Alteraciones cromosómicas

Universidad Regional Autónoma de los Andes

Facultad de Medicina

Biología

Dennis Alexander Montenegro Montenegro

Mg. Isvel Perón

Nivel Cero de Medicina

Jueves, 6 de agosto de 2020

 Alteraciones cromosómicas

Las alteraciones de los cromosomas (numéricas y estructurales) ocurren en cerca

de 1% de la población general, en 8% de los mortinatos y en aproximadamente 50% de

los fetos abortados de manera espontánea. Los 3 × 109 pares de bases que codifican al

genoma humano están empacados en 23 pares de cromosomas que consisten en

porciones discretas de DNA, unidos a varias clases de proteínas reguladoras. Los

avances técnicos que permitieron analizar los cromosomas humanos se tradujeron

inmediatamente en el descubrimiento de que las enfermedades humanas pueden ser

ocasionadas por una alteración en el número de cromosomas. En 1959 se demostró que

el síndrome de Down, una enfermedad clínicamente reconocible, era el resultado de

tener tres copias del cromosoma 21 (trisomía 21). Muy poco después, en 1960, se

identificó un cromosoma pequeño estructuralmente anormal en las células de algunos

pacientes con leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) y en

la actualidad este cromosoma anormal se conoce como cromosoma Filadelfia (Spinner,

2018).

1. Anomalías en el número de cromosomas

1.1 Aneuploidía

La aneuploidía (cromosomas extra o faltantes) es el tipo más frecuente de

anomalía, ocurre en tres de cada 1 000 recién nacidos y en mucho mayor frecuencia

(cerca de 35%) en fetos abortados de manera espontánea. Las únicas trisomías

autosómicas que son compatibles con un nacido vivo en humanos son las trisomías 13,

18 y 21, a pesar de que hay varios cromosomas que pueden ser trisómicos en forma de

mosaico. La trisomía 21 se asocia con una enfermedad relativamente común, el

síndrome de Down. Este síndrome tiene rasgos específicos que incluyen datos faciales
característicos, junto con discapacidad intelectual y anormalidades de múltiples sistemas

orgánicos incluyendo el corazón. La trisomía 13 y la trisomía 18 son enfermedades

mucho más graves que el síndrome de Down, con una baja frecuencia de pacientes que

sobreviven más allá del primer año de edad. La trisomía 13 se caracteriza por bajo peso

al nacimiento, polidactilia postaxial, microcefalia, malformaciones oculares como

anoftalmia o microftalmia, labio y paladar hendidos, defectos cardiacos y

malformaciones renales (Spinner, 2018).

Figura I. La figura ilustra la alteración cromosómica de aneuploidía.

1.2 Mosaicismo

El mosaicismo se refiere a la presencia de dos o más poblaciones de células con

distintas constituciones cromosómicas: por ejemplo, un individuo con un cariotipo

femenino normal en algunas células (46, XX) y trisomía 21 en otras células (47, XX,

+21). En general, los individuos que son mosaicos para una anomalía cromosómica

tienen fenotipos menos graves que los individuos con el mismo hallazgo en cada célula.

La gravedad y la presentación de los fenotipos están relacionados con los niveles del

mosaico y la distribución tisular de las células anormales. Existe un número de trisomías

que han sido reportadas en forma de mosaico incluyendo a los cromosomas 8, 9, 14, 17

y 22. En abortos espontáneos (SAB, spontaneous abortions) también se han reportado

trisomías que no se han identificado en individuos nacidos vivos, incluyendo la trisomía

16, que es la trisomía más frecuente en abortos espontáneos. La monosomía para

cromosomas humanos es muy rara, con la única excepción de la monosomía del

cromosoma X, asociada con el síndrome de Turner (45, X). La monosomía para el

cromosoma X ocurre en 1% de todas las concepciones, pero 98% de estas concepciones

no llega a término y concluye en abortos espontáneos. También existen trisomías para

los cromosomas sexuales, se presentan 47, XXX (trisomía X o síndrome triple X), 47,

XXY (síndrome de Klinefelter), y 47, XYY todos reportados en individuos con

fenotipos relativamente leves El síndrome de Klinefelter es la anomalía de cromosomas

sexuales identificada clínicamente con mayor frecuencia, y sus características incluyen

ginecomastia, azoospermia, testículos pequeños e hipogonadismo (Spinner, 2018).

Figura II. La figura ilustra la alteración cromosómica de mosaicismo.

2. Anomalías cromosómicas estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales incluyen deleciones, duplicaciones,

traslocaciones, inversiones, así como otros tipos de anomalías relativamente raras, pero

que contribuyen a la enfermedad clínica resultado de anomalías cromosómicas. Estas

alteraciones poco frecuentes incluyen a los isocromosomas, anillos cromosómicos,

cromosomas dicéntricos y marcadores cromosómicos (cromosomas estructuralmente

anormales que no pueden ser identificados basándose en citogenética solamente). En

algunos casos, las traslocaciones y las inversiones pueden ser completamente

balanceadas, de tal manera que no existe disrupción de las regiones codificantes del

genoma, con un fenotipo clínico completamente normal; sin embargo, los portadores

están en riesgo de formas desbalanceadas de estos reordenamientos en su descendencia

(Spinner, 2018).

2.1 Translocación

Las traslocaciones recíprocas se identifican en aproximadamente 1/500-1/600

individuos en la población general y son resultado del intercambio de segmentos

cromosómicos entre al menos dos cromosomas. Éstos por lo general ocurren entre

cromosomas no homólogos y pueden ser identificados basados en patrones de bandeo

alterados en las bandas G. Los portadores de traslocaciones balanceadas están en riesgo

de segregación cromosómica anormal durante la meiosis y por tanto tienen mayor riesgo

de infertilidad, abortos espontáneos y descendencia de nacidos vivos con

malformaciones congénitas múltiples. Estos fenotipos se observan cuando sólo uno de

los pares de los cromosomas involucrados en una traslocación es heredados de un

progenitor, lo que ocasiona un genotipo desbalanceado. En ocasiones, los segmentos

intercambiados son tan pequeños que no se pueden identificar con bandeo

(traslocaciones crípticas) y se reconocen cuando nace un niño afectado fenotípicamente

con una forma desbalanceada (Spinner, 2018).

Por tanto, los cromosomas parentales se deben estudiar con FISH para

determinar si el reordenamiento es heredado de un progenitor con una forma balanceada

de la traslocación. La mayoría de las traslocaciones recíprocas, aparentemente

balanceadas, ocurre en sujetos fenotípicamente normales. El riesgo de una anormalidad

clínica cuando se identifica una traslocación recíproca nueva (por lo general durante
estudios de diagnóstico prenatal) es de 7%. El análisis de traslocaciones

citogenéticamente recíprocas utilizando matrices ha demostrado que es más probable

que las traslocaciones en sujetos clínicamente normales no presenten deleciones o

duplicaciones en el punto de ruptura, mientras que las traslocaciones en individuos

clínicamente afectados tienen mayor probabilidad de presentar deleciones o

duplicaciones asociadas a los puntos de ruptura. La mayoría de las traslocaciones

recíprocas ocurre una sola vez, en posiciones aparentemente aleatorias a lo largo del

genoma; sin embargo, hay pocas excepciones con casos múltiples de traslocaciones

recurrentes. Estas traslocaciones recurrentes incluyen a la t(11;22), que resulta en el

síndrome de Emmanuel en la forma balanceada, y varias traslocaciones que involucran

una región en 4p, 8p y 12p. Estas traslocaciones recurrentes ocurren en regiones del

genoma que contienen tipos específicos de repeticiones abundantes en AT, u otras

secuencias repetidas, que son susceptibles al reordenamiento. Una categoría especial de

traslocaciones son las traslocaciones robertsonianas, que involucran a los cromosomas

acrocéntricos. Un cromosoma acrocéntrico tiene material genético sólo en el brazo largo

de los cromosomas, mientras que el brazo corto contiene DNA repetitivo. Los

cromosomas acrocéntricos son 13, 14, 15, 21 y 22. Las traslocaciones robertsonianas

ocurren cuando un brazo largo completo de un cromosoma acrocéntrico es traslocado al

brazo corto de otro cromosoma acrocéntrico (Spinner, 2018).

 Figura III. La figura ilustra la alteración cromosómica de translocación.

2.2 Inversiones

Las inversiones son otro tipo de anomalía cromosómica que involucra

segmentos reordenados, donde se presentan dos rupturas dentro de un cromosoma, con

el material cromosómico intermedio insertado en una orientación invertida. Al igual que

con las traslocaciones recíprocas, si una ruptura ocurre en un gen o en una región

controladora de un gen, se puede presentar un fenotipo clínico, pero a menudo sin

consecuencias para el portador de la inversión; sin embargo, existe riesgo de

anormalidades en la descendencia de portadores, debido a que se pueden generar

cromosomas recombinantes después del entrecruzamiento entre un cromosoma normal

y un cromosoma invertido durante la meiosis (Spinner, 2018).

Figura IV. La figura ilustra

la anomalía cromosómica de inversiones.

2.3 Deleción

La deleción se refiere a la pérdida de un segmento cromosómico, que resulta en

la presencia de solamente una copia de esa región en el genoma de un individuo. Una

deleción puede estar al final de un cromosoma (terminal) o dentro del cromosoma

(intersticial). Las deleciones que son visibles a nivel microscópico en el análisis

citogenético estándar por lo general son mayores a 5 Mb de tamaño. Se han identificado

deleciones más pequeñas por FISH y con micromatrices cromosómicas. Las

consecuencias clínicas de una deleción dependen del número y función de los genes en

la región eliminada. Los genes que ocasionan un fenotipo cuando se elimina una sola

copia se conocen como genes haploinsuficientes (una copia no es suficiente), y se

estima que menos de 10% de los genes son haploinsuficientes. Los genes asociados con

enfermedades que no son haploinsuficientes incluyen a los genes para enfermedades

recesivas conocidas, como la fibrosis quística o la enfermedad de Tay-Sachs (Spinner,

2018).

Los primeros síndromes de deleción cromosómica fueron diagnosticados

clínicamente y después se demostró que son ocasionados por una deleción cromosómica

en el análisis citogenético. Ejemplos de estos desórdenes incluyen al síndrome de Wolf-

Hirschhorn, que se asocia con deleciones de una región pequeña del brazo corto del

cromosoma 4 (4p); el síndrome de cri-du-chat asociado con una deleción de una región

pequeña del brazo corto del cromosoma 5 (5p); el síndrome de Williams, que está

asociado con deleciones intersticiales del brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23); y los

síndromes de DiGeorge/velocardiofacial, asociados con deleciones intersticiales del

brazo largo del cromosoma 22 (22q11.2). Los estudios citogenéticos iniciales fueron

capaces de proporcionar una localización aproximada de las deleciones en diferentes

pacientes, pero con el mayor uso de matrices, fue más fácil el mapeo preciso de la

extensión y contenido génico de estas deleciones. En muchos casos se han identificado

uno o dos genes que son críticos para el fenotipo asociado con estas deleciones. En otros

casos, el fenotipo es el resultado de la deleción de múltiples genes. La mayor utilización

de pruebas genómicas mediante matrices, que pueden identificar deleciones que son
mucho más pequeñas que las detectables por análisis citogenético estándar, ha

provocado el descubrimiento de varios desórdenes citogenómicos nuevos (Spinner,

2018).

Figura V. La figura ilustra la anomalía cromosómica de deleción.

2.4 Duplicación

La duplicación de regiones genómicas es mejor tolerada que la deleción, lo

anterior evidenciado por la viabilidad de varias trisomías autosómicas (duplicaciones de

un cromosoma completo) pero no de las monosomías autosómicas (deleciones de un

cromosoma completo). Existen varios síndromes de duplicación donde la región

duplicada del genoma está presente como un cromosoma supernumerario. La utilización

del análisis de micromatrices cromosómicas ha hecho sencillo el estudio de los orígenes

del material cromosómico duplicado. Los síndromes recurrentes asociados con

cromosomas supernumerarios incluyen el síndrome de duplicación invertida del

cromosoma 15 (inv dup 15), ocasionado por la presencia de un cromosoma marcador

derivado del cromosoma 15, con dos copias del 15q proximal lo que resulta en una

tetrasomía (cuatro copias) de esta región. El síndrome inv dup 15 tiene un fenotipo

distinto y se asocia con hipotonía, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual,

epilepsia y comportamiento autista. Otro síndrome es el síndrome del ojo de gato,

llamado así por la apariencia de la pupila “semejante a un ojo de gato”, resultado de un

coloboma del iris. Este síndrome es el resultado de un cromosoma supernumerario

derivado de una porción del cromosoma 22, y los cromosomas marcadores pueden

variar en tamaño y a menudo son mosaicos. El fenotipo de este síndrome es altamente

variable, consistente con las expectativas de un desorden en mosaico, e incluye

malformaciones renales, anomalías del tracto urinario, defectos cardiacos congénitos,

atresia anal con fístula, ano imperforado y discapacidad intelectual de leve a moderada.

Otro síndrome raro de duplicación es el síndrome de Pallister-Killian (PKS), que ilustra

el principio de mosaicismo específico de tejido. Los individuos con PKS tienen

características faciales toscas, con anomalías cutáneas pigmentarias, alopecia localizada,

discapacidad intelectual profunda y convulsiones

(Spinner, 2018).

Figura VI. La figura ilustra la anomalía cromosómica de duplicación.

2.5 Disomía

La disomía uniparental (UPD, uniparental disomy) es la herencia de un par de

cromosomas (o parte de un cromosoma) de un solo progenitor. Por lo general, esto

ocurre como resultado de la falta de disyunción durante la meiosis, generando un

gameto que no tiene o presenta una copia extra de un cromosoma. El huevo fertilizado
resultante tendrá sólo una contribución parental de un par cromosómico determinado, o

una trisomía para un cromosoma determinado. Si la monosomía o la trisomía no es

compatible con la vida, el embrión puede experimentar un “rescate” hacia un número

normal de copias. Si una monosomía es rescatada, el cromosoma único puede estar

duplicado, lo que produce una célula con dos cromosomas idénticos (rescate

monosómico). En el caso de las trisomías, una falta de disyunción posterior puede dar

como resultado células donde uno de los cromosomas extras se pierde (rescate

trisómico). Para el rescate trisómico, existe una posibilidad de 33% de que el

cromosoma que se pierde sea el único cromosoma de un progenitor, lo que resulta en

una célula con dos cromosomas del mismo progenitor. La disomía uniparental en

ocasiones se asocia con anormalidades clínicas, y esto puede ocurrir por dos

mecanismos. La disomía uniparental puede ocasionar enfermedad cuando hay un gen

sellado en el cromosoma involucrado, lo que condiciona expresión génica alterada. El

sellado es la marca química del origen parental de un cromosoma, y los genes que están

improntados solamente se expresan del cromosoma materno o paterno. Por tanto, el

sellado da como resultado la

expresión diferencial

de los genes afectados,

basado en el origen parental

(Spinner, 2018).
 Figura VII. La figura ilustra la alteración cromosómica de disomía.

Bibliografía:

Spinneer, B. (2019). Enfermedades cromosómicas. Recuperado de

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?

bookid=1717&sectionid=114913276#1137919490