Terminología del uso y el abuso de sustancias

psicoactivas y de la recompensa 
Definición de términos utilizados

 Abuso: Autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de

cualquier fármaco o droga que produzca consecuencias adversas.
 Adicción: Un patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se
caracteriza por una dependencia apremiante respecto al uso de una
sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y
por una marcada tendencia a recaer tras su interrupción.
 Dependencia: El estado fisiológico de neuroadaptación producido por la
administración repetida de una sustancia, que necesita de una
administración continuada para evitar el síndrome de abstinencia.
 Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a
autoadministración repetida.
 Tolerancia: Se ha desarrollado tolerancia cuando, tras su administración
repetida, una dosis dada de un fármaco o droga produce un efecto cada
vez menor, o, inversamente, cuando se tienen que administrar dosis
progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso
inicial.
 Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una sustancia de
suprimir las manifestaciones de dependencia física producidas por otra y la
capacidad de mantener el estado de dependencia física.
 Abstinencia o síndrome de abstinencia: Las reacciones psicológicas y
fisiológicas ante la interrupción brusca de una sustancia que produce
dependencia.
 Recaída: La reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico
efectivo, de la afección original que sufría el paciente.
 Rebote: La expresión exagerada de la afección original que a veces
experimentan los pacientes inmediatamente después de la interrupción de
un tratamiento efectivo.

Diferencia entre uso y abuso 

Los usos aprobados de cada fármaco se han definido siempre en el marco de

cada cultura, y en consecuencia, difieren de unas culturas a otras y tienden a
cambiar a medida que los hacen dichas culturas a lo largo del tiempo. Cuando una
sustancia se utiliza de una forma diferente que difiere del uso aprobado, se habla
de abuso. En consecuencia, los conceptos de uso y abuso de fármacos o drogas
vienen definidos por una cultura determinada, y no por un mecanismo
psicofarmacológico. Resulta más fácil definir y reconocer las consecuencias
psicofarmacológicas adversas a la administración de sustancias que llegar a un
consenso acerca de qué constituye la “no aprobación cultural”.
Para el cerebro, poco importa cómo definan las diversas sociedades el uso frente
al mal uso, y en nuestro análisis de las reacciones agudas de los agentes
psicotrópicos haremos hincapié en cómo se ven afectados los mecanismos
psicofarmacológicos en función de la cantidad (dosis) de la sustancia que es
autoadministrada y de la frecuencia de su autoadministración. Cuando la
neurotransmisión química del cerebro se ve afectada hasta tal punto de que la
conducta de los individuos adopta una forma peligrosa para sí mismos y para los
demás, produciendo un deterioro o una aflicción clínicamente significativos, se
considera que se ha atravesado el umbral del mero uso y se puede hablar de
abuso (DSM-IV).

Refuerzo y recompensa son los términos que explican, en parte, por qué los
individuos abusan repetidamente de una sustancia; a saber, el hecho de que las
sustancias de abuso presenten diversas propiedades reforzantes, lo que suscita
su repetida autoadministración. Se cree que la base neuroquímica del refuerzo
depende de las diversas sustancias en la neurotransmisión, y se relaciona con lo
que ocurre en el cerebro cuando se da una intoxicación con ese fármaco o droga.
Éste es un síndrome reversible específico de cada sustancia, y caracterizado por
una conducta inadaptada, clínicamente significativa, o por cambios psicológicos
debidos a las acciones de la sustancia sobre la neurotransmisión.

Los síntomas de intoxicación abarcan desde la agresión hasta diversos cambios

en el estado de ánimo, un deterioro cognitivo o una alteración de la capacidad de
juicio, pasando por un deterioro del funcionamiento laboral.

Adicción, dependencia, rebote y abstinencia 

Con frecuencia se suelen confundir adicción y dependencia. Normalmente el

término adicción alude a un patrón conductual de abuso de drogas caracterizado
por una dependencia apremiante respecto del uso de una sustancia (uso
compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada
tendencia a recaer tras su interrupción. La dependencia es un estado fisiológico de
neuroadaptación producido por la administración repetida de una sustancia, de
forma continuada para evitar el síndrome de abstinencia.

Cuando un fármaco ocasiona dependencia y el individuo continúa tomándolo,

pueden suceder varias cosas:

 Dependencia cruzada: La capacidad de una sustancia de mantener el

estado físicamente dependiente Tolerancia: Cuando tras su administración
repetida, una dosis dada de una sustancia produce un efecto menor, o
inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente
mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial.
 Tolerancia cruzada: La capacidad de una sustancia de suprimir las
manifestaciones de dependencia física producidas por otra.
En cambio, cuando un fármaco produce dependencia y el individuo deja de
tomarlo repentinamente, pueden ocurrir dos cosas:

1. Abstinencia: Término que se utiliza para designar las reacciones

psicológicas y fisiológicas adversas que aparecen ante la interrupción
brusca de una sustancia (droga o fármaco en un uso médico) que produce
dependencia. Se caracteriza por el “craving” (deseo imperioso de ingerir la
sustancia), disforia y signos de hiperactividad del SN simpático.
2. Rebote: Es lo que ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han
tomado una sustancia (normalmente un fármaco de uso médico aprobado),
cuya administración se detiene posteriormente de forma repentina: los
síntomas reaparecen de forma exagerada.

Dependencia es un término que no se utiliza con frecuencia fuera del ámbito de la

psicofarmacología, pero que de hecho, constituye un rasgo clave de muchas
medicaciones antihipertensivas, hormonas y otros medicamentos médicos (los
hipertensivos, si se suprimen bruscamente pueden causar un efecto rebote y
provocar un aumento de la presión arterial mayor que la inicial, pero los pacientes
no son adictos a los hipertensivos, aunque sí dependientes de ellos, y no sufren
síndrome de abstinencia. No ocurre lo mismo con las benzodiacepinas).

Desintoxicación 

La desintoxicación es la lenta disminución en la administración de una sustancia

que ha causado dependencia y que causaría síndrome de abstinencia se
suprimiera demasiado bruscamente. La desintoxicación puede lograrse bien con la
retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la dependencia, o bien,
sustituyéndola por una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un
mecanismo de acción farmacológica similar. En ambos casos se realiza de forma
lenta para que los mecanismos neuroadaptativos de dependencia puedan
readaptarse durante la disminución de la dosis, y por tanto prevenir los síntomas
de abstinencia. También puede prevenir un rebote, aunque en este caso se habla
de supresión gradual, no de desintoxicación.

Diferencia entre rebote y recaída 

También es importante establecer una distinción entre rebote y recaída, ya que

estos dos términos se confunden constantemente. La recaída se refiere a la
aparición de los síntomas de la enfermedad cuando se interrumpe un tratamiento
médico efectivo. En la recaída se presupone una afección médica subyacente
para la que se administró el fármaco, y por tanto, un uso médicamente legítimo.
Por ejemplo: a los pacientes diabéticos insulinodependientes, si se les quitase la
insulina repentinamente, la glucosa volvería a sus niveles anteriores al
tratamiento, sufrirían una recaída, no un rebote. Sin embargo, los pacientes con
pánico tratados con benzodiacepinas, también dependientes de las
benzodiacepinas (no adictos), si se les suprimen éstas pueden experimentar un
rebote de los ataques de pánico más frecuentes y graves que los originales;
mientras que si se suprimen lentamente pueden sufrir una recaída. Por otra parte,
estos pacientes no han desarrollado síntomas de abstinencia sólo por
experimentar ataques de pánico después de suprimir las benzodiacepinas. Sin
embargo, sí desarrollan insomnio, irritabilidad, convulsiones y agitación, y ninguno
de ellos estaba presente en los ataques de pánico originales, eso significa que sí
han desarrollado síntomas de abstinencia.

La vía dopaminérgica mesolímbica y la

psicofarmacología de la recompensa
Se ha planteado la hipótesis de que la vía final común del refuerzo y la
recompensa en el cerebro es la vía dopaminérgica mesolímbica. Algunos
consideran que ésta constituye el “centro del placer” del cerebro y que la
dopamina es el “neurotransmisor del placer”. Hay muchas formas naturales de
desencadenar la liberación de dopamina por parte de las neuronas
dopaminérgicas mesolímbicas, que van desde los logros intelectuales hasta los
logros atléticos, pasando por disfrutar de una sinfonía o experimentar un orgasmo.

A veces se les denomina “clímax naturales”. Entre los inputs de la vía mesolímbica
que median estos clímax naturales se incluye la más asombrosa “farmacia” de
sustancias de origen natural, que van desde la propia morfina / heroína del
cerebro (endorfinas) hasta la propia marihuana del cerebro (anandamida),
pasando por la nicotina cerebral (acetilcolina) y las propias cocaína y anfetamina
del cerebro (la misma dopamina) 

Las numerosas sustancias psicotrópicas de abuso que se dan en la naturaleza

también presentan una vía final común que hace que la vía mesolímbica libere
dopamina, a menudo de forma más explosiva y agradable de la que se da
naturalmente. Estas sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del
cerebro y estimulan directamente a los propios receptores cerebrales para esas
sustancias, provocando la liberación de dopamina.

Sin embargo, y a diferencia inyección de dopamina en furiosamente aún más

droga la preocupación del individuo del clímax natural, el placer inducido por una
droga causa tal portentosa los sitios dopaminérgicos límbicos postsinápticos D2
que éstos ansían para reponer la dopamina una vez aquélla deja de funcionar, lo
que provoca por encontrar más droga, con lo que se desencadena un circulo
vicioso.

Dado que parece haber un rango óptimo en el que la estimulación de los

receptores D2 por el sistema dopaminérgico es reforzante, el riesgo de caer en el
abuso de una sustancia puede depender de cuántos receptores tenga la persona
en cuestión.
  Pocos receptores: primero, el propio sistema de gratificación del individuo
ya no funciona demasiado bien y ello podría predisponerles a seguir
probando drogas como medio de compensar su propia activación,
naturalmente reducida, de los circuitos dopaminérgicos. La sustancia no
causará demasiado efecto al principio, pero se hará más y más gratificante
conforme se aumente la dosis.
 Muchos receptores: tomar dicha sustancia les resultará aversivo, y no
querrán probarla de nuevo.

De hecho, diversos estudios con alcohólicos, adictos a la cocaína y a la

anfetamina, muestran que una baja respuesta inicial a una droga predice un
elevado riesgo de posterior abuso, mientras que una elevada respuesta inicial a
una droga predice un bajo riesgo de abuso.

Estimulantes: cocaína y anfetamina 

La cocaína tiene dos propiedades: es tanto un anestésico local (caína) como un
inhibidor de los transportadores de la monoamina, especialmente de la dopamina.
Su principal mecanismo de acción consiste en bloquear la recaptación y causar la
liberación de monoaminas (DA y también 5HT y NE) expulsando el
neurotransmisor de la neurona sináptica a través de los transportadores
monoaminérgicos.

Según la dosis, tiene unos efectos:

 A dosis más altas: efectos indeseables como temblor, labilidad emocional,

intranquilidad, irritabilidad, paranoia, pánico y conductas estereotipadas
repetitivas.
 A dosis todavía más elevadas: ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones.
 En sobredosis: insuficiencia cardíaca aguda, apoplejía y convulsiones.
 Intoxicación repetida: adaptaciones complejas del sistema dopaminérgico,
incluyendo tanto la tolerancia como el fenómeno opuesto, llamado
sensibilización o tolerancia inversa. En estos casos causa una reacción
conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide aguda,
prácticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide (la principal
hipótesis de la esquizofrenia es un exceso de actividad dopaminérgica en la
vía mesolímbica).

La cocaína produce también efectos a más largo plazo, posiblemente debidos a

otros tipos de adaptaciones de desensibilización, más tradicionales, de los
receptores dopaminérgicos. Como los adictos utilizan la cocaína durante períodos
de tiempo más largos, sus receptores dopaminérgicos se desensibilizan (se
regulan a la baja) en la medida que se adaptan a la exposición crónica. Después
de varios episodios consecutivos de intoxicación seguidos por abstinencia, median
en la aparición de un síndrome de abstinencia cada vez más molesto.
Existe la experiencia subjetiva de que, después de la euforia, surge una sensación
de “hundimiento”, caracterizada por el ansia de más cocaína y acompañada de
agitación y ansiedad, que dan paso a la fatiga, la depresión, el agotamiento, la
hipersomnolencia y la hiperfagia. Si después de varios días no se ingiere otra
dosis de cocaína, el sujeto puede experimentar otros signos de abstinencia,
incluyendo la anergia, la anhedonia y un ansia exacerbada de cocaína.

Esta situación imita los signos del trastorno depresivo mayor. Las intervenciones
encaminadas a rellenar los depósitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de
los receptores dopaminérgicos serían teóricamente útiles para el adicto
dependiente de la cocaína que ha desarrollado tanto tolerancia como tolerancia
inversa a esta sustancia. Sin embargo, frecuentemente la intervención más útil
consiste en permitir al propio sistema dopaminérgico que se recupere por sí
mismo con el tiempo, lo que requiere la abstinencia del adicto durante el tiempo
sufuciente como para que el sistema se reponga. Obviamente, a menudo esto no
resulta factible ni es deseado siquiera por el adicto. En el futuro es posible que se
disponga de una “cocaína inversa” con fines terapéuticos. Otra posibilidad
terapéutica para los adictos a esta sustancia en el futuro serían los anticuerpos de
la cocaína.

Las anfetaminas, especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen

potentes efectos farmacológicos en la neurona dopaminérgica. Su acción
predominante es liberar dopamina, aunque también tienen acciones liberadoras
más débiles en las sinapsis noradrenérgicas, y algunos derivados de la anfetamina
liberan también serotonina.

Recientemente se ha descubierto un nuevo sistema de neurotransmisores,

denominado péptidos transcritos regulados por la cocaína y la anfetamina (CART).
Se trata de un sistema neurotransmisor peptídico, identificado primero como un
ARNm (transcrito), que se incrementa tras la administración de estas sustancias y
que probablemente desempeñan un papel en el abuso de drogas y en el control
de estrés y el comportamiento alimentario. Sus receptores podrían ser uno de los
objetivos de futuras terapias para el abuso de drogas.

Los efectos clínicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de
la cocaína, si bien la euforia que producen puede ser menos intensa, aunque de
más larga duración. Los signos de intoxicación, toxicidad, sobredosis,
sensibilización por producción de una psicosis paranoide aguda y síndrome de
abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los que se han descrito
antes para la cocaína.

Alucinógenos, drogas de diseño y fenciclidina 

Alucinógenos 
Los alucinógenos son un grupo de agentes que producen una intoxicación, a
veces llamada “viaje”, asociada a cambios en las experiencias sensoriales que
incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una percepción acrecentada de los
estímulos externos y una conciencia también acrecentada de los pensamientos y
estímulos internos. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de
conciencia y en ausencia de confusión, y pueden ser:

 Psicodélicas: experiencia subjetiva de que, debido a una percepción

sensorial intensificada, la propia mente se expande, o de que uno se halla
en armonía con la humanidad o con el universo y experimenta algún tipo de
experiencia religiosa.
 Psicotomimético: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un
viaje y la psicosis es, en el mejor de los casos, superficial. Los estimulantes
como la cocaína y la anfetamina imitan mucho más genuinamente la
psicosis.

La intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones visuales; “estelas” visuales en

las que la imagen se difumina en haces como si se moviera a lo largo de una
trayectoria; macropsia y micropsia; labilidad emocional y del estado de ánimo;
ralentización subjetiva del tiempo; la sensación de que se oyen los colores y de
que se ven los sonidos; intensificación de la percepción del sonido;
despersonalización y desrealización. Todos estos efectos se pueden experimentar
manteniendo un estado de plena vigilia y lucidez.

Otros cambios pueden incluir deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse

loco, ansiedad, náuseas, taquicardia, aumento de la presión arterial y aumento de
la temperatura corporal. No resulta sorprendente si se compara con la lista de
síntomas de un ataque de pánico, que la intoxicación por alucinógenos pueda
provocar lo que se percibe como un ataque de pánico, que a menudo se denomina
un “mal viaje”.

A medida que progresa la intoxicación, se puede experimentar un estado de

confusión aguda denominado delirium, en el que el drogadicto se encuentra
desorientado y agitado, que puede evolucionar más, llegando a una psicosis
declarada, con alucinaciones y paranoia.

Entre las clases de los alucinógenos comunes se incluyen:

 Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clásicos son el LSD

(dietilamida del ácido lisérgico), la psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina).
 Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y también
están relacionados con la anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-
dimetoxi-4-metilanfetamina) y otros.
 Drogas de diseño: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente
liberador de serotonina que puede llegar a destruir los terminales axónicos
de serotonina. Estas drogas son estimulantes o alucinógenas y producen
 un estado subjetivo a veces denominado “éxtasis”, que es también como
los adictos denominan simplemente a la MDMA. Entre los efectos se
incluyen euforia, desorientación, confusión, incremento de la sociabilidad y
una sensación de mayor empatía y discernimiento personal.

Los fármacos alucinógenos, además de la MDMA, tienen en común que

interactúan como agonistas parciales de los receptores de 5HT2A en los sitios
neuronales postsinápticos serotoninérgicos.

Los alucinógenos pueden producir una increíble tolerancia, a veces tras una sola
dosis. Otra dimensión peculiar del abuso de los alucinógenos es la producción de
flash-backs, es decir, la recurrencia espontánea de algunos de los síntomas de
intoxicación, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en
ausencia de una administración reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir
días o meses después de la última experiencia con la droga, y al parecer hay una
serie de estímulos ambientales que podrían precipitarlo. Se desconoce cuál es el
mecanismo psicofarmacológico que subyace a los flash-backs, pero su
fenomenología sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica del sistema
serotoninérgico y de sus receptores, relacionada con la tolerancia inversa e
increíblemente duradera. También es posible que sean una forma de
condicionamiento emocional.

Feniciclina 

Se desarrollo originariamente como anestésico, pero resulto inaceptable para ese

uso debido a que inducía una peculiar experiencia psicotomimética/alucinatoria.
Su análogo, la ketamina, relacionada con ella por su estructura y mecanismo de
acción, todavía se usa como anestésico. Aunque la experiencia
psicotomimética/alucinatoria es mucho menor, algunas personas abusan de la
ketamina, considerada una de las “drogas de discoteca” y a la que, a veces se la
denomina “K especial”. La feniciclina produce una profunda analgesia, amnesia,
delirium, efectos tanto estimulantes como depresores, marcha tambaleante,
lenguaje farfullante y una peculiar forma de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado
mayor de intoxicación puede causar catatonia (excitación alternada de estupor y
catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, desorientación y pérdida de la
capacidad de juicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatura
extremadamente alta, convulsiones y destrucción muscular (rabdomiolisis).

El sitio de la PCP es un sitio modulador del canal iónico en el complejo receptor de

glutamato NMDA, canal de calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el
calcio penetre en su interior como respuesta al glutamato. Esto puede tener un
efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anestésico a dosis altas, pero
psicotomimético a dosis moderadas.
Colocarse con o sin necesidad de fumar:
marihuana y endocannabinoides 
Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias
psicoactivas, los cannabinoides, especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol,
THC. Estas sustancias fumadas interactúan con los receptores de los propios
cannabinoides del cerebro para desencadenar la liberación de dopamina del
sistema de recompensa mesolímbico.

Se conocen dos receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro, que se

acopla a través de las proteínas G y modula la adeniciclasa y los canales iónicos;
y pueden mediar no sólo en las propiedades reforzantes de la marihuana, sino
también en las del alcohol) y el CB2 (en el sistema inmunitario).

Existe también un sistema cannabinoide endógeno (la marihuana propia del

cerebro) capaz de activar funcionalmente los mencionados receptores
cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las neuronas y
desactivados por los sistemas de recaptación y los enzimas tanto de las neuronas
como de la glía.

La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva

clase química de neurotransmisores: es un lípido, concretamente un miembro de
una familia de ácidos grasos de las etanolamidas. Comparte la mayor parte de las
propiedades farmacológicas del THC, ya que se ve afectada por un antagonista
cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A. El descubrimiento del antagonista
de la marihuana abre el camino para un potencial agente terapéutico en varios
tipos de abusos de drogas. Se encuentra ya en fase de ensayo clínico para la
esquizofrenia.

La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes. A las

dosis habituales de intoxicación produce sensación de bienestar, relajación,
cordialidad, pérdida de la conciencia del tiempo (incluyendo confusión del pasado
con el presente), ralentización de los procesos de pensamiento, deterioro de la
memoria a corto plazo y sensación de lograr un discernimiento especial. En dosis
altas, puede producir pánico, delirium tóxico y, raramente, psicosis. Entre los
consumidores habituales, una complicación del uso a largo plazo es la del llamado
síndrome amotivacional, detectado en usuarios de grandes cantidades diarias, y
se caracteriza por la aparición de una disminución del impulso y de la ambición.
También se asocia con otros síntomas de deterioro social y laboral, que incluyen
reducción del intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facilidad para
distraerse, deterioro de la capacidad de comunicación, introversión y disminución
de la efectividad en las situaciones interpersonales. Los hábitos personales
pueden deteriorarse, y puede darse una pérdida de la capacidad de
discernimiento, e incluso, una sensación de despersonalización.
En lo que se refiere a su administración en humanos está bien documentada,
aunque las cuestión de la dependencia sigue siendo polémica. El descubrimiento
del antagonista cannabinoide que, en ratones expuestos de forma crónica, desata
un síndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos también se dé
dependencia.

Nicotina
Fumar cigarrillos constituye un sistema de administración de nicotina. Por
desgracia, también se administran carcinógenos y otras toxinas que dañan el
corazón, los pulmones y también otros tejidos. Por lo que se refiere a su
psicofarmacología, la nicotina actúa directamente sobre los receptores
colinérgicos nicotínicos. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares
a las de la cocaína y la anfetamina, dado que las células dopaminérgicas de la vía
mesolímbica reciben directamente el input colinérgico nicotínico, que resulta
estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores
incluyen elevación del estado de ánimo, la potenciación de la cognición y
disminución del apetito.

Las acciones farmacológicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho

más sutiles que las de la cocaína: mientras que la cocaína bloquea el
transportador de DA y causa una inundación de ésta que actúa en la sinapsis
dopaminérgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina
inmediatamente después de unirse a ella, de modo que ni ella ni la propia
acetilcolina puedan estimular ya los receptores nicotínicos durante un tiempo. Por
lo tanto, la estimulación de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos se
detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mínima estimulación nicotínica.
En lugar de la euforia más duradera y mucho más intensa de la cocaína, el placer
de la nicotina es un pequeño pero deseable aumento de la sensación placentera
(una mini-subida), seguida de un lento declive hasta que los receptores nicotínicos
se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente bocanada o fuma
otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacológicos de la nicotina parecen regularse en
cierta medida, lo cual podría explicar por qué sus efectos son más limitados que
los de la cocaína o anfetamina.

Es posible que tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la
baja sus receptores de dopamina debido a la excesiva estimulación
dopaminérgica. Sin embargo, los consumidores de nicotina podrían regular al alza
sus receptores colinérgicos nicotínicos para ayudar a compensar el hecho de que
la nicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cambios pueden estar
relacionados con los mecanismos psicofarmacológicos que subyacen a la
profunda capacidad de la nicotina de producir dependencia y abstinencia.

La dependencia de la nicotina causa un síndrome de abstinencia caracterizado por

“craving” y agitación, sindrome que recuerda -aunque en una versión más
benigna- al experimentado por quienes abusan de estimulantes.
La reciente disponibilidad de un sistema de administración de nicotina por medio
de parches transdérmicos se ha hecho popular como medio para desintoxicarse
del tabaco. La administración pulsátil de nicotina que se produce al fumar, se
puede sustituir por la administración continua de un parche transdérmico, que
actúa de forma similar a una infusión intravenosa continua. La idea es que los
receptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma más
gradual de lo que lo harían si el fumador pasara de repente a un estado de
abstinencia. Además, la dosis se puede disminuir progresivamente, dependiendo
de cuánta reducción pueda tolerar el fumador. El éxito de esta técnica depende de
la motivación del fumador para dejarlo y del uso de asistencia psicológica
complementaria y de programas de información que ayuden al fumador a
sobrellevar mejor la abstinencia.

Otro método para superar el “craving” consiste en aumentar la dopamina mediante

el bupropion, un inhibidor de la recaptación de NE y DA (IRND). La idea es
devolver una parte de la dopamina a los ansiosos receptores D2 límbicos
postsinápticos mientras éstos se adaptan a la ausencia de su “dosis” de dopamina
debida a la reciente retirada de la nicotina.

Opiáceos 
Los opiáceos actúan sobre diversos receptores. Los tres subtipos más importantes
son los receptores opiáceos mu (μ), delta (Δ) y kappa (κ). El cerebro fabrica sus
propias sustancias endógenas similares a los opiáceos, a las que se denomina
endorfinas (“la propia morfina del cerebro”). Son péptidos derivados de proteínas
precursoras llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina.
Varias partes de estas proteínas precursoras se separan para formar endorfinas o
encefalinas, son almacenadas en las neuronas opiáceas y presumiblemente
liberadas durante la neurotransmisión para mediar en las funciones endógenas de
tipo opiáceo. Sin embargo, el número exacto y la función de los opiáceos
endógenos y de sus receptores, así como su papel en el alivio del dolor y otras
acciones en el SNC, sigue siendo en gran parte desconocidos.

Acciones farmacológicas de las sustancias opiáceas: las acciones agudas de los

fármacos o drogas opiáceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en
los diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor μ. A dosis iguales o
superiores a las que mitigan el dolor, los opiáceos producen euforia, lo que
constituye su principal acción reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una
euforia breve pero muy intensa, llamada a veces “subida”, a la que sigue una
profunda sensación de tranquilidad, que puede durar varias horas, seguida a su
vez de somnolencia (“cabezadas”), cambios de humor, obnubilación mental,
apatía y lentitud motora. En sobredosis, estos mismos agentes actúan como
depresores de la respiración y pueden incluso provocar el coma.

Administrados crónicamente, los opiáceos producen fácilmente tanto tolerancia

como dependencia con bastante rapidez tras la administración crónica de la
sustancia. La primera señal de que esto ocurre es la necesidad que tiene el
paciente de tomar cada vez dosis más altas del opiáceo, con el fin de aliviar el
dolor o de inducir la euforia deseada. A la larga puede haber muy poca distancia
entre la dosis que causa euforia y la dosis tóxica. Otro signo de que se ha
producido dependencia y de que los receptores opiáceos se han adaptado,
disminuyendo su sensibilidad a las acciones agonistas, es la producción de un
síndrome de abstinencia una vez que el opiáceo administrado crónicamente va
desapareciendo. Los antagonistas opiáceos como la naloxona pueden precipitar
un síndrome de abstinencia en personas dependientes, que se caracteriza por una
sensación de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad
autonómica (taquicardia y sudoración). También la piloerección (“carne de gallina”)
se asocia frecuentemente a la abstinencia, especialmente cuando los opiáceos se
suspenden bruscamente (“mono”).

Todo esto resulta subjetivamente tan horrible para el adicto que no se detendrá
ante nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar los síntomas de
abstinencia, así que, lo que empezó como una búsqueda de euforia puede acabar
simplemente como un intento de evitar la abstinencia. En los primeros días de uso,
abuso e intoxicación, y antes de que se completen los mecanismos
neuroadaptativos que median en la sensibilización de los receptores opiáceos, la
intoxicación se alterna con el funcionamiento normal. Más tarde, cuando los
receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede
experimentar muy poca euforia, entrando en una fase en la que los períodos sin
abstinencia se alternan con otros en los que ésta sí se produce.

Los receptores opiáceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la

oportunidad de hacerlo, en ausencia de una toma adicional de opiáceos, lo cual
puede resultar demasiado difícil de tolerar para el adicto. Es posible ayudar en el
proceso de desintoxicación con:

La clonidina, un agonista adrenérgico alfa 2, que puede reducir los signos de

hiperactividad autonómica durante el síndrome de abstinencia.

Sustitución por otro opiáceo de administración oral, la metadona, e ir reduciéndolo

poco a poco.

Es posible que la buprenorfina, un agonista parcial del receptor μ, se encuentre

disponible en forma de dosis sublinguales, para sustituir a los opiáceos más
fuertes e ir reduciéndola gradualmente. Se combinará con naloxona de modo que
no se pueda abusar de ella por vía intravenosa.

El acetato de L-alfa-acetilmetodol (LAAM) es un opiáceo de larga duración con

propiedades similares a la metadona.

Sin olvidar que los tratamientos de sustitución de agonistas se utilizan mejor en el

entorno de un programa de tratamiento de mantenimiento estructura, que incluye
análisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, además de
servicios psicológicos, médicos y de orientación profesional intensivos.

Alcohol 
La farmacología del alcohol está todavía escasamente definida y su mecanismo
de acción es inespecífico, ya que el alcohol puede tener efectos en una amplia
variedad de sistemas de neurotransmisores. No se conocen bien ni las acciones
de intoxicación aguda del alcohol ni sus efectos crónicos de dependencia,
tolerancia y síndrome de abstinencia. Sin embargo:

El alcohol media potenciando las acciones del complejo del receptor GABA A, que
es inhibidor, es decir potencia la inhibición.

El alcohol media reduciendo las acciones del complejo del receptor NMDA, que es
excitador, es decir, reduce la excitación Estos efectos pueden explicar su
característica de depresor del funcionamiento del SNC, además de algunos de sus
efectos tóxicos, amnésicos y atáxicos.

Además de potenciar la inhibición GABA y de reducir la excitación del glutamato,

potencia los efectos eufóricos liberando opiáceos y endocannabinoides, quizás
mediando así su “clímax”.

Teóricamente, las propiedades reforzantes del alcohol están mediadas por los
efectos que sobre el GABA y sobre el glutamato producen en la liberación de
dopamina en el sistema dopaminérgico mesolímbico.

El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el “craving” por el alcohol en

animales dependientes. El bloqueo de los receptores opiáceos con naltrexona en
humanos alcohólicos disminuye el “craving”, y en consecuencia, aumenta las
tasas de abstinencia (si uno bebe mientras está tomando naltrexona, los opiáceos
liberados no producen placer; entonces ¿para qué beber?. Obviamente, algunos
pacientes pueden decir ¿para qué tomar naltrexona? Y recaer en el alcoholismo).
Se recomienda en los primeros noventa días de abstinencia, cuando el riesgo de
recaída es mayor.

El nalmefene es un antagonista opioide μ que también se está probando en

alcohólicos para determinar si incrementa o no las tasas de abstinencia.

El acamprosato, un derivado del aminoácido taurina, interactúa con el receptor

NMDA y quizás reduzca la hiperexcitabilidad neuronal debida a la retirada del
alcohol, dando como resultado la disminución del malestar y el “craving” asociados
al estado de abstinencia.
La cuestión de cómo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es compleja, y
los tratamientos más efectivos siguen siendo los programas inspirados en el
modelo de los “12 pasos” de Alcohólicos Anónimos.

Benzodiacepinas y sedantes-hipnóticos 
Benzodiacepinas 

El mecanismo farmacológico es el de moduladores alostéricos de los receptores

GABA A. Esto causa un incremento neto de la conductancia al cloro a través del
canal de cloro, potenciando la neurotransmisión inhibidora y produciendo acciones
ansiolíticas. Si la benzodiacepina se administra a un paciente que no ha tenido
contacto previo con el fármaco, se produce un efecto benzodiacepínico agudo y el
canal se abre al máximo. Si se administra a un paciente tolerante al fármaco, el
canal sólo se abre un poco (aunque lo suficiente como para tener un efecto
ansiolítico). Si la benzodiacepina se interrumpe bruscamente en un paciente
tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad y pudiendo
experimentar ataques de pánico y la necesidad de tomar dosis más altas para
“colocarse”.

Se cree que estas acciones subyacen a la producción de las propiedades

reforzantes de la euforia y de una cierta clase de sedación, lo que hace que
algunos individuos abusen de éstos fármacos y, en el caso extremo, llegan a la
sobredosis. El cerebro privado de benzodiacepinas experimenta lo opuesto a una
intoxicación de ellas: disforia y depresión en vez de euforia; ansiedad y agitación
en lugar de tranquilidad y falta de ansiedad; insomnio en lugar de sedación y
sueño; tensión muscular en vez de relajación, y, en el peor de los casos,
convulsiones en lugar de los efectos anticonvulsivos.

Estas acciones continúan bien hasta que se reemplace la benzodiacepina, bien

hasta que los receptores se readapten a la sensibilidad que tenían antes del uso
excesivo de benzodiacepinas. Alternativamente, se pueden reinstaurar las
benzodiacepinas, pero disminuyéndolas lentamente a fin de que los receptores
tengan tiempo para readaptarse durante la reducción de la dosis y se eviten los
síntomas de abstinencia.

Sedantes-hipnóticos 

El mecanismo farmacológico de acción aún no se ha demostrado, pero se cree

que es básicamente el mismo que el descrito para las benzodiacepinas; a saber:
que son moduladores alostéricos del GABA A en los canales de cloro de acceso
controlado por ligando.

Sin embargo, estos fármacos resultan mucho menos seguros en sobredosis,

producen dependencia con mayor frecuencia y producen reacciones de
abstinencia mucho más peligrosas. También producen una euforia más intensa y
una sensación de tranquilidad aún más deseable las benzodiacepinas y dado que
éstas constituyen frecuentemente una terapia alternativa adecuada a los
sedantes-hipnóticos, los médicos pueden ayudar a minimizar el abuso de estos
agentes prescribiéndolos sólo raramente o no haciéndolo en absoluto.

En caso de que se produzcan reacciones de abstinencia, la restitución del agente

y su retirada progresiva bajo estricta supervisión clínica pueden contribuir al
proceso de desintoxicación. Entre estos agentes se incluyen los barbitúricos, y
otros compuestos relacionados (hidrato de cloral, etc.).

Psicofarmacología de la obesidad: mis receptores

me hacen comer 
El metabolismo y la utilización de la energía son acciones endocrinas periféricas.
Diversos descubrimientos recientes están aportando importantes ideas acerca de
cómo estos componentes centrales y periféricos del control del peso están
mediados por los receptores de varios neurotransmisores y hormonas clave.

Dado que la obesidad es el resultado de un desequilibrio entre el consumo

calórico y el gato energético, estos nuevos descubrimientos sugieren que en el
futuro el tratamiento de la obesidad quizás se base tanto en mecanismos centrales
que disminuyan la urgencia de comer, como en mecanismos que incrementen la
movilización de energía.

En la actualidad resulta útil ser consciente de que el tratamiento crónico con

muchos fármacos psicotrópicos se puede asociar a cambios en el peso,
generalmente, aumento de éste. Algunos individuos pueden abusar de los
estimulantes o la nicotina debido a su capacidad para controlar la ganancia de
peso, o pueden enfrentarse a un problema de aumento de peso cuando tratan de
abstenerse del uso de dichos agentes.

Receptores histamínicos H1 

El exacto papel neurotransmisor de la histamina en el SNC sigue siendo un

enigma. Sin embargo, se ha sugerido una posible regulación de la excitación y el
apetito por parte de la histamina, ya que se ha observado que los antagonistas de
la H1 no sólo son sedantes, sino que también incrementan el apetito y el peso. Los
estudios con antidepresivos y antipsicóticos sugieren que la sedación y la
ganancia de peso son proporcionales a su capacidad de bloquear dichos
receptores histamínicos.

Receptores 5HT2C 

Desde hace muchos años los farmacólogos saben que el aumento de la

disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica o la activación directa de los
receptores de 5HT reduce el consumo de alimentos, mientras que una reducción
en la activación de los receptores 5HT provoca el efecto contrario. Recientes
investigaciones sugieren más concretamente que el subtipo de receptores 5HT2C
desempeña un papel fundamental en la regulación del apetito.

Los ISRS pueden reducir el apetito, al menos de una forma aguda. La fluoxetina,
probablemente el más anoréxigeno de los ISRS y específicamente indicado para
la bulimia, es también el único ISRS con una agonista actividad directa 5HT2C,
además de sus propiedades bloqueantes de la recaptación de 5HT.

El reductor del apetito más recientemente comercializado es la sibutramina. Su

mecanismo actúa mediante el bloqueo de la recaptación de 5HT como de NE, de
forma parecida a las dosis elevadas de venlafaxina.

Receptores adrenérgicos beta 3 

Los tres subtipos de receptores beta son:

1. Beta 1: es predominantemente un receptor cardíaco y la diana de los

betabloqueantes.
2. Beta 2: se halla en los pulmones, donde constituye la diana de los
agonistas broncodilatadores. Se encuentra también en el útero y en el
músculo esquelético.
3. Beta 3: se encuentra principalmente en el tejido adiposo, donde regula el
metabolismo energético y la termogénesis (a partir de la grasa)
especialmente en respuesta a la NE.

La evidencia de que los receptores adrenérgicos beta 3 desempeñan un papel

activo en el control de peso en los humanos proviene del descubrimiento de que
una variante genética de este receptor constituye un factor de susceptibilidad para
la aparición de obesidad mórbida, así como de la diabetes insulinodependiente.

Estos descubrimientos sugieren una estrategia para tratar la obesidad consistente

en estimular el metabolismo y la combustión periférica de grasa en lugar de actuar
en el mecanismo central de saciedad.

La sibutramina aumenta la NE periféricamente en los receptores adrenérgicos

beta 3 del tejido adiposo, estimulando con ello la termogénesis, aumentando el
consumo de oxígeno y produciendo, por tanto, pérdida de peso.

Los receptores neuropeptídicos y la historia de la leptina 

Al menos tres péptidos están implicados en la regulación de la ingestión de

alimentos, el gasto de energía y el equilibrio energético de todo el cuerpo, y dichos
péptidos se hallan tanto a nivel periférico, en forma de hormonas, como a nivel
central. Son:
  La galanina
 El neuropéptido, y
 La leptina

El papel de la leptina periférica se ha investigado mucho más ampliamente. Es un

péptido que se halla en múltiples tejidos y es segregado por las células adiposas
blancas, donde guarda una estrecha correlación con la masa de grasa corporal y
el tamaño de las células de grasa. Entre los efectos de la leptina se incluyen la
regulación de la insulina, el metabolismo energético en las células de grasa y es
músculo esquelético, donde parece desempeñar un importante papel a la hora de
asegurar el mantenimiento de unas reservas energéticas suficientes, y por tanto,
en la protección contra la inanición. También actúa como señal metabólica que
regula el efecto del estatus nutritivo en la función reproductora.

La deficiencia congénita de leptina en los humanos se asocia a la obesidad grave

de aparición precoz. Sin embargo, y de forma algo paradójica, los niveles de
leptina en plasma se incrementan en las mujeres obesas y se reducen en las
mujeres con anorexia nerviosa. Los niveles plasmáticos de neuropéptido Y, así
como los de la galanina, también se incrementan en las mujeres obesas.

Dado que los niveles de leptina se incrementan crónicamente en los humanos

obesos, esto sugiere que la obesidad se puede asociar a un mal funcionamiento
de los receptores de leptina, una afección denominada resistencia a la leptina,
dado que ésta es incapaz de generar una respuesta de la leptina podría ser un
factor clave en la pérdida de peso.

Mientras tanto, los profesionales que prescriban fármacos psicotrópicos deberían

controlar el peso y el índice de masa corporal, y procurar elegir fármacos que
eviten la obesidad, así como tratarla cuando ésta esté presente.