CAPÍTULO 3
Mecanismos de respuesta inmune
e infección
■ REQUISITOS DE UNA RESPUESTA
INMUNE EFICIENTE
El sistema de respuesta a patógenos de los seres
humanos es el fruto de un proceso de selección,
en el que ha sido necesario hacer frente a inten-
tos de colonización por organismos muy diver-
sos. El éxito frente a cada uno de ellos ha deter-
minado, por el momento, la supervivencia de la
especie. Cada nueva capacidad de los patógenos
ha requerido una nueva capacidad defensiva del
sistema inmune.
La eficacia del sistema de defensa requiere:
1. Detectar al elemento patógeno como peli-
groso.
2. Identificarlo correctamente como extraño.
3. Eliminarlo con eficacia, esté donde esté.
4. Hacer frente a los mecanismos de evasión
desarrollados.
Detección de patógenos
Los vertebrados e invertebrados poseen un siste-
ma de detección de patógenos, conocido como
sistema inmunitario innato. Este sistema utiliza
receptores que detectan la presencia de patrones
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
moleculares que están presentes en los patógenos,
pero no en los animales superiores (p. ej., lipopo-
lisacárido o ARN de doble cadena). Son los lla-
mados patrones moleculares asociados a patóge-
nos (PAMP); sus receptores celulares son los
receptores reconocedores de patrones (PRR). El
sistema innato tiene un repertorio de receptores
limitado, debido a que estos están directamente
codificados en el genoma. Los mecanismos de
respuesta que desencadenan tienen las mismas
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Jaume Martorell Pons
características en todos los encuentros con el pató-
geno. El sistema innato tiene la ventaja de ser de
reacción muy rápida y de estar siempre vigilante.
La señal de «peligro» que detecta y transmite es
imprescindible para activar al sistema inmunitario
adaptativo que poseen los vertebrados (tabla 3.1).
Identificación de patógenos
Los vertebrados también se han dotado de un
sistema que, además de detectar, permite identi-
ficar y diferenciar innumerables patógenos. Este
sistema se basa en la recombinación al azar de
diferentes fragmentos de ADN para construir sus
receptores específicos; con ello en cada una de las
células primigenias existe un receptor diferente.
Aquellas células con receptores específicos para
los ataques reales de los patógenos son seleccio-
nadas para expandirse y proliferar, es por ello que
se ha llamado sistema inmunitario adaptativo,
porque tiene la capacidad de expandir respuestas
necesarias para adaptarse al medio. Los recepto-
res específicos del sistema adaptativo son las
inmunoglobulinas y el receptor de los linfocitos T
(TCR). La selección de las células necesarias la
llevan a cabo las células presentadoras de antíge-
no (APC). La principal característica diferencial
del sistema inmunitario adaptativo es que aque-
llas células seleccionadas en un primer contacto
con el patógeno pueden almacenarse como célu-
las memoria, es decir, células que tienen la capa-
cidad de responder contra el mismo patógeno de
una forma mucho más rápida y eficaz en los
encuentros posteriores. Así tenemos una respues-
ta sumamente específica y discriminatoria, que
por la generación al azar de sus receptores puede
hacer frente, virtualmente, a cualquier agresión, y
49
 50 PARTE 1 | Aspectos generales
Tabla 3.1 Inmunidad innata y adaptativa, diferentes pero complementarias
INNATA
Moléculas identificadas Limitadas
Comunes a varios patógenos
Receptor Constante, definido en el genoma:
PRR (receptores de reconocimiento
de patrones)
Células principales Granulocitos, monocitos, macrófagos, células NK
Tipo de respuesta Invariable
Tiempo de respuesta Minutos-horas
Disparador Moléculas del patógeno
que por su capacidad de adaptarse al medio y de
memorizar (aprender) es sumamente eficaz.
Eliminación de patógenos
El sistema inmunitario innato utiliza básica-
mente dos mecanismos de respuesta a los pató-
genos: la fagocitosis y la interferencia de la
duplicación de su genoma.
Muy frecuentemente estos mecanismos no son
suficientes para eliminar a los patógenos y
son necesarios los mecanismos antígeno-especí-
ficos, es decir, las inmunoglobulinas y los linfoci-
tos T citotóxicos. Las estrategias de eliminación
de los patógenos dependen principalmente de su
ubicación, extracelular o intracelular. Si el pató-
geno es extracelular es accesible a las inmunoglo-
bulinas y, por tanto, puede ser destruido por la
actividad lítica, opsonizante o leucotrópica que
éstas activan en el complemento. Si los patóge-
nos son intracelulares es necesario identificar a
las células infectadas y eliminarlas selectivamen-
te. Esta función la hacen los linfocitos T cito-
tóxicos (CTL) que reconocen péptidos del pató-
geno intracelular expresado en la membrana de
la célula infectada sobre las moléculas HLA-I.
Estrategias frente a los mecanismos
de escape
Los patógenos han desarrollado numerosos
mecanismos de escape a la agresión del sistema
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
ADAPTATIVA
Ilimitadas
Identificadoras del patógeno
Por precombinación:
Receptor linfocitos T (TCR)
Inmunoglobulinas.
Receptor linfocitos B (BCR)
Linfocitos T (CD4, CD8),
linfocitos B, células plasmáticas
Mejora con aprendizaje
Días-semanas
Señales de alarma de la innata
inmunitario. Un ejemplo de esto es la capacidad
de ciertos virus de evitar la expresión en mem-
brana de los antígenos HLA-I, con ello evitan la
identificación por los CTL. Ha sido necesario
desarrollar medidas de defensa específicas con-
tra estas estrategias de escape.
■ DETECCIÓN DE PATÓGENOS
Y RESPUESTA INNATA
El primer paso en la detección de una invasión por
patógenos es la estimulación de algunos PRR por
los PAMP, los mejor conocidos son los TLR o
Toll-like receptors que pueden estar expresados en la
membrana (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6,
TLR11) o en el endosoma (TLR3, TLR7, TLR8,
TLR9) (tabla 3.2). Así, por ejemplo, el ARN de
doble cadena (dsARN), un subproducto de la
replicación viral ausente en humanos al unirse a
la TLR3 activa el mediador intracelular MyD88,
y como consecuencia se activa la producción
de INF␣ e INF␤ (fig. 3.1). La unión de INF␣ e
INF␤ con sus receptores activa una serie de meca-
nismos que culminan en un ambiente hostil para la
duplicación del genoma viral. Entre estos están:
1. PKR, o proteincinasa activada por dsARN,
que inhibe la transcripción y traducción de
ARN y ADN.
2. ARNasaL, que degrada ARN viral.
3. Mx o proteínas de resistencia a mixovirus,
unas GTPasas que interfieren la duplicación
de ADN.
 CAPÍTULO 3 | Mecanismos de respuesta inmune e infección 51

Tabla 3.2 Receptores de reconocimiento de patrones

LIGANDO PROCEDENCIA ACTIVAN

Receptores celulares
TLR2 Lipoproteínas, peptidoglucanos, Bacterias Linfocitos T
partículas virales Virus
TLR3 ARN viral de doble cadena Virus IFN␥
TLR4, CD14 Lipopolisacárido Bacterias Macrófagos
Partículas virales Virus
TLR5 Flagelina Bacterias Linfocitos T
TLR9 CpG bacteriano Bacterias Macrófagos
Receptores solubles
MBL Manosa Bacterias Complemento
PCR Fosforilcolina y otros Bacterias Complemento

Bacterias
Figura 3.1 La célula presentadora
detecta mediante sus receptores de
Fagocitosis CD86 reconocimiento de patrones (PRR)
Endosoma (p. ej., TLR) la presencia de un
Presentadora patrón molecular asociado a
activada CD80
patógenos (PAMP) (p. ej., LPS
CD28 bacteriano); la célula presentadora se
activa incrementando su fagocitosis y
Bacterias
CD4 su capacidad de activar linfocitos T,
PAMP mediante la expresión de moléculas
CD4 + accesorias de activación (CD80,
TLR CD86, CD40). Las bacterias son
HLA-II TCR fagocitadas en el endosoma, que se
Bacterias CD40L
fusiona con el retículo endoplasmático
y permite que los péptidos bacterianos
CD40 se anclen en el surco peptídico de las
HLA-II moléculas HLA-II. El complejo
[HLA-II + péptido] se expresa en la
membrana. Si esta célula entra en
contacto con un linfocito CD4 cuyo
Retículo endoplasmático
Péptido bacteriano receptor de linfocito T (TCR)
reconoce el complejo [HLA-II +
péptido] el linfocito se activa y
adquiere la capacidad de proliferar y
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

producir citocinas.

4. ADAR, una adenosindesaminasa específica 1. Aumentar la expresión de HLA-I en la mem-

de ARN, que altera la función del ARN. brana celular y, por tanto, favorecer el recono-
5. Factor de regulación del interferón (IRF), cimiento de las células infectadas por los linfo-
que inhibe la transcripción viral. citos T citotóxicos con receptores específicos.
2. Activar a las células NK para que incremen-
También se activa la producción de INF, que ten su actividad «asesina» sobre las células
tiene tres funciones importantes: infectadas por virus.

Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.

Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 52 PARTE 1 | Aspectos generales
3. Aumentar la capacidad de los macrófagos
para eliminar patógenos intracelulares.
Una función importante de las moléculas PRR
es promover la fagocitosis de los macrófagos, y la
activación de células dendríticas, que pasan a
dendríticas activadas. Las células dendríticas acti-
vadas aumentan su expresión de moléculas acce-
sorias de activación CD80, CD86, CD40 con lo
que incrementan su capacidad de activar a aque-
llos linfocitos T que reconocen específicamente al
patógeno que ellas presentan. Tras la activación,
los macrófagos y las células dendríticas adquieren
la capacidad de secretar citocinas proinflamato-
rias, principalmente: IL-1 que actúa sobre los
centros termorreguladores; IL-6 que estimula al
hígado a producir proteína de unión a la manosa
y proteína C reactiva activadoras del complemen-
to y de la opsonización de bacterias; IL-8, una
quimiocina que atrae polimorfonucleares al lugar
de entrada de la infección; TNF que facilita la
extravasación de líquidos y células; y muy espe-
cialmente IL-12 un potente activador de la acti-
vidad de los linfocitos NK y de la diferenciación
de linfocitos T en linfocitos TH1.
■ IDENTIFICACIÓN DE PATÓGENOS,
EL AZAR Y LA NECESIDAD
Una de las principales ventajas del sistema inmu-
nitario adaptativo es su capacidad para generar
receptores específicos, distintos en cada célula
primigenia. Estos receptores se generan por pre-
combinación genética al azar de pequeñas piezas
de ADN, lo que permite generar receptores
capaces de identificar prácticamente a cualquier
antígeno imaginable. Pero esta misma diversidad
hace necesaria la selección de aquellas células con
los receptores útiles y necesarios para las infec-
ciones presentes en el hábitat de un individuo
concreto. Las células seleccionadas son inducidas
a proliferar y expandirse en clonas (conjunto de
células con un receptor idéntico) para hacerlas
numéricamente eficientes.
Para este proceso las células presentadoras
activadas, gracias a las señales de alarma recibi-
das en los PRR por los PAMP, presentan por-
ciones (péptidos) de los patógenos a los linfoci-
tos T, esta presentación la llevan a cabo las
moléculas HLA que tienen la misión de iniciar
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la expansión clonal selectiva de aquellos linfoci-
tos cuyos receptores son específicos del («identi-
fican al») patógeno que ha sido fagocitado y
procesado por la célula presentadora, es decir,
células dendríticas o linfocitos B.
Presentación de antígenos por HLA-II
Los antígenos extracelulares (p. ej., bacterias) des-
pués de ser fraccionados en péptidos mediante
proteasas. Son presentados por las células dendrí-
ticas sobre las moléculas HLA-II, estas moléculas
sólo se expresan en células presentadoras, están
constituidas por dos cadenas, y poseen un surco o
hendidura (surco peptídico), en el que se insertan
los péptidos bacterianos de entre 13 y 24 péptidos.
El complejo [HLA-II + péptido] pasa a expresarse
en la membrana de la APC (v. fig. 3.1). En la
membrana el complejo [HLA-II + péptido] es
reconocido por el TCR de los linfocitos T CD4+
específicos. Este reconocimiento transmite una
señal que, junto con las señales accesorias que pos-
teriormente se comentarán, provoca la prolifera-
ción y diferenciación de la clona específica para el
complejo [HLA-II-péptido] (v. fig. 3.1). La clona
T así activada adquiere la capacidad de colaborar,
gracias a sus citocinas, a la diferenciación y expan-
sión clonal, tanto de los linfocitos B que pasan a
productores de inmunoglobulinas y a células plas-
máticas como de los linfocitos T citotóxicos (CTL)
(cuadro 3.1).
Presentación de antígenos por HLA-I
En las células presentadoras, los antígenos intra-
celulares (p. ej., virus) son degradados en el pro-
teosoma en péptidos, de unos 8-10 aminoácidos.
Cuadro 3.1 Características de la actividad CTL
La actividad CTL es específica de un complejo [péptido-viral +
HLA]
Requiere contacto célula-célula
Una actividad CTL puede eliminar numerosas células diana
Las células circundantes a la infectada no resultan dañadas
Inducen la fragmentación del ADN de la célula el virus
Por la CTL intervienen: TCR, CD8, CD2 y LFA-1
Por la diana intervienen: HLA-I, LFA-3, ICAM-1 o ICAM-2
 CAPÍTULO 3 | Mecanismos de respuesta inmune e infección
Estos péptidos son conducidos al interior del
retículo endoplásmico por las proteínas trans-
portadoras (TAP1-TAP2). Allí los péptidos se
unen al surco peptídico de las moléculas HLA
de clase I (HLA-I). El complejo [HLA-I + pép-
tido] pasa a expresarse en la membrana. Allí es
reconocido por los linfocitos que poseen el TCR
específico para aquel determinado complejo
[HLA-I + péptido]. En el caso de recibirse, ade-
más, las señales accesorias correspondientes se
produce una proliferación de la clona específica,
y se desarrolla su capacidad de ejercer una cito-
toxicidad directa sobre las células diana conocida
como actividad CTL, que es dependiente de
TCR. Las células presentadoras especializadas
poseen un mecanismo adicional denominado
Presentación cruzada mediante el cual las molé-
culas HLA-I también pueden presentar antíge-
nos extracelulares, este mecanismo es necesario
para permitir que las dendríticas activen aquellas
clonas que reconocen virus que no infectan a las
células presentadoras. El procesamiento y pre-
sentación por HLA-I es similar en todas las
células del organismo que pueden ser infectadas
por virus y poseen HLA-I en la membrana y
que, por tanto, necesitan procesar y presentar los
péptidos virales para señalizar las células infec-
tadas a los CTL (fig. 3.2).
Presentadora activada
CD86 Golgi
CD80
CD28 HLA-I
CD8
CD8+
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Proteosoma
CD40L
Péptido viral
TAP
CD40
IL-12⬎⬎TH1
Fagocitosis
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
53
Las señales accesorias de las células
presentadoras
Para que se produzca una respuesta eficaz de los
linfocitos T es necesario que su TCR reconozca
el complejo [HLA + péptido] sobre la APC, pero
esta señal por sí sola no es suficiente para desen-
cadenar una respuesta. Es preciso que el linfoci-
to T reciba una «segunda señal» generalmente a
través de CD28. Sólo la simultaneidad de ambas
señales TCR y CD28 activa en los linfocitos la
producción de factores de crecimiento de los lin-
focitos T cuyo representante más genuino sería la
IL-2. Las señales activadoras célula-célula recibi-
das, así como el microambiente de citocinas en el
que se produce la activación, determinan el desti-
no del linfocito T: activación, anergia o apoptosis;
y también el subtipo celular al que van a diferen-
ciarse: TH1, TH2, Tregs, T memoria.
Los ligandos con capacidad para activar la vía
de CD28 son: CD80 (o B7.1) y CD86 (o B7.2),
están constitutivamente expresados en las célu-
las dendríticas y ambos CD80 y CD86 aumentan
su expresión cuando las APC se activan (v. fig. 3.1).
Inicialmente se describió que CTLA-4 (CD152)
tenía también la capacidad de proporcionar esta
«segunda señal». CTLA-4 se une a CD80 y
CD86 con una afinidad 10 veces superior a la de
Figura 3.2 La célula presentadora
mediante alguno de sus receptores de
reconocimiento de patrones «PRR»
(p. ej., TLR3) también puede
activarse por patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) de
origen intracelular (p. ej., dsARN).
PAMP La célula presentadora se activa, las
dsARN proteínas virales del citoplasma, o
fagocitadas, son cortadas en
péptidos, que en el proteosoma se
TLR3 sitúan en el surco peptídico de las
moléculas HLA-I. El complejo
[HLA-I + péptido viral] se expresa
en la membrana. Si esta célula entra
en contacto con un linfocito CD8
Proteína viral cuyo receptor de linfocito T (TCR)
reconoce el complejo [HLA-I +
péptido], el linfocito se activa
incrementando la expresión de
receptores de citocinas y la capacidad
de proliferar.
 54 PARTE 1 | Aspectos generales
CD28. Resultados posteriores indican que la
señal proporcionada por CTLA-4 sería de tipo
inhibitorio. De hecho ratones sin CTLA-4 pre-
sentan una proliferación linfocitaria descontro-
lada que infiltra diversos órganos y acaba con la
vida del animal.
La expresión de CD80 y CD86 en la APC es
variable y puede incrementarse gracias a la señal
proporcionada por la interacción entre CD40 y
CD40L (21). La señal de CD40, además de
aumentar la expresión de CD80 y CD86, actúa
directamente en la coestimulación de los linfo-
citos T. En principio la interacción entre CD40-
CD40L parecía privilegio de los linfocitos B
pero células, dendríticas y macrófagos también
expresan CD40, y pueden utilizar el mismo
mecanismo.
Otras moléculas correceptoras son CD4 y
CD8, las cuales interaccionan con zonas no
polimórficas de HLA-II y HLA-I respectiva-
mente (v. figs. 3.1 y 3.2). Esta interacción esta-
biliza la unión intercelular y además puede
transmitir señales. Otras señales posiblemente
involucradas en la presentación antigénica son
las derivadas de moléculas de adhesión: LFA3 y
CD2 y la proporcionada por LFA-1(CD18-
CD11a) e ICAM-3(CD50).
El tipo de señales accesorias recibidas depen-
den también del tipo de célula presentadora. Las
células dendríticas y los macrófagos son consi-
deradas células presentadoras de antígeno «pro-
fesionales» por su capacidad de proporcionar las
señales accesorias necesarias (v. figs. 3.1 y 3.2).
Pero los linfocitos B también tienen una impor-
tante capacidad presentadora que además es
selectiva; dado que los linfocitos B internalizan
los antígenos reconocidos por sus inmunoglobu-
linas de superficie, este mecanismo facilita que
los linfocitos B reciban de los T la ayuda, en for-
ma de citocinas, de una forma que aun no siendo
antígeno específico, sí que se produce en un
microespacio concreto donde están T y B reco-
nociendo un mismo antígeno.
■ LA EXPANSIÓN DE LAS CÉLULAS
SELECCIONADAS, LAS CITOCINAS
La amplificación y maduración de las células
seleccionadas depende básicamente de los recep-
tores de citocinas que se le han inducido median-
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
te el contacto con las células presentadoras y las
citocinas disponibles en el medio.
Existen varios subtipos de linfocitos T CD4+
o colaboradores: los TH1 que secretan IL-2 e
IFN␥, que preferentemente colaboran en la expan-
sión clonal de los linfocitos CTL y en la citotoxi-
cidad celular; y los TH2 secretores de IL-4, IL-5,
IL6, IL-10, IL-13 relacionados con la diferen-
ciación de linfocitos B a células plasmáticas pro-
ductoras de inmunoglobulinas y con la memoria
inmunológica humoral. Al parecer existe una
regulación mutua entre las poblaciones TH1 y
TH2, en el sentido de que el IFN␥ secretado por
TH1 frenaría el desarrollo de TH2 y la IL10
secretada por TH2 inhibiría el desarrollo de
TH1. Hay que decir que en humanos estos sub-
tipos celulares no son fijos e inmutables, sino que
hay estados intermedios y posibilidades de cam-
bio en los perfiles de secreción de citocinas.
El IFN␥ es un potente inductor de la expre-
sión de HLA-I (v. fig. 3.2). En la respuesta clási-
ca a virus facilita con ello la acción de los CTL
sobre las células infectadas. En los injertos produ-
ce un efecto de retroalimentación positivo [Res-
puesta] j [Aumento de expresión] j [Aumen-
to de respuesta].
Las citocinas también determinan qué tipo
de linfocitos T colaboradores van a producirse
tras el contacto con las células presentadoras. La
presencia de IL-12 secretada por macrófagos y
células dendríticas favorece la diferenciación a
TH1 o inflamatoria. Por el contrario, la presen-
tación por células B facilitaría la secreción de
IL-4; es decir, una respuesta más de tipo TH2.
La capacidad de algunos productos microbianos
de inducir o no IL-12 podría ser importante en
la activación preferencial de TH1 o TH2. La
IL-12 induce la producción de IFN␥ en las
células NK; activa la capacidad microbicida de
los macrófagos, contribuye al desarrollo de TH1
secretoras de IFN␥; facilita la actividad CTL.
Un aspecto que parece ser decisivo en la dife-
rencia de la presentación por parte de los linfo-
citos B es la incapacidad de los linfocitos B de
secretar IL-12.
Algunos órganos o tejidos, además de las
células dendríticas tienen células presentadoras
especializadas, tales como las células de Kupffer
o las células de Langerhans.
La activación selectiva de TH1 o TH2 depen-
de del tipo de célula que hace la presentación y
 CAPÍTULO 3 | Mecanismos de respuesta inmune e infección
también muy posiblemente del conjunto de
señales que ha recibido a través de los PRR que
determinan tanto el tipo de señales accesorias
desplegadas como las citocinas liberadas al
microambiente.
Existe un subtipo peculiar de linfocitos T
reguladores o Tregs que son CD25 + CD4 +
FoxP3+, han sido implicados en el control de la
autoinmunidad y de la alorrespuesta; estos linfo-
citos parecen actuar a través de un TGF-b, un
potente inhibidor de la proliferación linfocitaria,
tanto CD4 como CD8. Los linfocitos Tregs
precisan activación del TCR y altas concentra-
ciones de IL-2 (una citocina que ellos no produ-
cen) para proliferar. Otros subtipos de linfocitos
reguladores (Tr1), que son grandes productores
de IL-10, han sido descritos en reacciones cró-
nicas. No está claro aún el posible papel de las
Tregs en los procesos infecciosos agudos.
■ LA DIVERSIDAD GENÉTICA HLA
COMO VENTAJA BIOLÓGICA
Tanto la molécula HLA-II como la HLA-I son
polimórficas, es decir, tienen pequeñas diferen-
cias en la secuencia de aminoácidos de unos indi-
viduos a otros. La razón de este polimorfismo no
está clara, pero podría estar relacionado con el
hecho de que determinados péptidos encajan
mejor en unas moléculas HLA que en otras. Por
ejemplo, algunas moléculas HLA como el HLA-
B*5101 presentan con mucha eficacia un péptido
del HIV con una isoleucina en la posición 135,
por ello esta variante del virus es fácilmente eli-
minada de los pacientes HLA-B*5101, pero no
de los pacientes que tienen otras moléculas de
HLA en la membrana. La existencia de molécu-
las presentadoras con secuencias de aminoácidos
distintas entre los individuos de una misma espe-
cie, determina que los virus en cada individuo se
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
vean sometidos a una presión selectiva distinta.
Es decir, que unos sistemas inmunológicos son
más eficaces con unas cepas que con otras, en
función de las moléculas HLA que posean, lo
que hace más difícil la transmisión del patógeno
entre individuos, debido a que una variante del
patógeno que escape al reconocimiento en un
individuo no tendrá muy probablemente la mis-
ma suerte en otro con diferentes capacidades de
presentación a través de HLA.
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
55
Las moléculas HLA-I están presentes en
casi todas las células del organismo y se hallan
codificadas por los locus A, B y C. Las molécu-
las HLA-II están codificadas en los locus DR,
DQ y DP y se hallan en macrófagos, células
dendríticas, linfocitos B y algunos endotelios.
Cada uno de estos locus puede ser ocupado por
decenas de alelos diferentes que dan lugar a
proteínas antigénicamente distintas. Estos ale-
los se heredan de padres a hijos de forma codo-
minante, dando lugar a que cada individuo
posea dos alelos (uno del padre y otro de la
madre) para cada uno de los locus. Los locus se
identifican por letras y los distintos alelos por
números (p. ej., A*03, A*29, B*07, B*44,
DRB1*07, DRB1*15).
La diversidad o polimorfismo de las molécu-
las de HLA determina, sin embargo, que el sis-
tema inmunitario del receptor de un órgano
identifique como extrañas las células del donan-
te, este reconocimiento alogénico constituye el
primer paso de la respuesta de rechazo. El tras-
plante de un órgano implica que el sistema
inmunitario del receptor se verá enfrentado a
células vivas con moléculas HLA distintas a las
suyas propias y, por tanto, susceptibles de ser
reconocidas como extrañas.
■ MECANISMOS DE ELIMINACIÓN
DE PATÓGENOS EXTRACELULARES
La capacidad fagocítica espontánea de macrófa-
gos y neutrófilos es generalmente insuficiente
para eliminar a muchos patógenos por sí sola.
Por ello es necesaria la ayuda de inmunoglobu-
linas que los reconocen específicamente. Las
inmunoglobulinas actúan por diversos mecanis-
mos, entre estos, a través de la activación del
complemento, por la llamada «vía clásica». El
complemento actúa como mecanismo de ampli-
ficación de la respuesta: C3a y C5a actúan como
factores quimiotácticos favoreciendo la acumu-
lación de polimorfonucleares; C3b constituye
un importante facilitador de la fagocitosis, tanto
de bacterias como de virus, por los polimorfonu-
cleares que tienen receptores para C3b (fenóme-
no llamado opsonización); el complejo C56789
o unidad lítica puede perforar directamente las
membranas bacterianas y producir así la des-
trucción bacteriana.
 56 PARTE 1 | Aspectos generales
Una de las funciones más importantes de las
inmunoglobulinas es la eliminación de las toxi-
nas bacterianas. A nivel de las mucosas es impor-
tante la IgA, una inmunoglobulina que se secre-
ta, y que a pesar de no activar el complemento
facilita la fagocitosis por macrófagos y polimor-
fonucleares.
Los componentes del complemento también
pueden ser activados directamente a través de
determinados polisacáridos bacterianos (inmu-
nidad innata) que actúan directamente sobre
C3b, Bb (vía alternativa); entre estos activado-
res estaría la MBL y ciertas lectinas que se
unen a los mananos de los carbohidratos micro-
bianos.
Los niveles de inmunoglobulinas son en par-
te regulados por los endotelios. Los endotelios
tienen la capacidad de fagocitar el complejo
antígeno anticuerpo y de reciclar el anticuerpo al
flujo sanguíneo o de degradarlo en función de
los niveles de inmunoglobulinas en el plasma. Es
por ello que el aporte externo de inmunoglobu-
linas intravenosas IgIV hace que las inmunoglo-
bulinas propias sean degradadas a mayor veloci-
dad. Esta es probablemente la razón por la que
la inyección de IgIV produce una disminución
de los aloanticuerpos.
■ MECANISMOS DE ELIMINACIÓN
DE PATÓGENOS INTRACELULARES
La eliminación de los patógenos intracelulares,
y muy especialmente de los virus, es algo más
compleja, por cuanto no sólo es necesario des-
truir la célula infectada, sino hacerlo de tal
manera que el resultado no sea una liberación de
virus infectivos al espacio extracelular. Por ello
los linfocitos T CD8+ o linfocitos citotóxicos
(CTL) utilizan un mecanismo de destrucción de
la célula infectada que implica su apoptosis,
dicho en otras palabras que implica la activación
de las endonucleasas que rompen el ADN de la
célula pero también el viral.
La actividad de los linfocitos T citotóxicos
específicos (CTL) es mediada por tres vías:
1. Secreción de perforinas que horadan la mem-
brana de la célula diana y que junto con el
granzima B inducen fragmentación del ADN
y apoptosis en la célula diana (fig. 3.3).
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
2. Interacción entre FAS (CD95) de la célula
diana y FAS-L (CD95L) de la célula efecto-
ra que también produce apoptosis.
3. Unión del factor de la necrosis tumoral
(TNF) a su receptor (TNFR).
Este es precisamente el mismo mecanismo
que en condiciones normales agrede a los
aloinjertos; podría decirse que el sistema inmu-
nitario del receptor «confunde» a las moléculas
HLA alogénicas extrañas con moléculas pro-
pias modificadas por la presencia de un pépti-
do viral.
■ CÓMO LLEGAN LAS CÉLULAS
AL TERRITORIO AGREDIDO
Quimiocinas
Las quimiocinas son un conjunto de proteí-
nas que controlan la quimiotaxis, es decir, la
atracción de neutrófilos, macrófagos, linfoci-
tos T y células NK a determinados territorios
(MIP-1␣/CCL3, RANTES/CCL5, MIG/
CXCL9, IP-10/CXCL10, fractalquina/
CX3CL1). Tienen dos funciones: una infla-
matoria facilitando la infiltración linfocitaria
del órgano agredido, y otra homeostática; es
decir, permiten la captación de linfocitos en
los órganos linfoides secundarios. Las qui-
miocinas participan:
1. En la acumulación de neutrófilos en un deter-
minado territorio.
2. En la respuesta antígeno específica, permi-
tiendo y facilitando la infiltración de la zona
infectada por linfocitos T, macrófagos y célu-
las NK. Las quimiocinas no sólo atraen sino
que también activan a los leucocitos.
Moléculas de adhesión
Para que los linfocitos, macrófagos y polimorfo-
nucleares queden retenidos en un determinado
territorio, y se produzca la migración a través del
endotelio al espacio extravascular, es determi-
nante la expresión de moléculas de adhesión,
tanto por parte de los linfocitos como de los
endotelios diana.

Linfocitos citotóxicos
CD8+
CTL
IFN␥
TNF
IFN␥
CD8
TNFR
IFN␥R
Caspasas
Endonucleasas
Apoptosis
Fragmentación ADN
viral y nuclear
Cuando los linfocitos se activan, LFA-1
(CD11a-CD18), aumenta la expresión y se
induce VLA4. Al mismo tiempo disminuye la
L-selectina, esta disminución permite a los lin-
focitos escapar de los territorios linfáticos y
recircular.
En los endotelios la expresión de moléculas
de adhesión se induce por interleucinas, princi-
palmente INF␥, TNF e IL-1 secretadas por los
macrófagos. En los territorios inflamados
aumenta la expresión de:
• ICAM-1(CD54) ligando de LFA-1 (CD11a-
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
CD18).
• V-CAM ligando de VLA-4(CD49d-CD29).
• E-selectina(CD62E), ligando de Sialil-Le-
wis-X.
Es posible que también intervenga CD31
(PECAM1) en la fase de migración transendo-
telial. La liberación de linfocitos activados del
territorio linfático y muy especialmente su relo-
calización en territorios inflamados se desarrolla
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 3 | Mecanismos de respuesta inmune e infección 57
Figura 3.3 Todas las células
nucleadas del organismo expresan
HLA-I. Si una célula ha sido
infectada por un virus, en el surco
Péptido
Perforina peptídico de las moléculas HLA-I,
viral habrá con alta probabilidad un
Granzima
péptido viral. En el caso de que la
célula infectada sea localizada por un
linfocito citotóxico con un receptor
FAS TCR adecuado, el linfocito secretará
TCR
Granzima IFN␥ que inducirá la expresión de
HLA-I FAS-L más complejos [HLA-I + péptido]
viral en la membrana, facilitando la
estabilización de la unión del
linfocito citotóxico con la célula
Perforina diana. Una vez activado, el linfocito
Granzima CTL liberará al espacio intercelular
perforina, una proteína que horadará
la membrana de la célula diana y
granzima que, entrando en la célula,
activará las caspasas y las
Célula endonucleasas, éstas romperán el
diana ADN de la célula diana y el ADN o
ARN de los virus (apoptosis). La
activación de las endonucleasas se
verá facilitada por la activación del
ligando del FAS (FAS-L) y del
receptor de TNF (TNFR), que
también son inductores de apoptosis.
por mecanismos parcialmente inespecíficos y,
por tanto, susceptibles de interferencia entre res-
puesta a patógenos y aloantígenos.
■ ESTRATEGIAS FRENTE
A LOS MECANISMOS DE ESCAPE
Las estrategias de escape desarrolladas por los
microorganismos son numerosas, desde la resis-
tencia a los lisozimas de los patógenos de creci-
miento intramacrófago, hasta la resistencia al
complemento de algunos parásitos. Pero los
maestros de la evasión son, sin duda, los virus.
Así, existen virus capaces de producir análogos
del receptor Fc que bloquean la ADCC de las
células NK (Herpes), o de producir falsos recep-
tores o reguladores de complemento (Herpes,
Vaccinia). Otros fabrican falsas quimiocinas
(CMV) o falsas citocinas (VEB) o falsos recep-
tores de las citocinas (Vaccinia). O inhibidores
de las moléculas de adhesión como LFA-3 e
ICAM-1 (VEB). Algunos fabrican análogos de
 58 PARTE 1 | Aspectos generales
los TLR (Vaccinia). Los más sofisticados inhi-
ben su propio procesamiento antigénico por
bloqueo del TAP y de la expresión de moléculas
HLA-I en la membrana celular (Herpes y
CMV) lo que evita el reconocimiento de las
células infectadas por los CTL. Es evidente que
cada mecanismo de defensa ha sido diana de una
estrategia de escape. Sólo los sistemas inmunita-
rios con numerosos sistemas redundantes capa-
ces de atacar a los patógenos por diferentes flan-
cos han podido sobrevivir a estas estrategias.
La actividad citotóxica natural o NK consti-
tuye un mecanismo de defensa temprano contra
los virus, pero a su vez constituye un mecanismo
de seguridad contra alguno de los mecanismos de
escape de los virus, como es el secuestro de molé-
culas HLA-I, para que no se expresen en la
membrana celular. De hecho las células NK
poseen un complejo sistema de receptores, tanto
activadores como inhibidores que pertenecen a
diferentes familias de proteínas de membrana,
principalmente receptores parecidos a las lectinas
(NKG) y otros parecidos a las inmunoglobulinas
KIR o KNp. Algunos receptores son activadores:
NKp46 que interaccionan con diferentes estruc-
turas de los virus influenza, parainfluenza y VEB;
y NKG2D que interacciona con las moléculas de
MIC-A y MIC-B altamente expresadas en los
epitelios infectados o dañados. Otros son inhibi-
dores KIR2DL, KIR3DL y LIRRB1,2; es decir,
que inhiben la actividad citotóxica si detectan la
correcta expresión de moléculas de HLA-clase I
en la membrana de la célula diana.
Otro mecanismo de activación de las células
NK son sus receptores Fc Receptor-Fc␥RIII
(CD16) que reconocen la región Fc de los anti-
cuerpos. Ello les proporciona una capacidad de
reconocimiento indirecto que da lugar a la cito-
toxicidad celular dependiente de anticuerpos
ADCC.
■ INMUNOSUPRESIÓN Y RESPUESTA
INMUNE A INFECCIONES
Las terapias inmunosupresoras modifican la res-
puesta inmune, pero no todos los mecanismos
de respuesta tienen la misma susceptibilidad ni
todos los inmunosupresores afectan a los mis-
mos mecanismos. Los mecanismos innatos se
ven poco modificados por los inmunosupresores
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
(excepto por los corticoides), sin embargo los
inmunosupresores, al inhibir la respuesta adap-
tativa, hacen que la defensa frente a patógenos
dependa en mayor medida de los mecanismos
innatos, por tanto defectos parciales de los
mecanismos innatos no detectables en indivi-
duos sanos pueden ser determinantes en los
pacientes que reciben inmunosupresores.
La afectación también depende del tipo de
inmunosupresor, casi todos ellos actúan sobre la
expansión celular, pero lo hacen por diferentes
mecanismos. Los inhibidores de la calcineurina
inhiben la transmisión de la señal de TCR al
núcleo y con ello evitan la producción de citoci-
nas; por tanto, afectan a los mecanismos depen-
dientes de citocinas, principalmente a la amplifi-
cación de los CTL y parcialmente a la proliferación
de los B; la producción de inmunoglobulinas
como tal puede verse poco afectada, dado que las
células plasmáticas sólo poseen receptores para
IL-6. Los anticalcineurínicos indirectamente
también inhiben la expresión de moléculas de
adhesión, ya que principalmente en el endotelio
éstas dependen de las citocinas, con ello afectan
a la relocalización de los linfocitos CTL en los
lugares de la agresión.
El mTOR es una proteína transmisora de las
señales; desde el receptor de las citocinas al
núcleo, su función es controlar que el nivel de
nutrientes es suficiente para iniciar una duplica-
ción celular. Los inhibidores del mTOR son
inhibidores de la síntesis proteica y de la duplica-
ción. Al parecer son más eficaces que los antical-
cineurínicos inhibiendo la producción de inmu-
noglobulinas.
El micofenolato es un inhibidor de la inosín
monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) que afec-
ta básicamente a la duplicación del ADN linfoci-
tario, necesaria para la proliferación y cuyos efec-
tos sobre las citocinas son sólo indirectos por
reducción del número de linfocitos productores; a
diferencia de la azatioprina no inhibe la duplica-
ción del ADN de polimorfonucleares por lo que
afecta menos a su capacidad fagocítica.
■ INTERRELACIÓN ENTRE INFECCIÓN
Y ALORRESPUESTA. EPÍLOGO
Como hemos visto, son muchos los componen-
tes de la respuesta inmunológica que no son
 CAPÍTULO 3 | Mecanismos de respuesta inmune e infección
específicos y que, por tanto, son comunes a una
respuesta a patógenos y a una respuesta alogéni-
ca, citocinas, moléculas de adhesión, etc. Es
obvio que estos mecanismos inespecíficos tienen
sus controles específicos: fundamentalmente la
necesidad de expresar los ligandos adecuados y
la localización física de los elementos responde-
dores, pero el margen de interferencia entre
ambos es aún grande, y la posibilidad de interac-
ción entre respuesta a patógenos y respuesta alo-
génica es importante. Merece una especial con-
sideración el hecho de que los PAMP están
supuestamente ausentes en el aloinjerto y pre-
sentes en los patógenos. Si el estímulo de aloin-
jerto y patógeno es simultáneo puede jugar un
papel determinante en la definición del tipo de
alorrespuesta que se va a desencadenar. Existen
evidencias de que la activación de PRR inhibe la
inducción de tolerancia, si bien es cierto que en
los ratones con déficit de MyD88 —un media-
dor intracelular de los PRR— también se pro-
duce el rechazo. La diferencia en el nivel PAMP
y de activación de los PRR es posiblemente la
causa de algunas diferencias de respuesta inmu-
ne entre injertos de donante vivo y los proceden-
tes de donante cadáver. Este concepto abre la
posibilidad a que un posible tratamiento de los
órganos de cadáver, durante su perfusión ex vivo,
permita reducir su inmunogenicidad.
Por último, hemos visto cómo los virus han
desarrollado numerosas estrategias para «boico-
tear» los mecanismos del sistema inmunitario.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad de la Sabana junio 05, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
59
Estas estrategias le han permitido al virus por lo
menos su persistencia como patógeno humano;
no deberíamos descartar que algunos de estos
mecanismos nos puedan aportar nuevas ideas
para manipular el sistema inmunitario y conse-
guir tolerancia a los órganos injertados.
Por último cabe comentar que uno de los
objetivos de cualquier profesional del trasplante
de órganos es conseguir la tolerancia del órgano
injertado, y son numerosas las maniobras que se
han ensayado para conseguirlo. No debe olvi-
darse que en todas ellas debería preservarse la
respuesta a patógenos, y que, por tanto, la tole-
rancia deseable debe ser siempre antígeno-espe-
cífica. Inductores inespecíficos de tolerancia
podrían comprometer seriamente la respuesta a
patógenos. ●
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Male D, Brostoff J, Roth D, Roitt I. Immunología, 7.ª ed.
Madrid, Elsevier, 2007.
Murphy KM, Travers P, Walport M. Immunobiology,
7th ed. Garland Science, 2007.
Paul WE. Fundamental Immunology, 6th ed. Lippincott
Williams & Wilkins, 2008.
Purcell A W, Elliott T. Molecular machinations of the
MHC-I peptide loading complex. Curr Opin Immunol.
2008; 20(1):75-81.
Van Vliet SJ, Den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB,
Van Kooyk Y. 1: Innate signaling and regulation of
Dendritic cell immunity. Curr Opin Immunol.
2007;19(4):435-40.
Williams MA, Bevan MJ. Effector and memory CTL
differentiation. Annu Rev Immunol. 2007;25:171-92.