REVISIÓN

Fenobarbital: farmacocinética, toxicología y monitorización por el

Laboratorio
J. Varona, E. Escribano, JL. Martín-Calderón

Servicio de Bioquímica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Palabras clave: fenobarbital, farmacocinética, monitorización, antiepilépticos, niveles

plasmáticos, barbitúricos.

Key Words: phenobarbital, pharmacokinetics, Therapeutic monitoring, antiepileptic, plasma

levels, barbiturates.

Resumen

El fenobarbital es un agente antiepiléptico muy utilizado en el tratamiento de las crisis tónico-

clónicas parciales y generalizadas. Su estrecho rango terapéutico y su elevada capacidad depresora
del sistema nervioso central junto con su capacidad de producir autoinducción enzimática hace que
sea uno de los fármacos más frecuentemente monitorizados en el laboratorio clínico. En este trabajo
revisamos la farmacología del fenobarbital, estudiando además la farmacocinética, las reacciones
adversas debidas a la intoxicación, las indicaciones de su monitorización y los métodos empleados
en el laboratorio para la medida de los niveles plasmáticos.

Summary

Phenobarbital is an antiepileptic agent widely used for treatment partial and generalised tonic-clonic
seizures. Its narrow therapeutic range and its high ability for depressing central nervous system
together with its capacity to produce enzymatic self-induction make that it is one of the most
frequently drugs monitored at clinical laboratory. In this work we review pharmacological proprieties
of the phenobarbital, studying in addition pharmacokinetics, adverse reactions due to poisoning, the
indications of monitoring and analytical methods used for its measure at clinical laboratory.

Recibido: 11-II-00 
Aceptado: 4-IX-00

Correspondencia: 
José Luis Martín-Calderón 
Hospital General Universitario Gregorio Marañón 
Doctor Esquerdo 46 
28007 Madrid

Propiedades farmacológicas

El fenobarbital es el prototipo del grupo de barbitúricos que poseen actividad antiepiléptica

específica a dosis inferiores a las que producen sueño. Es eficaz en crisis tónico-clónicas
generalizadas y tiene valor limitado en crisis parciales simples, pero no es activo en las ausencias,
que incluso puede agravar.
Como todo barbitúrico el fenobarbital es químicamente una diamida cíclica de seis miembros,
derivado de la estructura del ácido barbitúrico (malonilurea). Su denominación sistemática es 5-etil-
5-fenil-2,4,6-(1H,3H,5H)pirimidina triona. La fórmula molecular de este compuesto aparece en
la figura 1. Es un ácido débil, con un Pka=7.3. El grupo fenilo de la posición 5 dota al fenobarbital de
una actividad antiepiléptica específica.

 
Figura 1. Estructura química del fenobarbital.

Como se ha señalado además de la acción sedante-hipnótica y anestésica propia de todos los

barbituratos, el fenobarbital presenta acción anticonvulsiva, a dosis inferiores a las hipnóticas, que
no es antagonizada por anfetaminas. Igual que la fenitoína, suprime la fase tónica de la respuesta al
electroshock, pero a diferencia de esta aumenta el umbral de electroshock necesario para producir
convulsiones. Es capaz de deprimir la actividad de ciertos focos y reduce los fenómenos de
propagación, lo que indica que actúa sobre neuronas anormalmente activas 1.

El mecanismo de acción no está totalmente aclarado, y se supone que está relacionado en parte
con el responsable de la acción hipnosedante. Es conocido que el fenobarbital actúa como
estabilizante de la membrana neuronal por afinidad fisicoquímica por los lípidos de membrana,
afectando a su permeabilidad y al flujo iónico; en efecto, presinápticamente reduce la entrada de
calcio en la neurona y con ello la exocitosis de neurotransmisores, mientras que de modo no
sináptico reduce la conductancia a los iones Na + y K+, bloqueando las descargas repetidas. Los
estudios a nivel celular muestran depresión de la transmisión sináptica, sin disminución de la
excitabilidad neuronal, pero esta acción no es uniforme en todas las neuronas. Además de esta
acción "inespecífica" el fenobarbital actúa postsinápticamente facilitando la inhibición mediada por
GABA y reduciendo la excitación producida por glutamato y/o acetilcolina. A las dosis en que se
emplea en la clínica este mecanismo postsináptico es el predominante 2.

En cuanto a las indicaciones clínicas cabe señalar que encuentra su máximo uso en el gran mal,
pero también puede utilizarse en el tratamiento de las epilepsias focales y estados convulsivos del
niño. Es uno de los fármacos de elección en el tratamiento del status epilepticus y de las
convulsiones febriles3. Otras indicaciones son el síndrome de abstinencia en niños nacidos de
madres adictas a los opiáceos o barbitúricos4y la hiperbilirrubinemia debido a la inducción de
enzimas microsomales hepáticas, lo que acelera el aclaramiento de la bilirrubina.

El rango de dosis utilizado es de 4-5 mg/kg en el niño y de 2-3 mg/kg en el adulto.

El fenobarbital es un fármaco con grandes posibilidades de interacción con otros. Las interacciones
más frecuentes son de tipo farmacocinético, relacionadas con su capacidad inductora de enzimas
hepáticas. Así disminuye los niveles plasmáticos de carbamacepina, corticosteroides,
anticoagulantes cumarínicos, hipoglucemiantes orales, anticonceptivos hormonales, griseofulvina,
vitamina D, teofilina, doxiciclina, antidepresivos tricíclicos, beta-bloqueantes, digitoxina,
cloramfenicol, codeína, relajantes mus culares, por inducción de su metabolismo, haciendo
necesario un aumento de la dosis de dichos fármacos 5. Por otra parte valproato, cloramfenicol,
carbamacepina, clonazepam, y etosuximida aumentan la semivida del fenobarbital, por inhibición
parcial de su metabolismo6. Las cumarinas, fenilbutazona y doxiciclina reducen la semivida del
fenobarbital. En el caso de las cumarinas conviene hacer la apreciación de que en una primera fase
el fenobarbital las desplaza de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando la fracción libre activa,
con el riesgo de hemorragias; pero en una segunda fase debido a la inducción enzimática se
aumenta el aclaramiento metabólico de los anticoagulantes, incrementándose los índices de
coagulabilidad de la sangre. La interacción con fenitoína es compleja debido a que ambos son
inductores enzimáticos y en el tratamiento combinado se muestra un extremo grado de variación de
los niveles plasmáticos7,haciéndose necesaria en estos casos una cuidadosa monitorización de
ambos.

Interacciones de tipo farmacodinámico son las que tienen lugar con las bases xánticas (cafeína,
teofilina), las cuáles reducen la eficacia protectora del fenobarbital frente al electroshock en ratón,
haciéndose necesario un aumento de la dosis de antiepiléptico para controlar las
convulsiones8.Algunos antagonistas del calcio también dan lugar a interacción con el fenobarbital sin
alteración de los niveles plasmáticos de ninguno de los fármacos; así flunarizina y nimodipino
potencian el poder anticonvulsivante del fenobarbital en ratón, pero no ocurre esto con el verapamil
o diltiazem9.

Farmacocinética

La absorción por vía oral es completa, pero algo lenta apareciendo la máxima concentración
plasmática 9-10 horas después de una sola dosis oral 10.

La unión a proteínas plasmáticas se produce en un 40-60% de la concentración total presente en el

plasma. Rápidamente se alcanza en cerebro una concentración igual a la plasmática debido a su
afinidad por los lípidos y proteínas cerebrales. El volumen aparente de distribución es de 0.5 l/kg 11.

El 25% de la dosis se excreta inalterada por el riñón, siendo esta excreción dependiente del pH y
aumentando la fracción excretada con la alcalinización de la orina. El principal metabolito es el
derivado p-hidroxifenílico, que se excreta en forma de glucurónido. La semivida es larga, de 2 a 6
días, siendo más larga en neonatos que en adultos y más corta y variable en niños.

Se ha establecido la ventana terapéutica del fenobarbital en 15-35 mg/l, sin embargo en

tratamientos crónicos se pueden alcanzar concentraciones de 70 mg/l sin que se produzcan efectos
secundarios, debido al desarrollo de tolerancia. Los niveles terapéuticos tardan unos 10 días en
alcanzarse y el estado de equilibrio se produce en 14-21 días.

Toxicología

Reacciones adversa dependientes de la dosis administrada son , la sedación (que se produce

en todos los pacientes al inicio del tratamiento), falta de concentración, y otros efectos propios
de fármacos con actividad hipnosedante; a dosis altas se manifiestan ataxia y nistagmus 12. En
niños se manifiesta irritabilidad e hiperactividad y en ancianos confusión y agitación 13.

Efectos tóxicos sin relación con la dosis son: erupción escarlatiforme( se presenta en el 1-2% de los
casos) y dermatitis exfoliativa; porfiria en pacientes predispuestos (debido a la inducción de la
síntesis del grupo hemo), hepatomegalia, depleción de ácido fólico, vitamina D y protrombina; a lo
que se debe respectivamente la presentación de anemia megaloblástica, osteomalacia y
hemorragias en recién nacidos descendientes de madres tratadas. Tras un tratamiento crónico
puede precipitar una crisis de status epilepticus 14.

El tratamiento con fenobarbital produce aumento en los niveles de colesterol total, recomendándose
una monitorización de los niveles de colesterol y un control dietético durante el curso de la terapia 15.

En roedores el fenobarbital aumenta la toxicidad del valproato, dando lugar a hígado graso.
Interés de su monitorización

El fenobarbital es un fármaco que se monitoriza de rutina debido a varios motivos que ya se

han apuntado y que aquí resumiremos: 1) Toxicidad dentro de márgenes terapéuticos
relativamente estrechos, que puede manifestarse en adultos con sedación y estimulación
paradójica en niños. 2) La interrupción de la dosificación de modo brusco puede precipitar una
crisis de status epilepticus16.

La relación entre niveles plasmáticos y dosis administrada puede establecerse del siguiente modo:

1) Niveles inferiores a 10 mg/l tienen escasa o nula eficacia en el control de las crisis.

2) Niveles de 10-15 mg/l pueden ser suficientes para controlar a pacientes con epilepsias leves, pero
no para prevenir convulsiones febriles. Si con estos niveles se observan efectos secundarios y no
son transitorios puede ser conveniente cambiar de antiepiléptico.

3) Con 15-25 mg/l pueden controlarse la mayor parte de los pacientes y se previenen las
convulsiones febriles. Si se observan efectos secundarios no transitorios puede ensayarse a reducir
dosis para que desaparezcan estos efectos con niveles que todavía sean efectivos frente a las
crisis.

4) Concentraciones plasmáticas de 25-40 mg/l pueden ser necesarias para controlar algunos
pacientes con epilepsias más severas. Se observan con frecuencia efectos tóxicos, especialmente
somnolencia, en los pacientes en que se inicia el tratamiento, pero suelen desaparecer cuando se
continua.

5) Por encima de 40 mg/l no está demostrado que aumente la eficacia y sí la frecuencia de

presentación de efectos tóxicos. La mínima concentración plasmática del fármaco que se ha visto
asociada a sobredosis mortal ha sido 60 mg/l. En asociación con alcohol y otros depresores del SNC
la muerte se produce con concentraciones inferiores.

Monitorización de niveles plasmáticos

La determinación de niveles de fenobarbital puede realizarse en plasma, suero o incluso saliva 17,21.
No se han observado interferencias debidas a los anticoagulantes.

Como casi todos los fármacos el fenobarbital puede ser medido por dos grandes grupos de
métodos: los métodos cromatográficos y los métodos inmunoquímicos.

Los métodos cromatográficos son más específicos, pero son menos rápidos y su manejo requiere
entrenamiento especial lo que les hace menos adecuados para el laboratorio de urgencias. La
cromatografía de gases tiene la sensibilidad analítica adecuada, aunque presenta problemas debido
a la presencia de productos de descomposición por las altas temperaturas a que se opera. La
derivatización del compuesto puede minimizar estas dificultades 18. La cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) parece ser el método analítico que ofrece una determinación más precisa y
exacta, considerándose el método de referencia19,20,21.

Los procedimientos inmunoquímicos son de fácil manejo y resultan adecuados para la

automatización, lo que les hace cómodos para un laboratorio de urgencias. Sin embargo tienen el
problema de que se puede presentar reactividad cruzada con otros barbitúricos.