Estrés, citoquinas y depresion Prologo Durante los dias 13, 14y 15 de agosto de 2003 se Ilevé a cabo en la Ciudad de Cordoba, Argentina, un Simposio Internacional de la Asociacién Mundial de Psiquiatria correspondiente a su Seccion de “Clasificacion, Evaluacion Diagnostica y Nomenclatura”. Tomaron parte en el mismo destacadas personalidades de la Psiquiatria Internacional, tales como el Prof. Dr. Juan Enrique Mezzich, Presidente Electo de la Asociacion Mundial de Psiquiatria; el Prof. Dr. Brian Leo- ard, Presidente Electo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacol | Prof. Dr. Oakley Ray, Secretario Ejecutivo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologia y de la Asociacién Americana de Neuropsicofarmacologia. Participaron del evento los Profesores Carios E. Berganza de Guatemala (Presidente de la Secci6n de Clasificacién de la WPA), el Prof. Angel Otero Ojeda de Cuba, el Prof, Miguel Jorge de Brasil y los Profesores Edgard Belfort y Carlos Sanchez Nunez de Venezuela. El Prof. Dr. Roger Montenegro, Secretario de Educacion del Comite Ejecutivo de la ‘WPA también estuvo presente. La Asociacién Psiquiétrica de América Latina (APAL) participé en el Simposio llevando a cabo una Reunién de los Integrantes del GLADP (Guia Latinoamericana de Diagnéstico Psi- quiatrico), en la cual se dieron a conocer las conclusiones finales del Proyecto, su Modelo de Formulacion Diagnéstica y sus principales contribuciones nosolégicas. La GLADP seré editada, préximamente, en el afio 2004. Este hecho constituye la culminacién de una ciclépea tarea que vino evolucionando desde 1994, fecha en que se completé una encuesta sobre el uso del diag- nostico parametrado entre Psiquiatras Latinoamericanos, La evaluacin de esa encuesta fue ana- lizada y posteriormente desarroliadas sus conclusiones en el Primer Simposio sobre el Primer Glosario Latinoamericano de Psiquiatria llevado a cabo en La Habana, Cuba, en octubre de 1998 en el marco de la APAL. Se establecié un total de veinte Comisiones de Trabajo y se formularon los lineamientos generales que orientaron las tareas de las Comisiones. El Simposio realizado en 6rdoba fue la instancia final de la primera etapa de un proyecto que fue elaborado por la APAL y que cuenta con el auspicio de la Asociacién Mundial de Psiquiatria. El Presidente Honorario del Simposio (In Memorian), fallecido hace unos pocos meses, fue el Prof. Dr. Carlos Morra. Dicho profesional, que fue Profesor Titular de Psiquiatria en la Universi-dad Nacional de Cérdoba, Decano de la Facultad de Medicina dela citada Universidad y asimismo Rector de ia misma, desarrollo en sus 80 afios de vida una trayectoria cientitico-profesional de caracteristicas sobresalientes. Su actuacién en el campo de la Psiquiatria Legal y la calidad y can- tidad de sus aportes a la Clinica Psiquitrica en general culminaron con su designacién como Miembro Honorario de la Academia Nacional de Medicina. Finalmente, es digno destacarse que la gran concurrencia de médicos, psiquiatras, neuré- logos, médicos generales y psic6logos junto a destacadas figuras de la Psiquiatria Argentina en su Ambito nacional dieron al evento el adecuado marco formal que al mismo correspondia. Las exposiciones del Prof. Dr. Brian Leonard y el Prof. Dr. Oakley Ray concentraron especial- mente la atencion por su calidad cientifica, alto grado de actualizacion y sistematica capacidad de presentacién. Debemos nuestro reconocimiento a la importante contribucién que para la organizacién del Simposio presto la FACAP (Federacion Argentina de Camaras y Asociaciones Psiquidtricas) y a la Asociacién de Clinicas, Sanatorios e Institutos Psiquistricos de Cordoba Brindamos nuestra especial muestra de gratitud a Laboratorios Gador S.A. que permite el acceso al Cuerpo Médico Argentino de algunas de las mas calificadas exposiciones quese llevaron a cabo en este evento. Ronaldo Ucha Udabe Presidente Comité Local Organizador Simposio "Diagnéstico Psiquidtrico y Neuropsicofarmacologia” de la Asociacion Mundial de Psiquiatria (WPA)Estrés, citoquinas y depresion Estrés, citoquinas y depresion Presentacién Dr. Carios A. Morra(h) Junto al saludo de bienvenida para todos ustedes les quiero presentar al Dr. Brian Leonard, Nuestro distinguido invitedo es presidente de la Uni- versidad de Dublin, Irlanda, y presidente electo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologia (In), Ayer tuvimos ocasin de eseuchar al Dr. Leonard quien disert6 sobre la histori, el pasado y e! futuro del CINP, Durante dicha conferencia nos hizo cono- cer un poco mis sobre los proyectos de la organiza- cida en los Estados Unidos y Latinoamérica, Escuchemos, entonees, ¢ nuestro invitedo de boy quien nos va a exponer sus investigaciones sobre un complejo y spasionante tema como es el de la interre- lacién entre el estrés, la fumeién de las citoquinas y los fenémenos depresivos. Nuevamente, en mi nombre y en el de los organiza- dores de este Simposio quiero expresar mi agradeci ‘iento al Dr. Leonard por la ocasién que nos brinda de escucharlo en esta visita @ nuestro pals, Expositor Dr. Brian Leonard sun placer para micstar aqui, en Cordoba, en Argen- lina, con todos ustedes. Lo nico que lamento es no ter vegelariana ya que nada me impide gustar sus exquisites bifes y todo lo que ustedes comen, ;No sé cémo se conservan taa delgados! |Yo me temo que voy a engordar como diez kilos!* Bueno, dejemos las bromas aparte y comencemos a trabsjar. En esta presentacién trataré de internarme cn, cl estudio de la relacién del cerebro con los eventos de! mundo externo y el impacto que éstos producen sobre aquel, haciendo hincapié, en la importancia del comportamiento Ustedes verin que pondré especial énfasis en el rol de! sistema inmunoligicn, es decir, que trataremos de establecer relaciones causales entre los fenémenos que actecen en las nouronas cerebrales y los cambios nel medio ambiente. ‘A los efectos de otorgarle una mayor claridad @ mi exposicién vay a dividirla en tres pertes: }) Enprimer lugar voy a hacer algunos comentatios, muy breves, sobre cierias informaciones histori- cas que convene recordar como antecedentes de algunos de nuestros postulades contemporincos. 2) Luego, hablaré sobre el sistema eadocrino, es deci, todo lo que involuera al estrés y al sistema endocrine deteniéndome, especialmente, en sus aspectos bicl6gicos. 3) Por tltimo, estudieremos algunos aspectos cone- ‘ce torment I cnfrencia de Dr Bias Leonard distal 2xx0s con el sistema inmunolégico; 0s interroga remos sobre edimo acttian los antidepresivos, va que desde hace 50 atios contamos con ellos en nuestro arsenal terapéutico pero no sabemes, real: mente, cémo funcionan, En esa tiltima parte de mi conferencia les quiero presentar otras posibi- lidades para pensar nucstros problemas clinicos segin esta nueva perspectiva que estamos viendo surgir que es la llamada psicoinmunologia. Algunos datos histé: Atistételes postulé la impor- tancia del alma en las relacio- hes mente-cuerpo. Galeno (200 DO) senalé a la melancolia como un factor predisponente para el cancer de cérvix y mama. En la Edad Media se conside- raba a la melancolia como un factor predisponente para el cnc En el Siglo XIX se aceptaba que la recuperacion de la tubercu- losis era mas probable en la persona sanguinea que en la ‘melancélica. El concepto dicotémico de mente y cuerpo no es ruevo, tiene més de 2500 aiios, encuentra su origen cen la epoca en la que Aristoteles postul6 al alma como un factor muy importante que impactaba sobre el po también impactaba sobre la forma en que funcionaba cl alma, Entonces, sien la ciencia modema reemplazamos la nocién de alma por el concepio de mente podriamos decir que Arisbteles estaba proponiendo algo extre: cuerpo. ¥, viceversa, para el filisafo griego, ele madamente moderno, Galeno, el gran médice de la Antigtcdad, por su lado, hizo un eporte muy importante al postular que habia una relacién entre algunes tipos de cdncer dela mujer y el temperamento, que las mujeres tenian tendencia un temperamento melancélico y, por ello, eran més ropensas a desarrollar la enfermedad. En la Edad Media, bay referencias en la literatura en las que se relaciona la depresién con la enfermedad Mis recientemente en la historia de la Medicina se ha mencionado la vineulacién del temperamento coa la, predisposicién a contraer infecciones y con la capa cidad de resistir o ellas, Los médioos del siglo XIX consideraban que la recuperacién de la tuberculosis cra mds probable ea las personas con un tmpera- mento sanguineo que en aquellas que tenian un temn- peramento melancdlico. En consecuenecia, todas estas anticipaciones y obsex- vaciones que se han producide a lo largo de le historia, apoyan la afitmacién de que el grado de nuestra pre- disposicién para contraer enfermedades clincer, ete, de feciosas, inde, hasta cierto punto al menos, de la actitud mental hacia ciertas enfermedades. © Las enfermedades autoinmunes descritas en el siglo XX son mas frecuentes en personas depresivas que en personas no depresivas. © Laprogresién del VIH al SIDA es mas probable en aquellos sujetos con una actitud negativa hacia la enfermedad. ‘© Lapsicoinmunologia se establecio como un drea de interfase entre la psiquiatrie y las neurociencias.Estrés, citoquinas y depresion Desde hace no mucho tiempo sabemos que la progre: sién desde Ia infeecién con el VIH hacia el SIDA, cs decir, el proceso de pasaje del estadio de portador sano del virus al de enfermo del sindrome de la inmu nodeficiencia adquirida, depende mucho de la actitud ppositiva del paciente. Por todo lo que sabemos de los sistemas de correlacién en el organism es natural due esta nueva drea de estudio que representa la psi- coinmunologia se relacione estrechamente con lo que hoy englobamos en el campo de las neurociencias, Factores que predisponen depresién ‘+ Estrés interno y externo. ‘+ Predisposicién genética. ‘© Disfuncién endocrinoinmune ‘como, por ejemplo, al ing, as Veamos, ahora, otros factores que nos predisponen a 1a depresion, Uno de los mas importantes es el ests, Sabemos que este fensmeno puede ser interno, como, por ejemplo, 1 producido por infecciones y otras enfermedades ue ya mencioné, 0 extemo, como, por ejemplo, el desencadenado por factores psicoldgicos relaciona- dos con eventos vitales de diversos tipos (duclos, dif caltades laborales y/o socioccondmicas, ersis vitales, etc). Que el estrés conduzca a la depresién depence de la prodisposicion genética, porqus, como todos sabemos, hay muchos individuos que, ain quedando expuestos a situaciones extremas, no se convierten en personas depresivas. Por el contrario, se observa que ciertot sujetos sometidos a relativamente poco estrés igual- ‘mente se pueden deprimir y suftir mucho, esto es asi cuando hay una mayor earga de predisposicién gené- ica. Y, por iltimo, también debe fenerse en cuenta el efecto producido por ciertas enfermedades: es cono- ido, desde hace mucko tiempo, que ciertas a nes, como por ejemplo la enfermedad de Cushing, muchas veces predisponen a cierias personas a caer en episodios depresives. Hay que tener en cuenta los factores biolégicos que interviencnen cl estrés, Esto es muy importante desde cl punto de vista psiquidtrico Como ustedes ya saben: luego de una respuesta de estrés aguda se produce un impacto sobre el ¢je hipo- \alinico-hipofisario-supranrenal y se genera una eas- cada de eventos que comicnza con la secrecién del factor iberador de corticotrofina (CRE), el cual activa, la hipéfisis que segrega la ACTH, lo que activa las lindulas suprarrenales y hace que éstas segreguen cortisol Bute es un mecenismo biolégico muy importante que ‘que funcionemos acti- vamente, Pero que también puede tener otras conse- ros mantiene alertas y hat Como ustedes saben, luego del esirés agudo hay cies- tos aspecios del sistema inmunolégice que se inhiben por el aumento del cortisol. Cuando hay une cti- vacién, el CRF también estimula algunas & wentales para la funcidn del cas del cerebro que soa funds sistema inmunoldgico, y esto afecta al sistema simpi- tico con la consiguiente respuesta de lucha y las res- puestas fisiologicas que le siguen, Bsalgo quetodos sabemos. Pero pienso que tendemos «no tomar en cuenta algo que creo que es muy impox- lante en psiquiatia: (Qué pasa con los efectos del estrés erénica? {Cuil es eu operacién que se observa en los sistemas biol6gicos como resultado del estrés cronico? Por supuesto que, lucgo del estrés exdnico hay una activacién del sistema hipotalémico-hiposi- sario-suprarrenal debido a un cierto niimero de cam- bios secundarios que tienen Iugar, porque el cortisel, om este caso, esté presente durante un tiempo més largo y no desciende, en parte, también, como conse- cuencia del estrés continuado en el individuo, Pero, lo importante es que el mecanismo de retroalimentaciénuc frena normalmente al sistema de sccrecién de ol no funciona mds y, en consecuencia, hay mas produccién de ACTH y mas produccién de cortisol. En otras palabras, esto significa que se constata una gran secrecién de cortisol que caracteriza a muchos pacientes con depresién. Y eso tiene consecucacias sobre el sisteme inmunclégico. Lo que se espera, logicamente, con niveles altos de cortisol es que todas las funciones del sistema inmunolégico se supriman, Yes cont jerto, algunas partes del mismo se suprimen, ppero algo subsiste y protege al sistema inmunolégico que a su vez defiende al ser humano de todes los ata- ues extemos pera que no lo maten, Hay linfocitor NK (natural killers) que son muy importantes, que disminuyen, y ¢s0 nos hace més vulnerables a los ata- ques extemos. Pero otros componente: celulares de 1a inmunidad no se suprimen y sucede que esas: las particulares que también contienen receptores de cortisol; se vuelven insensibles a los sistemas inhibi. lu. dotes del cortisol y como consecuencia de eso conti- nian funcionando, Por lo tanto, el estrés agudo y el estrés erdniea, en particular, son factores muy importantes en la génesis, de la depresién y de les cambios biolSgicos que se asocian con ella. 2Qué son las citoquinas (interleuquinas)? ‘+ Son proteinas de peso molecu- lar variable producidas por las ‘células inmunes. + Las principales citoquines pro- Inflamatorias son a IL-1, la IL-6 y el TNF alfa. + Las principales citoquinas anti inflamatorias son la IL-4y la I-10. Creo que Ia mayoria de los psiquiatras ha prestado poca atencién al sistema endacrino, De ta misma manera los inmundlogos consideran que el sistema inmunolégica tiene pove que ver con el cerebro. Y esto se debe, al menos enparte, a esaconcepcidn tan perjudicial delamedicina queaisla alas diversas espe- lidades en una suerte de compartimentos estancos, lo cual es desastroso para la neurocies porque conduce @ una perspectiva fragmentada que impide ver a le persona completa perdiéadose, asi, la relacién entre el cuerpo y la mente, y la mente y cl cerebro. Esta fragmentacidn puede superarse inte- grando nuevamente Ia totalided, esa totalidad que expresa cémoes y eémo funciona el ser humano natu- ralmente, El estudio de la funcién del sistema inmu- ia moderna noldgico nos puede acercar elementos para pensar de Voy a intentar, entonces, describes esta nueva pers- pestiva que aporta la inmunologia porque creo que ¢= muy importante alos fines de pensar las cosas de ura manera mas integrada, Asi como tenemos el cerebro y el sistema nervioso periférico con sus neurotransmisores, también hay en ol sistema inmunol6gico sus inmunotransmiseres. Son, las citoquinas que se clasifican en muchos tipos. Hay 33 diferentes identificadas; actualmente se llaman interlcuguinas. Estas son proteinas que tienen ua peso wuerdo a su funcién y que son aoligico. Vamos a concentraras en dos eategorias: las que se llaman citequinas proinflamatrias que son la IL-1, la IL-6, y ol TNF alfa. Y también estin las antinfla- matorias, que tienen el efecto opuesto y reduct efectos de la inflamecion: son la IL-4 y la IL-10,