aumentan su resistencia
al TME inmunosupresor. Además,
Observaciones finales
En los últimos años se han producido avances "revolucionarios" en la ingeniería de células efectoras
inmunitarias como terapia para el cáncer. Los CAR se han utilizado ampliamente para redirigir la
especificidad de las células T contra las neoplasias linfoides malignas con resultados clínicos positivos
sorprendentes que llevaron a la aprobación de la FDA de la terapia con células T CAR con
redireccionamiento de CD19 para la LLA B recidivante en niños y adultos jóvenes [ 1 ] y para
pacientes con ciertos tipos de LNH recidivante [ 2 , 3]. Sin embargo, una serie de obstáculos todavía
limitan el uso generalizado de esta nueva y prometedora terapia en pacientes: (1) la generación de un
producto de células T con CAR autólogo para cada paciente individual es costosa y desafiante desde el
punto de vista logístico; (2) las células T alogénicas (incluso si son compatibles con HLA) conllevan
un riesgo significativo de EICH mediada a través de su receptor de células T nativo; y (3) las células
efectoras inmunes infundidas son susceptibles a los efectos inhibidores de las moléculas de punto de
control y la TME. Las células NK constituyen un producto alogénico valioso, seguro y versátil para la
inmunoterapia. Con los avances recientes en el campo de la biología de las células NK y la ingeniería
genética, es probable que la terapia celular NK se incorpore al arsenal actual de terapias contra el
cáncer basadas en células.
Destacar
* Las células NK juegan un papel fundamental en la vigilancia inmunológica del cáncer

* La terapia celular NK es segura pero tiene algunas limitaciones
* Se están empleando estrategias de ingeniería genética para superar estas limitaciones.
Expresiones de gratitud
Fondos
Los esfuerzos de investigación de los autores están financiados en parte por subvenciones de los NIH
(R01 CA211044–01), el Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de Texas (RSG-15–
218-01-LIB) y la Sociedad Americana del Cáncer (ACS RSG-15 –218-01-LIB) y el generoso apoyo
filantrópico de los programas Moon Shots del MD Anderson Cancer Center. Los autores desean
disculparse con los colegas cuyo trabajo no se pudo citar o discutir adecuadamente debido a
limitaciones de espacio.
Notas al pie
Referencias y lecturas recomendadas
Los artículos de especial interés, publicados dentro del período de revisión, se han destacado como:
* de especial interés
** de interés excepcional
Referencias
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Células Asesinas Naturales de Próxima Generación para La Inmunoterapia Del Cáncer - La Promesa de La Ingeniería Genética ESPAÑOL

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25/8/2020 Células asesinas naturales de próxima generación para la inmunoterapia del cáncer: la promesa de la ingeniería genética

Células asesinas naturales de próxima generación para la

de Texas, Houston, Texas

(LNH) recidivante [ 2 ,3 ]. Estas nuevas y emocionantes terapias marcan un cambio de paradigma en el

Biología de las células NK y su papel en la vigilancia inmunológica del cáncer

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La localización de células NK en los sitios del tumor es fundamental para su eficacia en la

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En esencia, el microambiente del tumor juega un papel crítico en el escape inmunológico de la

Modificación genética para mejorar la citotoxicidad de las células NK

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Mejora de la función de activación de receptores y ADCC NKG2D es un receptor de activación que

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¿Qué depara el futuro?

* Las células NK juegan un papel fundamental en la vigilancia inmunológica del cáncer

* La terapia celular NK es segura pero tiene algunas limitaciones

* Se están empleando estrategias de ingeniería genética para superar estas limitaciones.

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