AGENTES MICROBILÓGICOS Y QUÍMICA, mayo de 1993, pág. 1073-1081 Vol.

37, N ° 5
0066-4804 / 93 / 051073-09 $ 02.00 / 0
Copyright0 1993, Sociedad Americana de Microbiología

Farmacodinamia de la ciprofloxacina intravenosa en

Pacientes gravemente enfermos
ALAN FORREST, DAVID E. NIX, CHARLES H. BALLOW, THOMAS F. GOSS,
MARY C. BIRMINGHAM Y JEROME J. SCHENTAG *
Centro de Investigación Clínica de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad Estatal del Nuevo Trabajo en Buffalo
Buffalo, Nueva York 14260, y el Laboratorio de Farmacocinética Clínica,
Hospital Millard Fillmore, Buffalo, obra nueva 14209-1194

Recibido el 19 de febrero de 1992 / Aceptado el 5 de febrero de 1993

Setenta y cuatro enfermos agudos pacientes fueron tratados con intravenoso ciprofloxacina en dosis rango Entre 200

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mg cada 12 h y 400 mg cada 8 h. Una población análisis farmacocinético-farmacodinámico relacionado con el fármaco
exposición ( y otros factores) a infeccioso Se realizó el resultado. Muestras de plasma fueron adquirido y analizado para ciprofloxacina por alto
rendimiento líquido cromatografía Muestras desde los pacientes fueron frecuentemente cultivados
para que el día de la erradicación bacteriana podría ser determinado. Los datos farmacocinéticos. fueron equipados por iterativo
análisis en dos etapas, suponiendo un lineal de dos compartimentos modelo. Logístico regresión se utilizó para modelar la exposición a
ciprofloxacina (y otros covariables potenciales) versus las probabilidades de lograr curas clínicas y microbiológicas. Las mismas variables también
fueron modeladas versus el tiempo de erradicación bacteriana por proporcional riesgos regresión. El independiente variables se consideraron dosis, sitio
de infección, organismo infeccioso y El micrófono para es, porcentaje de tiempo por encima del MIC, pico, relación pico / MIC, valle, comedero /
MIC relación, área de 24 h debajo el tiempo de concentración curva (AUC), AUC / MIC relación ( AUIC), presencia de otros agentes
antibacterianos activos y características del paciente. El predictor más importante para las tres medidas de farmacodinámica de ciprofloxacina fue la AUIC.
A las 24 h AUIC de 125 SIT * - ' h (suero inverso inhibitorio título

integrado sobre hora) fue encontrado para ser un significativo punto de ruptura para las probabilidades de curas tanto clínicas como microbiológicas. En un
AUIC por debajo de 125 (19 pacientes), el por ciento probabilidades de clínica y microbiológica
curas fueron 42 y 26W •, respectivamente. En un AUIC superior a 125 (45 pacientes), las probabilidades fueron 8Wo (P <
0.005) y 82Wo (P <0.001), respectivamente. Hubo dos puntos de interrupción significativos en el tiempo de bacterialidad.
datos de erradicación. Un bronceado AUIC a continuación 125 (21 pacientes), la el tiempo medio de erradicación excedió los 32 días; un bronceado
AUIC de 125 a 250 (15 pacientes), tiempo para la erradicación fue de 6.6 días; y a AUIC por encima de 250 (28 pacientes), el
la mediana del tiempo hasta la erradicación fue de 1.9 días (los grupos se dividieron; I '< 0.005). Estos hallazgos, cuando combinado con
datos farmacocinéticos informados en el artículo complementario, proporcionar la justificación y las herramientas necesario para apuntar
la dosis de ciprofloxacina intravenosa a pacientes individuales farmacocinética y su bacteriana patógenos
susceptibilidades Una a a priori dosificación algoritmo (basado en MIC, creatinina paciente despacho y peso, y el clínico especificado Objetivo
AUIC) fue desarrollado. Este enfoque demostró, retrospectivamente, ser más preciso
que pautas actuales, y puede ser usado para lograr más rápido respuestas bacteriológicas y clínicas a
ciprofloxacina como consecuencia de apuntar a la AUIC.

La ciprofloxacina, el primer miembro sistémicamente activo de las
fluoroquinolonas en llegar al mercado, se ha utilizado ampliamente en la atención al
paciente. Este antibiótico ha sido generalmente efectivo, y su uso ha sido
acompañado por relativamente pocos efectos adversos. Sin embargo, la
ciprofloxacina como agente único ha exhibido un éxito clínico variable contra
organismos como el estafilococo ‹fi, Pseudomonas especies y Steotococos
neumonia. Las estrategias de dosificación mejoradas pueden aumentar las
posibilidades de éxito contra estas bacterias.
Los patógenos comunes exhiben una amplia gama de susceptibilidades a la
ciprofloxacina (10, 21, 27, 31, 39). Los MIC para un gran grupo de bacterias,
típicamente Haemophilus y Moraxella
especies y la mayoría de los miembros de la familia Enterobacteriaceae son bajos
(n0.08 a 0.25 qg / ml). Las MIC de ciprofloxacina para un segundo grupo de
patógenos son de 0.5 a 1.0 tsg / ml. Típicamente, este último grupo incluye la
mayoría Pseudomonas
especies, estafilococos y susceptibles 6. neumonías A pesar de este amplio rango
de sensibilidades de patógenos, la misma estrategia de dosificación se ha
empleado típicamente para ambos grupos de patógenos.
* * Autor correspondiente.
El MIC predice la respuesta bacteriana, al menos en que los organismos para los
cuales los MIC se encuentran en los puntos marginales de susceptibilidad son a
menudo aquellos que no responden o que desarrollan resistencia. La susceptibilidad
límite in vitro a menudo proporciona pistas tempranas de fracaso clínico. Esto es
evidente ahora
para la ciprofloxacina, ya que los informes de fracasos clínicos y el desarrollo
de resistencia se limitan en gran medida a los organismos marginalmente
susceptibles como Staphylococcus aureus, S.
neumonías y Pseudomonas aeruginosa ( 19, 21, 39).
Característicamente, las fallas ocurren con mayor frecuencia cuando los
pacientes reciben dosis bajas. Un artículo reciente que describe fallas clínicas
frecuentes contra los estafilococos cuando se administró ciprofloxacina
intravenosa (iv) a 200 mg cada 12 h (q12h) (29) es un buen ejemplo de
informes de fallas asociadas con una subdosis. Este régimen se predeciría (7,
12,
27, 36) para proporcionar concentraciones superiores a 0,5 tig / ml (una MIC
típica para estafilococos) durante solo unas pocas horas por día. La evolución
del fracaso clínico y la resistencia clínica es un tema complejo, y se ha escrito
mucho sobre los tipos de pacientes en quienes el tratamiento falla o cuyos
patógenos no
resistencia a la velocidad (21, 47). También hay una gran cantidad de
literatura sobre los tipos de bacterias que desarrollan resistencia y los
mecanismos de este proceso (20, 21, 47).

1073
1074 FORREST ET AL.
Los estudios en animales e in vitro demuestran que la exposición al
fármaco (concentración y duración) juega un papel importante en la tasa de
muerte bacteriana in vitro (2, 3, 5, 9, 11) y en la erradicación bacteriana en
modelos animales (16). El siguiente paso lógico es determinar, con los
pacientes, si las bacterias en los sitios de infección también se eliminan en
proporción directa a las medidas identificables de exposición a los
medicamentos. Si bien esta es una expectativa razonable sobre la base de
una amplia evidencia tanto en estudios in vitro como en modelos animales,
esto no ha sido fácil de demostrar en ensayos en humanos. Claramente, la
prueba de este concepto para la ciprofloxacina requerirá la consideración
simultánea de la farmacocinética y farmacodinámica de la respuesta. La
farmacocinética de ciprofloxacina se ha revisado ampliamente (7,
Un paso importante en este proceso fue una serie de estudios que han
relacionado la concentración del fármaco en suero con la concentración del
sitio de infección (4, 32, 35, 45). Para las infecciones causadas por
patógenos extracelulares, la ausencia de barreras de difusión ha llevado a
la contención (para las quinolonas) de que la concentración de fármaco en
suero puede ser un mejor predictor del resultado infeccioso que la
concentración intracelular o la concentración de homogeneizado de tejido
(23, 24, 27 , 32, 33). Si las concentraciones de antibióticos en suero pueden
ser un sustituto electivo para las concentraciones en el sitio de infección,
entonces un problema restante ha sido la variabilidad sustancial entre
pacientes en la farmacocinética de ciprofloxacina (7, 12, 13, 27). Sin lugar a
dudas, para modelar de manera efectiva las relaciones entre la exposición
al fármaco y la farmacodinámica de la respuesta,
Hemos postulado previamente (36) que lograr un umbral de exposición al suero
(de actividad antibacteriana mínima) predeciría la tasa de muerte bacteriana
medida por el tiempo hasta la erradicación bacteriana in vivo. Nuestros objetivos
propuestos para la acción umbral han sido un área bajo la curva de tiempo
inhibitorio (AUIC) (AUIC = [AUCp_24l / MIC, área bajo la curva de
concentración-tiempo de 0 a 24 h dividida por la MIC) de 125 SIT * i h (título de
inhibición seruminosa inversa integrado a lo largo del tiempo) (36) o un tiempo por
encima del MIC igual al intervalo de dosificación completo (25, 27, 33, 38). El
concepto AUIC se desarrolló originalmente sobre la base de estudios con
antibióticos betalactámicos (3), pero nosotros (37) y otros (8, 11, 44) hemos
argumentado previamente que los títulos de actividad sérica o AUC dividido por el
MIC es una posibilidad generalizable. medida de actividad antimicrobiana. Las
proporciones medidas de AUC a MIC y los títulos bactericidas también predicen la
erradicación bacteriana (27, 38, 46). Esto, combinado con la amplia gama de MIC,
sugiere que puede haber dos rangos de objetivos de exposición deseables y, por lo
tanto, para pacientes con un aclaramiento de drogas similar, dos rangos de dosis
óptimas.
Las estrategias actuales de dosificación de ciprofloxacina (400 a 800 mg / día
divididas en 2 a 3 dosis) parecen enfocarse en las concentraciones séricas del fármaco
en un punto entre las dos esferas de MIC. Estas dosis habituales pueden proporcionar
consistentemente concentraciones de 24 h muy por encima de la MIC para las cepas
altamente susceptibles, pero a menudo proporcionan una cobertura marginal (por
ejemplo, <80% del tiempo por encima de la MIC) para las bacterias para las cuales las
MIC están en la parte superior límites de la actividad in vitro (27). Una posible
consecuencia de este enfoque es el éxito general contra las cepas altamente
susceptibles, pero las fallas en algunos pacientes con eliminación normal de
medicamentos e infecciones debido a
ICROB ANTIM. CHEMOTHER DE AGENTES.
solo bacterias moderadamente susceptibles. Una forma de determinar
si el resultado clínico variable es realmente una consecuencia de esta
dicotomía de exposición es como modelar la farmacocinética de antibióticos, la
susceptibilidad bacteriana y la farmacodinámica de la respuesta infecciosa en
cada paciente. Idealmente, los datos del estudio para este análisis deberían
contener algunos organismos que son muy susceptibles y otros que son
relativamente no susceptibles. También deben contener un amplio
gama de perfiles de exposición a fármacos en suero. Debido a la variabilidad
sustancial entre pacientes en la farmacia con ciprofloxacina
Se puede esperar que la cocinética, incluso la dosificación estándar para pacientes
con amplios rangos en sus edades y funciones renales produzcan concentraciones séricas
de fármacos muy variables (7, 12, 27).
Como las concentraciones de fármaco en suero se han recopilado en el curso
de todos nuestros estudios con ciprofloxacina iv, los datos se utilizaron como
farmacocinética y farmacodinámica.
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namics de la respuesta antibacteriana y caracterizar los determinantes de
exposición del resultado del tratamiento. Los puntos finales del resultado utilizados como
medidas farmacodinámicas fueron problemas
habilidades de curas clínicas y microbiológicas y tiempo para la erradicación
bacteriana.
MATERIALES Y MÉTODOS
Población de pacientes y datos clínicos. Los datos del estudio se obtuvieron a
partir de ensayos clínicos prospectivos, de fase III, abiertos y clínicos realizados en el
Hospital Millard Fillmore entre 1985 y 1990 (25, 27, 37). Todos los datos fueron
recolectados durante la realización de estos ensayos, y los utilizados para este análisis
fueron extraídos de los registros del estudio y los cuadros de los pacientes por
investigadores no involucrados con los tratamientos originales del paciente o las
evaluaciones de resultados. Todos los casos que contenían concentraciones
plasmáticas de fármacos y respuestas evaluables se incluyeron en el análisis.
Los pacientes recibieron ciprofloxacina iv para el tratamiento (la mayoría en
unidades de cuidados críticos) de infecciones moderadas a graves, principalmente
del tracto respiratorio inferior. Las dosis variaron de 200 mg cada 12 h a 400 mg
cada 8 h. Una vez iniciado, el régimen no se modificó hasta el día 4 de tratamiento
como mínimo. El organismo original y el MIC para él fueron los datos utilizados
para los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos. Detalles de las condiciones
clínicas y criterios de enfermedad y respuesta han sido publicados previamente
(25, 27, 37). Las curas clínicas y los fracasos se asignaron a partir de los datos de
resultados generales en los informes de casos. La curación clínica se definió como
la resolución de todos los signos y síntomas, signos estables continuos tras la
interrupción de la terapia con antibióticos y sin necesidad posterior de antibióticos
para el tratamiento de la recaída dentro del período de seguimiento. La falla
microbiológica fue la persistencia del organismo, haya adquirido o no resistencia.
Aunque los agentes antimicrobianos concomitantes generalmente se excluyeron,
un ensayo (37) asignó al azar a los pacientes a recibir ciprofloxacina sola a 400 mg
cada 8 h o combinaciones de esta dosis con azlocilina (2) (para infecciones
causadas por Pseudomonas especies) o rifampicina (para los causados ​por
estafilococos).
Un enfoque principal de estos ensayos fueron los puntos finales microbiológicos, y todos los
pacientes tenían cultivos en serie (generalmente diarios) en sus sitios de infección (por ejemplo,
por succión endotraqueal). aspirado
tasas o cultivos de heridas). De hecho, solo los pacientes susceptibles de cultivo en
serie (por ejemplo, aquellos intubados) se incluyeron en estos estudios. El propósito
del cultivo frecuente era determinar el día de la erradicación bacteriana, definido
como el día en que los cultivos primero se volvieron negativos y luego
permanecieron negativos al continuar el cultivo. El tiempo hasta la erradicación
bacteriana se usó como una medida farmacodinámica continua de la tasa de muerte
bacteriana; designaciones como microbiológicas y
VOL. 37, 1993 FARMACODINÁMICA DE IV CIPROFLOXACINA 1075

Las curas clínicas y el fracaso se trataron como medidas dicotómicas. TABLA 1. Características del paciente y medidas de exposición a drogas

Parámetro Media CV9o • Mediana Rango

Sangre muestreo y ensayo. Se inyectó ciprofloxacina durante
1.0 h en todos los casos. Se obtuvieron entre 2 y 19 (media + desviación Edad (años) 68 dieciséis 70 24-91
estándar = 7 + 5) muestras de plasma por paciente. Cuando sea posible, un Peso (kg) 70 24 71 33-115
estrategia de muestreo de plasma C g (mPmin / 1.73 m 2) 63 48 56 17-151
Pico (qg / ml) 4.8 50 4.2 4.2 1.9—15.4
egy (5 a 10 muestras) durante un intervalo de dosificación (p. ej., predosis y 0,
Relación pico / MIC 100 174 12,1 0.9—769
0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 11 h después del final de la infusión); A 29 pacientes se les
Comedero (qg / ml) 1.1 108 0.7 0.02-6.9
extrajeron 7 o más muestras durante un intervalo de dosis única. Se tomaron
Trough / MIC ratio 15 188 3.9 0.04-155
muestras después de la primera dosis o en estado estacionario. Los 26 pacientes al tiempo por encima del MIC 91 91 25 100 0.0—100
del estudio que no fueron muestreados como se definió anteriormente en su AUTO (qg h / ml) 49 77 36 9.0-229
mayoría tenían dos o más conjuntos de pico (0.5 h post-iv) y muestras mínimas AUIC (SIT * 'h) 802 167 196 6.2-5.541
extraídas durante los días de tratamiento 2 a 8; 17 de estos pacientes tenían solo
'CVI », porcentaje de coeficiente y coeficiente de variación.
un par máximo y mínimo. Las muestras se analizaron en el Laboratorio de
Farmacocinética Clínica por cromatografía líquida de alta resolución (22). El

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coeficiente interdía de variación de este ensayo en todo el rango de valores
cuantificables no fue mayor al 7%. transcurrido. El objetivo de este proceso fue identificar valores de umbral o
punto de ruptura para las variables de exposición continua.

Modelado farmacocinético poblacional. Los detalles completos de los
métodos de modelado farmacocinético y los resultados son el tema del
artículo complementario (12). Además, un subconjunto de los datos
farmacocinéticos ha sido previamente analizado e informado (27). En
resumen, el análisis actual se realizó mediante un análisis iterativo de dos
etapas (28, 42) con un programa desarrollado (14) a partir de módulos
presentes en ADAPT II (6). Este enfoque proporcionó estimaciones de
parámetros individuales para cada conjunto de datos y una descripción
inferencial de la población de la que se obtuvo la muestra del estudio. En el
informe complementario sobre la farmacocinética de esta población de
ciprofloxacina (12), se demostró que incluso un solo par de muestras de
pico y pico hizo un excelente trabajo al identificar el ABC y el aclaramiento
plasmático (aunque la precisión y la precisión mejoraron con tres, cuatro o
cinco o más muestras). También,
Los valores de los parámetros farmacocinéticos individuales se usaron para
reconstruir el perfil de concentración de fármaco en plasma en estado
estacionario de cada paciente, que se combinó con la CIM para el aislamiento
inicial, para calcular las siguientes medidas de exposición: pico, relación pico a
CIM, valle, valle / MIC, porcentaje de tiempo por encima del MIC, AUC de 24 h y
AUIC. El AUIC se calculó como AUC dividido por MIC, como se discutió
anteriormente (3, 36).
Modelado farmacodinámico de la población. Se modelaron tres medidas de
farmacodinámica poblacional de la respuesta antibacteriana. La regresión
logística multifactorial con retroceso (40) se utilizó para modelar las
probabilidades de una curación microbiológica y clínica frente a la exposición al
fármaco y otras posibles covariables. La regresión de riesgos proporcionales (41)
se usó para modelar el tiempo hasta la erradicación bacteriana en el sitio de
infección versus las mismas variables independientes. Los análisis univariados
también se realizaron con las mismas variables dependientes e independientes.
Los parámetros independientes incluyeron las medidas de exposición definidas
anteriormente más la dosis diaria (en miligramos y miligramos por kilogramo de
peso corporal), presencia de azlocilina o de rifampicina, sitio de infección,
organismo infeccioso ( estafilococos Pseudomonas
Los datos AUIC solos también se modelaron frente al porcentaje de
probabilidades de curas clínicas y microbiológicas. En estos análisis, cada
caso evaluable se designó 0 (fracaso del tratamiento) o 1 (curación clínica o
microbiológica). Cada paciente ingresó al análisis como una observación
independiente; no hubo agrupación de pacientes con AUIC similares en las
células. Estas respuestas farmacodinámicas dicotómicas fueron modeladas
por una variante de la ecuación de Hill:
a probabilidad de curación =
+ 1
en el cual mi „, sol es el porcentaje de probabilidad de curación asintótico máximo,
AUIC q, es el AUIC asociado con una probabilidad de curación porcentual igual a 6
„, / 2, y ZI es la constante de Hill,
Un parámetro que refleja el grado de sigmoidicidad. Este análisis se realizó
mediante el enfoque de máxima verosimilitud disponible en ADAPT II (6). La
ponderación fue por la varianza recíproca (ajustada) de las observaciones.
RE y ULTS
Estudiar población y fármaco exposición. Las características de los pacientes y
sus medidas de exposición a los medicamentos se resumen en la Tabla 1. Hubo 74
pacientes para los cuales había datos farmacocinéticos y farmacodinámicos, incluidos
39 hombres y 35 mujeres. Sesenta y cuatro de ellos fueron evaluables para la
respuesta microbiológica (42 clasificados como curas y 22 como fracasos del
tratamiento), 66 fueron evaluables para la respuesta clínica (46 clasificados como
curas y 20 como fracasos del tratamiento), y 64 se incluyeron en el análisis del tiempo
hasta erradicación. Cuarenta pacientes recibieron 200 mg cada 12 h, 8 recibieron 300
mg cada 12 h, 1 recibieron 400 mg cada 12 h y 24 recibieron 400 mg cada 8 h.
Entre los pacientes, hubo 58 infecciones del tracto respiratorio inferior, 9
infecciones del tejido blando de la herida, 4 bacteriemias y 3 infecciones
complicadas del tracto urinario. Veinticinco de estos pacientes tenían infecciones
atribuidas a P. aeruginosa, y 6 de estos recibieron azlocilina concomitante; 36
pacientes tenían otros aerobios gramnegativos; y 11 pacientes tenían S. aureus

especies u otros aerobios gramnegativos) y el MIC para ello, y el sexo y la edad
del paciente.
En el modelo farmacodinámico, las variables de exposición continua (como el AUIC)
se dividieron en pequeños intervalos en los análisis iniciales. Se evaluaron los intervalos
para determinar la importancia de las diferencias en la respuesta. En análisis
posteriores, los intervalos adyacentes que no fueron significativamente diferentes fueron
collares
infecciones, de las cuales 5 recibieron rifampicina concomitante. Las CIM de
ciprofloxacina para los patógenos basales se distribuyeron entre 0.008 y 4.0
etiquetas / ml. La población del estudio incluyó a 28 pacientes para los cuales las
CMI eran de 0,125 tsg / ml o menos, 13 pacientes para los cuales las CMI estaban
entre 0,125
0.25 grados / ml, 14 pacientes para los cuales las CMI fueron 0.5 qg / ml, 9 pacientes para los
cuales las CMI fueron 1.0 qg / ml, 2 pacientes para los cuales
1076 FORREST ET AL. TIMICROB. AGENTES MIEMBROS.

15

Clínico:

■ curas
10

Numero de pacientes

55

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1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 3.25 3.50 3.7 5

Registro, AUIC

HIGO. 1. Distribución de frecuencia de fracasos clínicos y curas versus lógica AUIC. Los datos en el eje horizontal son el punto medio del intervalo.

Las CIM fueron de 2.0 grados / ml, y 4 pacientes para los cuales las CIM fueron
4.0 qg / ml.
Probabilidad de cura: univariante análisis Las variables independientes que
se probaron para la asociación con la probabilidad de curación se evaluaron en
análisis univariados y multivariados. En los análisis univariados, un AUIC por
debajo de 125 fue significativamente peor para ambos microbiológicos (26% cura
en un AUIC por debajo de 125 versus 82% en un AUIC por encima de 125; P <
0.001) y clínico (42 versus 82%; P < 0.005) cura. La mediana de AUIC para
curas y fracasos microbiológicos fue 320 y 90 ( P < 0,0001), y los de curas
clínicas y fracasos fueron 234 y 111 (P <0,002). Las distribuciones de
frecuencia del lono AUIC versus fallas clínicas y curas (Fig. 1) y
Las fallas y curas microbiológicas (Fig. 2) muestran la ruptura brusca en el
porcentaje de curas, en algún lugar entre los intervalos centrados en valores
AUIC de 100 (Bio ›) y 178 (lo8io›
2.25). Las transformaciones logarítmicas no se emplearon en ninguno de los
análisis. Son una ayuda gráfica para permitir una mejor resolución visual de los
críticos. AUIC regiones (el rango de AUIC
los valores fueron de 6 a 6,000; las regiones críticas estaban entre 100 y 300). La
Tabla 2 muestra los mismos datos con porcentajes de curas calculados para
varios rangos AUIC. Es obvio que el porcentaje de curas no difiere para un AUIC de
0 a 62.5 versus el de 62.5 a 125. Además, a medida que el AUIC aumentó más
allá de 250, no hubo una mejora aparente en la probabilidad de curación.

15

Bacteriológico:
fa
■ curas
10
Numero de pacientes

55

00
1.2 5 1.50 1.75 2.00 2.2 5 2.50 2.7 5 3.00 3.25 3.50 3.7 5

Registro „AUIC

HIGO. 2. Distribución de frecuencia de fallas microbiológicas y curas versus logos AUIC. Los datos en el eje horizontal son el punto medio del intervalo.
VOL. 37, 1993 FARMACODINÁMICA DE IV CIPROFLOXACINA 1077

TABLA 2. AUIC versus porcentaje de clínica y

curas microbiológicas
80
Resultado para la siguiente cura:

Porcentaje de probabilidad de curación clínica

ÁTICO Total Clínico Microbiologico
rango No. de

htIKf1 S No. de No. de

pacientes pacientes

0-62.5 99 44 44 2 22
20
62,5—125 10 44 40 3 30
125-250 dieciséis 14 88 13 81
250—500 77 55 71 66 86
500-5,541 22 17 77 18 años 82
Registro • o AUIC

HIGO. 3. Porcentaje de probabilidad de curación clínica versus ajuste de AUIC a una

ecuación de Hill modificada. La curva es la relación ajustada; cada
Otros hallazgos por análisis univariados fueron que las CIM superiores a 0,5 y las

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punto representa tres o cuatro pacientes.
superiores a 0,25 tsg / ml fueron significativamente peores para la clínica ( P < 0,025)
y microbiológicos ( P < 0,01)
curas, respectivamente; una relación pico a MIC por debajo de 4 fue peor para que un AUIC estaba por encima de 125 SIT * l h logró una cura microbiológica.
ambos clínicos [ PAGS -- 0,056) y microbiológicos [ PAGS -- 0.0026) cura; la relación
de canal a MIC fue significativa para ambos microbiológicos (relación inferior a 1, P < 0,01)
Probabilidad de curación: ecuación de Hill modificada. El AUIC solo se modeló
y clínica (relación inferior a 8, P < 0.01) cura; y un porcentaje de tiempo por encima
luego frente a la probabilidad de curas clínicas y microbiológicas mediante la
del MIC de menos de 339c fue significativo para el porcentaje de curas
ecuación de Hill modificada. Para el porcentaje de probabilidad de curación clínica,
microbiológicas ( P < 0,04). Varios parámetros no tenían relación con el resultado
el ajuste mi „, sol fue
clínico o bacteriológico. Estos parámetros incluyeron la dosis de ciprofloxacina 81,5%, AUIC, q 0 0 w £ f s 31.1, y H fue 1,22 (no significativamente diferente de 1).
(como miligramos por día o miligramos por kilogramo por día), edad del paciente
Para el porcentaje de probabilidad de una cura microbiológica, el ajuste mi „, sol fue
(solo 20 de 74 pacientes tenían menos de 65 años y solo 7 tenían menos de 55
g6.4%, AUIC, q, fue 74.0, y H
años), sexo, lugar de infección (la mayoría eran infecciones del tracto respiratorio
fue 1,88. Las curvas sólidas en las Fig. 3 y 4 son una representación gráfica de las
inferior ), organismo infeccioso y concentraciones máximas y mínimas de
funciones ajustadas (derivadas como se describe en Materiales y Métodos). Para
ciprofloxacina.
generar los puntos dispersos alrededor de estas curvas, el AUIC se dividió en
rangos, y los valores trazados son el porcentaje de pacientes en cada celda que
lograron una cura. Como se describe en Materiales y métodos, ni la agrupación de
Probabilidad de cura: Análisis multivariados. En los análisis mucho más pacientes ni las transformaciones de registros formaron parte del análisis que
significativos, las regresiones logísticas multivariadas, el AUIC fue claramente la generó las curvas ajustadas. Los valores ajustados del porcentaje de probabilidad
variable más significativa para la probabilidad de curaciones tanto microbiológicas de curación (microbiológica y clínica, respectivamente) incluidos en un AUIC de
como clínicas. Con un AUIC en la ecuación, ninguna otra medida de exposición a
125 (log l
la ciprofloxacina fue significativa ( P> 0.2). Un AUIC por debajo de 125
= 2.1), 63 y 69%; a un AUIC de 250 (sio = 2.4), 78 y 769c; y en un AUIC de
SENTAR* yo h fue predictivo de ambos clínicos ( PAGS -- 0,0027) y microbiológicos
500 (losio '2 • 7), 84 y 79%.
( PAGS -- 0,0001) fracasos, y el uso concomitante de azlocilina mejoró Tiempo de erradicación bacteriana. El tiempo (duración del tratamiento) hasta la
significativamente la probabilidad de curación clínica con Pseudomonas infecciones erradicación bacteriana, definido como el día de tratamiento en el que el cultivo se volvió
( PAGS -- 0,028). Los dos análisis (curas microbiológicas y clínicas) llegaron al negativo por primera vez y permaneció negativo al repetir el cultivo, se modeló frente al
mismo resultado (punto de corte AUIC) de forma independiente. Ningún otro punto AUIC mediante regresión de riesgos proporcionales. Los resultados se muestran en la Fig.
de corte AUIC fue evidente; ningún otro factor fue significativo en ninguno de los 5, un gráfico de tiempo hasta el evento (supervivencia). Tres significativamente { P < 0.005)
análisis multivariados. Sin embargo, es importante que haya una correlación se identificaron diferentes grupos. En un AUIC por debajo de 125
sustancial entre algunas de estas medidas de exposición. Por ejemplo, el
coeficiente de correlación de Pearson para el AUIC versus relación pico / MIC fue 0,92. SENTAR*' h (21 pacientes), la mediana del tiempo hasta la erradicación fue en
Por lo tanto, si la relación pico / MIC también fuera una covariable importante
(además del AUIC), sería muy difícil detectar ese hecho en este conjunto de datos.
Las fórmulas de regresión multivariadas finales pudieron predecir correctamente el
76% de las respuestas clínicas (cura versus fracaso) y el 809c de las respuestas
microbiológicas.
Porcentaje de probabilidad de micro cura

Debido a que el tamaño de las células para los pacientes con otros sitios de infección
(tracto urinario, sangre o tejido blando de la herida) o fármacos activos concomitantes
eran pequeños, el poder para detectar diferencias para estas subpoblaciones era pobre. Por
lo tanto, nosotros también realizó los análisis de regresión logística sin estos 20
subconjuntos. Ninguno de los resultados anteriores fue perturbado. De hecho, si todos los
pacientes con otros sitios de infección y / o con fármacos activos concomitantes se
consideran como un grupo único, 4 de 6 pacientes para los cuales un AUIC estaba por
debajo de 125 y 14 de 16 para los cuales un AUIC estaba por encima de 125 logrado una
cura clínica, y 2 de 5 para los cuales un AUIC fue por debajo de 125 y 12 de 15 para HIGO. 4. Porcentaje de probabilidad de una cura microbiológica versus ajuste AUIC a una
ecuación de Hill modificada. La curva es la relación ajustada; cada punto representa tres o
cuatro pacientes.
1078 FORREST ET AL. UTI MICROB. AGENTES CHEMOTHER.

25

66 8 10 12
años de terapia

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HIGO. 5. Tiempo (días de terapia) hasta la erradicación bacteriana versus AUIC ilustrado por un
gráfico de tiempo hasta el evento (supervivencia). Se muestra el día de la terapia versus el
porcentaje de pacientes que conservan un cultivo positivo ese día. Los tres grupos AUIC diferían
significativamente ( P < 0.005).

exceso de 32 días (el valor exacto no es identificable, ya que solo 309c de este grupo
mostraron erradicación en el período de observación). En un AUIC entre 125 y 250 SIT 1-
h (15 pacientes), la mediana del tiempo hasta la erradicación fue de 6.6 días. En un
AUIC por encima de 250 SENTAR* - 1 h (28 pacientes), la mediana del tiempo hasta
HIGO. 6. Distribuciones de frecuencia de AUIC, predichas para el
la erradicación fue de 1.9 días. Aumentar la AUIC más allá de 250 no pacientes actuales ( n - 74) dosis administradas basadas en el algoritmo de dosificación a priori
propuesto. Los paneles superior, medio e inferior son para objetivos AUIC de 125, 250 y 350,
mejoró aún más la tasa de erradicación en este
respectivamente.
análisis ( hubo 7 pacientes de 250 a 500, 7 de 500 a 1,000,
y 15 pacientes entre 1,000 y 5,541). Ningún otro factor en este análisis
multivariante afectó significativamente el tiempo hasta la erradicación
bacteriana. De nuevo, cuando el asignaturas con otro sitios de infección y / o de 250 (panel central) habría colocado un pequeño número de pacientes
tratamiento activo concomitante fueron eliminados, las conclusiones no fueron por debajo de 125 y entre 500 y 1,000, y el resto se habría distribuido por
alteradas. En múltiples análisis con una o más de las subpoblaciones igual entre 125 y 250 y entre 250 y 500. Con un objetivo AUIC de 350, la
eliminadas, la mediana del tiempo hasta la erradicación a valores AUIC por mayoría de los pacientes han estado entre 250 y 500, y menos del 25%
debajo de 125 permaneció no identificable y mayor a 32 dias; en AUIC valores habría estado entre 125 y 250 o entre 500 y 1,000.
entre 125 y 250, la mediana del tiempo hasta la erradicación varió entre 5 y

8 dias; y a valores AUIC por encima de 250, la mediana del tiempo hasta la
erradicación varió entre 1,5 y 2 días.
Desarrollo de un algoritmo de dosificación a priori. Los datos anteriores
proporcionaron la justificación para apuntar a AUIC para pacientes individuales. En
el artículo complementario (12), que describe la farmacocinética de la población de
ciprofloxacina en estos mismos pacientes, una fórmula que relaciona el
aclaramiento de creatinina estimado ( 18) (CL CR en mililitros por minuto por
1.73 m ') y el peso corporal (en kilogramos) hasta el aclaramiento plasmático
(CQ) se informó: CQ (litros / h) = peso- (0.167 +
0.00145 CLCR) Un algoritmo de dosificación a priori para calcular la dosis diaria
en función de la CLp normalizada R w mi ight, MIC y el deseado AUIC fue desarrollado:
dosis (mg / día) = AUIC
MIC peso (0.167 + 0.00145 CLp R)
El algoritmo de dosificación a priori se aplicó a los 74 pacientes en el
presente estudiar con una gama de posibles AUIC
objetivos (125, 250 y 350). Las dosis calculadas y la farmacocinética real de
cada paciente se usaron para calcular la
AUC y el AUIC eso se habría logrado si se hubieran utilizado esos
regímenes. Los resultados de esta simulación se muestran en la Fig. 6. El
algoritmo fue imparcial para los tres
AUIC objetivos (es decir, el promedio AUIC el logro no fue diferente del
objetivo). En un objetivo AUIC de 125 (panel superior), el 45% de los
pacientes habrían alcanzado AUIC valores inferiores a 125, el 48% habría
estado entre 125 y 250, y el 7% habría estado entre 250 y 500. Un objetivo
AUIC
Estos resultados pueden contrastarse con los AUIC valores que habrían sido
alcanzados por pautas de dosificación más tradicionales. Pacientes con CL R
estimado por encima de 50 ml / min / 1.73 m 2
se les asignó una dosis diaria de 1,200 mg / día, aquellos con CLpg entre 30
y 50 se les asignó 800 mg / día, y aquellos con CLpp entre 17 y 30 se les
asignó 600 mg / día. La Figura 7 muestra las distribuciones de frecuencia
AUIC que este enfoque habría proporcionado en tres MIC hipotéticos (0.25,
0.5 y 1.0 qg / ml). Como se puede ver, a MIC de 0.5 qg / ml o más, la
mayoría de estos pacientes habrían alcanzado un AUIC por debajo de 125.
DISCUSIÓN
La falta de respuesta a los antibióticos es un problema multifactorial que involucra
interacciones complejas entre la defensa del huésped, la bacteria que causa la
infección y su susceptibilidad, y los perfiles de concentración de los antibióticos
elegidos para el tratamiento. Factores clínicos como los ventiladores mecánicos, la
enfermedad pulmonar de larga data, el compromiso del sistema inmune y la vejez
contribuyen claramente al fracaso de los antibióticos en las infecciones nosocomiales
del tracto respiratorio inferior. Desafortunadamente, poco se puede hacer para alterar
estos factores de enfermedad. Por lo tanto, hemos centrado un esfuerzo sustantivo
en el factor que afecta el resultado que puede optimizarse, el régimen de dosificación
para los agentes antimicrobianos empleados. Nuestros datos sugieren que la mayoría
de los fracasos del tratamiento con ciprofloxacina
Von. 37, 1993
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HIGO. 7. Distribuciones de frecuencia de AUIC, predichas para los pacientes actuales ( n
—— 74) dosis administradas basadas en las pautas de dosificación tradicionales. Los paneles
superior, medio e inferior son para MIC hipotéticos de 0.25, 0.5 y 1.0 qg / ml, respectivamente.
son consecuencias de MIC alto, AUC bajo o ambos. Sostenemos que los
resultados clínicos y bacteriológicos pueden mejorarse significativamente
optimizando el régimen de acuerdo con la MIC para los patógenos y la
farmacocinética de ciprofloxacina de los pacientes.
Los análisis univariados en el presente estudio identificaron la AUIC, MIC y
varias otras medidas de exposición a fármacos como significativamente
asociadas con el resultado (con la AUIC como el factor más predictivo
considerado). En los análisis multivariados, con un AUIC en la ecuación, ninguno
de los otros factores (excepto los fármacos activos concomitantes) fueron
estadísticamente significativos. Los tres análisis farmacodinámicos (probabilidad
de curas clínicas y microbiológicas y tiempo para la erradicación bacteriana)
identificaron independientemente un AUIC de 125 SIT * l h como un punto crítico
crítico en la definición de la adecuación de la terapia. En un AUIC por debajo de
125, la probabilidad de fracaso del tratamiento fue significativamente peor (tres a
cuatro veces mayor). En los análisis de regresión logística para la probabilidad de
curación, no hubo una mejora aparente en el resultado a valores AUIC más allá
de 125 (Tabla 2). Sin embargo, los modelos Hill de los mismos datos (Fig. 3 y 4)
predicen el porcentaje de probabilidad de fracaso del tratamiento a valores AUIC
de
125, 250, 500 e infinito ( P.ej) ser aproximadamente 35, 23,
19 y 16, respectivamente (la probabilidad de falla en un AUIC de 125 fue peor
que en un AUIC de 250 y superior; P < 0,05). Esto coincidió bien con la
regresión de riesgos proporcionales que, a valores AUIC por debajo de 125,
entre 125 y 250, y por encima de 250, encontró que los tiempos medios para la
erradicación eran mayores de 32, 6.6 y 1.9 días, respectivamente (Fig.5).
Estos resultados son concordantes con nuestro reciente ejercicio de
simulación (36), en el que se propuso que un AUIC de aproximadamente 125
debería demostrar un umbral generalizable de actividad antimicrobiana. Estos
hallazgos también son consistentes con los estudios in vitro que han informado
FARMACODINÁMICA DE IV CIPROFLOXACINA 1079
ciprofloxacina para exhibir destrucción bacteriana dependiente de la concentración (5,
9). Nuestra conclusión es que un AUIC por debajo de 125 representa una actividad
inadecuada, uno entre 125 y 250 es
aceptable, y uno entre 250 y 500 es óptimo. El límite superior de 500 es
empírico; Nuestra razón es que más allá de ese valor, el paciente está recibiendo
más del doble del medicamento que lo que está asociado con una respuesta
óptima, lo que aumenta el costo del tratamiento y el riesgo de toxicidad, con poco
beneficio adicional.
Los análisis de datos como estos, que integran la farmacocinética, la
susceptibilidad bacteriana y la respuesta infecciosa, revelan relaciones
importantes entre la exposición a antibióticos in vivo (p. Ej., AUC) y la
susceptibilidad bacteriana in vitro (MIC). El parámetro derivado, el AUIC, es
una medida integrada de la actividad antimicrobiana y fue predictivo de los
resultados clínicos y microbiológicos. Parecía haber una varianza más
inexplicable en las respuestas clínicas que en las respuestas
microbiológicas. Sin embargo, esto no fue una sorpresa.
Descargado desde http://aac.asm.org/ el 13 de junio de 2020 por invitado
ing, debido a que muchos eventos clínicos, algunos no relacionados con la
concentración de antibióticos (o incluso la infección), confunden los puntos finales
tradicionales de supervivencia del paciente o curación clínica, especialmente con el paciente
de cuidados críticos. Por ejemplo, el paciente puede morir de insuficiencia respiratoria incluso
después del antibiótico.
erradica con éxito las bacterias que causan neumonía. Este es solo uno de
los muchos ejemplos de por qué se puede esperar que los puntos finales
microbiológicos se correlacionen mejor con los perfiles de actividad antibiótica
que los resultados clínicos. La fuerte asociación entre la exposición a
ciprofloxacina y el resultado del paciente motivó el desarrollo de pautas de
dosificación basadas en el objetivo AUIC. Una a El algoritmo de dosificación a
priori, que calcula una dosis diaria basada en MIC, CL R y peso del paciente, y
el objetivo AUIC especificado por el médico, se desarrolló sobre la base de la
farmacodinámica y farmacocinética de la población (12) de ciprofloxacina en
estos 74 pacientes críticos. Para utilizar este algoritmo antes de que se conozca
el MIC, el médico podría sustituir el 90% de las cepas analizadas por el MIC
menos sensible a los patógenos sospechosos o considerar administrar la dosis
máxima tolerada hasta que se haya identificado el patógeno y su sensibilidad. El
algoritmo de dosificación se aplicó retrospectivamente a los 74 pacientes en el
presente estudio con tres posibles objetivos AUIC. En la Fig. 6, es obvio que la
variación sustancial y poco predecible en el aclaramiento de suero de
ciprofloxacina (12) causó una variabilidad considerable sobre el AUIC medio
alcanzado en cualquier objetivo. sugerir un AUIC objetivo de 350 a 400 ser el
mejor compromiso Con un AUIC objetivo de 350 (Fig. 6, panel inferior), se
predijo que la mayoría de los pacientes habían estado en el rango óptimo (250 a
500); no se predijo que ningún paciente estuviera en la categoría inaceptable (a
continuación
125), y se pronosticó que números similares serían adecuados (125 a 250) e
innecesariamente altos ( por encima de 500)
rangos. Para mejorar significativamente la precisión de la focalización AUIC
probablemente se requeriría un control de retroalimentación adaptativa de las
concentraciones plasmáticas de fármacos (1, 13) y / o títulos bacteristaticos o
bactericidas medidos (13, 46).
Si se sustituyera un rango de valores MIC y CL R en el algoritmo de
dosificación (con un AUIC objetivo de 350), la mayoría de los regímenes
sugeridos, a valores MIC superiores a 0,25 tsg / ml, serían superiores a 1.200
mg / día. Claramente, si la ciprofloxacina se va a usar como un agente único y
1.200 mg / día es la dosis diaria máxima, nuestros datos
farmacocinéticos-farmacodinámicos predecirían respuestas subóptimas a MIC
de 0.5 pg / ml o más. Esta misma conclusión se puede extraer de los datos que
se muestran en la Fig. 7. Para los 74 pacientes en el presente estudio, para los
cuales las CMI hipotéticas fueron 0.25,
0.5, y 1.0 grados / ml, dada la terapia estándar (1,200 mg / día a valores de CL R
superiores a 50, 800 mg / día a CL R entre 30 y
1080 FORREST ET ALABAMA.
50 y 600 mg / día a CLp R entre 17 y 30 ml / min / 1.73 m 2) Está claro que a
MIC de 0,5 tig / ml y superiores, la proporción de pacientes que se prevé que
alcancen valores AUIC inadecuados es inaceptable. Otro punto importante
es que estos pacientes, en promedio, tenían aproximadamente la mitad del
aclaramiento de ciprofloxacina (12) de voluntarios en la literatura que habían
sido igualados por peso y CLpg (7). Para una población con una
farmacocinética similar a la de aquellos voluntarios, el MIC cuto8, a una
dosis máxima de 1.200 mg / día, podría ser incluso más bajo.
En estos pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal moderada y un
predominio de infecciones del tracto respiratorio, las dosis convencionales, como 400 a
800 mg / día, generalmente alcanzarían valores de AUIC de 250 o más cuando las
bacterias fueran Haemophilus
especies, Enterobacteriaceae u otros para los cuales son MIC
0,125 qg / ml o menos. Para las infecciones causadas por bacterias extremadamente
susceptibles, especialmente en pacientes con un aclaramiento reducido del fármaco,
incluso dosis más pequeñas deberían ser aceptables. La dificultad radica en lograr
un AUIC de 250 o incluso 125 con bacterias como estafilococos y Pseudomonas especies,
que a menudo tienen MIC de 0,5 tsg / ml y superiores. Incluso en esta población de
pacientes, con un aclaramiento de ciprofloxacina relativamente bajo, los datos de la
Fig. 7 muestran que a 1.200 mg / día, un gran número de sujetos alcanzaría
actividades inadecuadas contra un organismo para el cual la MIC era de 0,5 grados /
ml o más.
Nuestros pacientes toleraron bien las dosis de 400 mg cada 8 h, por lo que es
posible aumentar aún más las dosis para lograr un AUIC de al menos 250. De
hecho, estos pacientes alcanzaron y toleraron el AUCq en estado estacionario. 2 v
£ l Valores de 9 a 229 grados h / ml (Tabla 1). Un sujeto sano, con un
aclaramiento de ciprofloxacina de 30 litros / h que recibe 1.200 mg / día,
alcanzaría un AUCqt en estado estacionario 4 4 de 40 tsg Nml (7, 26). No
conocemos argumentos convincentes para limitar las dosis diarias a 1.200 mg /
día.
Sin embargo, los médicos también pueden optar por agregar antibióticos
concomitantes para lograr una actividad adecuada. Nuestros datos mostraron
beneficios significativos de la azlocilina. Los estudios en animales, in vitro y clínicos
respaldan esta opinión (2, 17, 20). Raramente se usa azlocilina, pero sobre la base
de estudios de sinergia in vitro, también debería haber un beneficio en la
combinación de ciprofloxacina con piperacilina y otras ureido penicilinas (15,
43) Aunque creemos que la combinación de rifampicina es lógica, la adición de
rifampicina no alcanzó significación estadística en este ensayo. Una posible
explicación es que este hospital todavía tiene un número considerable de S. aureus cepas
para las cuales las CIM son de 0.25 tsg / ml, y los efectos aditivos de la rifampicina
pueden no haber sido demostrables (ya que el AUIC debido a la ciprofloxacina sola
fue adecuado). También puede haber sido una simple falta de poder estadístico
(solo cinco pacientes recibieron rifampicina). Por lo tanto, nuestros resultados
generales apoyan a quienes abogarían por la ciprofloxacina de un solo agente, pero
también definen la
condiciones bajo las cuales se puede demostrar que un segundo agente
proporciona beneficios significativos, generalmente para infecciones causadas por
bacterias para las cuales las CIM son de 0.5 grados / ml y superiores. A pesar de que
el aclaramiento de ciprofloxacina es muy variable y poco predecible (7, 12) (y la
precisión de un
predicciones a priori de la AUIC es ciertamente aún peor), debería ser posible
determinar una dosis apropiada para la mayoría
pacientes sin retroalimentación adaptativa (p. ej., datos de
concentración de fármacos en plasma). La dosis podría determinarse en función
del MIC, CLp normalizado R, ri nd peso por el
algoritmo de dosificación propuesto, dirigido a un AUIC de 350. Si se predice
una actividad antibacteriana inadecuada para el máximo
dosis de ciprofloxacina permitida, terapia combinada (p. ej.,
con piperacilina para aerobios gramnegativos o
II METRO ICROB AGENTES CHEMOTHER.
rifampicina para aerobios grampositivos) podría usarse. Con una AUIC de 250 o
más, la mediana del tiempo hasta la erradicación fue de 2 días, y la mayoría de los
patógenos deberían erradicarse el día 4 de la terapia. Si repetir el cultivo en este
momento es positivo, se debe aumentar la dosis o se debe considerar un agente
adicional.
Cuando sea factible, la retroalimentación adaptativa de los datos de
concentración de drogas en plasma (1, 12, 13) o de los títulos bacteristáticos
y / o bactericidas (12) debería permitir una mejor precisión de la dosificación.
Las estrategias de muestreo de concentración de drogas plasmáticas
datasparse, que recomendaríamos para el control de retroalimentación
adaptativa, se informan en el artículo complementario sobre farmacocinética
de ciprofloxacina (12). Si ocurre en un entorno de investigación, la reducción
de la varianza aleatoria en el AUIC debería mejorar el poder de análisis del
estudio y, por lo tanto, mejorar la capacidad de detectar diferencias entre
poblaciones o regímenes o realizar otras pruebas de hipótesis (25, 27, 30,
Descargado desde http://aac.asm.org/ el 13 de junio de 2020 por invitado
34).
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