Capítulo 17
Inmunosenescencia
Mónica de la Fuente del Rey
INTRODUCCIÓN
La inmunosenescencia se define como los cambios que tienen lugar en
el sistema inmunitario con el envejecimiento. Para poder entender la
relevancia que tiene conocer tales cambios, interesa recordar el papel que
el sistema inmunitario juega en la salud del organismo, pero, además, se
debe tener en cuenta que este sistema influye en la velocidad a la que
se lleva a cabo el proceso de envejecimiento y, consecuentemente, en la
longevidad de cada persona, hecho que se ha comprobado recientemente.
Cuando hablamos de esta longevidad nos estamos refiriendo a la llamada
«longevidad media» o «esperanza de vida media», la cual representa la
media de años que viven los individuos de una población y depende,
prioritariamente, de factores de estilo de vida. La longevidad media, la cual
ha ido aumentando en las últimas décadas, es actualmente en España de
algo más de 80 años en las mujeres y de casi 80 en los hombres, cifras que,
lógicamente varían según el país considerado. La longevidad media,
que será a la que nos referiremos a lo largo de este capítulo, da una medida
de lo que dura el proceso de envejecimiento de cada persona, el cual se
inicia una vez que hemos alcanzado nuestra edad reproductora adulta, es-
tablecida en los seres humanos en los 20-25 años, y supone el período de
mayor duración en nuestra existencia. Cuando se habla de «esperanza
de vida máxima» o «longevidad máxima», se hace referencia a la edad
máxima alcanzable por los individuos pertenecientes a una especie con-
creta, hecho que viene determinado genéticamente. Como miembros
de la especie Homo sapiens sapiens, podemos llegar más o menos a los
120 años que ya indicaba el Génesis podría vivir el hombre. En la ac-
tualidad, un objetivo médico importante debería ser que la mayoría de
la población consiguiera acercar su longevidad media a la máxima en
condiciones saludables, lo que actualmente se denomina Healthspan.
Conseguir una buena longevidad (en cantidad y calidad) depende de
la capacidad de cada individuo para mantener ese equilibrio funcional que
denominamos «homeostasis» y que constituye la base de su salud. Esa
capacidad va a estar condicionada por los genes que tenga cada persona,
pero el genoma participa aproximadamente en un 25%. Es precisamente
el llamado «ambioma» (el estilo de vida y los factores ambientales) el
que contribuye mayoritariamente, con un 75%, al estado de salud de cada
individuo. Esa influencia de genes y ambiente va a tener lugar a lo largo de
toda nuestra vida, desde la edad fetal, la infancia y el crecimiento y desa-
rrollo hasta la edad adulta y, posteriormente, de forma importante, durante
todo el largo proceso de envejecimiento (fig. 17.1).
En el envejecimiento se produce una acumulación progresiva de
cambios con el tiempo que conducen a una disminución generalizada
de la función del organismo, con un estado de peor adaptación fisiológica
a las variaciones internas y externas, esto es, con una menor capacidad de
homeostasis. Esta peor homeostasis se debe al deterioro que experimentan
los sistemas reguladores encargados de mantener dicho equilibrio: los sis-
temas nervioso, endocrino e inmunitario, así como la comunicación que
existe entre los mismos. Puesto que alcanzar la homeostasis es la base del
mantenimiento de la salud, la dificultad de tener una buena homeostasis
al envejecer explicaría el aumento de la morbilidad y la mortalidad que
aparece al avanzar la edad (v. fig. 17.1). Esto no debe hacernos pensar
que el envejecimiento es una enfermedad; no lo es.
Un hecho que hay que tener en consideración es que en el proceso
de envejecimiento se da una gran heterogeneidad. Las alteraciones que,
con el paso del tiempo, aparecen en cada nivel de nuestra organización
biológica, desde el molecular al individuo en su totalidad, pasando por
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las células, los tejidos y los sistemas, van dándose de forma diferente en
cada uno de esos niveles y de los distintos individuos de una especie. Esto
hace que la velocidad de envejecimiento sea diferente en los diversos
componentes de nuestro organismo, así como en cada uno de los miembros
de una población con la misma edad cronológica. Este hecho dio lugar
al concepto de edad biológica, con mayor valor de predicción de cómo
se está envejeciendo y de la longevidad que alcanzará una persona que
la edad cronológica de la misma (v. fig. 17.1). El problema que tiene esta
edad biológica es la dificultad de su determinación. Si conocer la edad
cronológica es fácil, sabiendo la fecha de nacimiento de una persona,
determinar la biológica requiere encontrar marcadores que, de una manera
fiable, nos indiquen la velocidad a la que cada persona va experimentando
su proceso de envejecimiento. En los escasos estudios que se han realizado
al respecto, se han sugerido algunos parámetros bioquímicos, fisiológicos
y psicológicos que cumplen los criterios de cambio con la edad y predicen
una tendencia a morir prematuramente. En este contexto, como se señalará
posteriormente, se han propuesto una serie de parámetros funcionales del
sistema inmunitario como marcadores apropiados de la edad biológica de
cada individuo. Asimismo, dada la participación del sistema inmunitario en
el mantenimiento de la salud y en el proceso de envejecimiento, conservar
dicho sistema en condiciones apropiadas de función y regulación nos
ayudará a conseguir una mejor y mayor longevidad. En el presente capítulo
se presentan las principales características de la inmunosenescencia, tras
una breve descripción del sistema inmunitario, así como las alteraciones de
la comunicación neuroinmunoendocrina asociadas a la edad. Tras plantear
las causas de la inmunosenescencia, el estrés oxidativo e inflamatorio
que experimentan los leucocitos al envejecer, se van a señalar algunas
situaciones que hacen tener un peor estado redox e inflamatorio en las
células inmunitarias, así como una inmunosenescencia prematura y que,
como se ha comprobado en modelos animales de menor esperanza de vida
que el ser humano, se relacionan con una menor longevidad. Este hecho,
y el que demuestra que parámetros redox y funcionales de las células
inmunitarias en centenarios (y en animales experimentales que alcanzan
gran longevidad) se mantienen con valores propios de los adultos, confirman
la implicación del sistema inmunitario en la velocidad de envejecimiento
de cada persona y en su longevidad. En la última parte de este capítulo
se indicará cómo una serie de estrategias de estilo de vida pueden ayudar
a mejorar el estado redox e inflamatorio de las células inmunitarias de
una persona, la capacidad funcional de las mismas, la edad biológica y
calidad de vida del individuo, y posiblemente a aumentar su longevidad,
como sí se ha comprobado en los correspondientes modelos en animales
de experimentación.
Actualmente se asume que cada persona tiene su peculiar proceso de
envejecimiento, que depende de sus características genéticas y fisiológicas,
así como del contexto ambiental y social en el que se encuentre y se haya
desarrollado. Por ello, la atención que reciba debe ser individualizada,
como también han de serlo las recomendaciones y los tratamientos que
se le den.
EL SISTEMA INMUNITARIO EN EL ENVEJECIMIENTO
El sistema inmunitario, encargado de reconocer «lo propio» a cada
individuo y, en consecuencia, eliminar lo que le es extraño, es el que
nos defiende desde que nacemos de las continuas infecciones y de los
procesos cancerosos a los que nos vemos sometidos, frente a los cuales
sucumbiríamos si no dispusiéramos de este complejo sistema fisiológico.
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 Capítulo | 17 Inmunosenescencia
FIGURA 17.1  Los genes y el ambiente intervienen en la velocidad de envejecimiento o edad biológica, y en la longevidad. Vel., velocidad.
Antes de describir los cambios que se producen con el envejecimiento en el
sistema inmunitario, vamos a introducir muy brevemente cómo funciona.
El sistema inmunitario está constituido por una gran variedad
de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar un número
ilimitado de diferentes agentes extraños y nocivos para el organis-
mo. El conjunto de mecanismos que se ponen en marcha para llevar
a cabo esa función se conoce como «respuesta inmunitaria». En di-
cha respuesta se da una primera fase de reconocimiento de lo ex­traño,
el antígeno, para posteriormente llevarse a cabo una activación de
las células y moléculas que van a permitir la eliminación de ese antígeno.
Esta activación es un conjunto de procesos que se encuentran perfecta-
mente regulados, ya que una activación inmunitaria descontrolada podría
suponer, y de hecho lo hace, la aparición de enfermedades y la muerte
del individuo. El sistema inmunitario se divide funcionalmente en innato
o inespecífico y en adquirido o específico. La respuesta inespecífica se
desarrolla y actúa de forma indiscriminada e inmediata frente a cualquier
agente extraño que haya conseguido pasar las barreras naturales de nuestro
cuerpo o frente a toda célula que se haya transformado en cancerosa. Esta
respuesta es llevada a cabo por una serie de células y factores solubles;
entre las células destacan los fagocitos (tanto los más típicos, neutrófilos,
monocitos y macrófagos, como las células dendríticas) y los linfocitos
citolíticos naturales (NK, natural killer, asesinas naturales), los cuales
desarrollan una primera línea de defensa frente a lo extraño. Los fagocitos
ingieren y destruyen los agentes infecciosos, y las células NK se unen
directamente a células infectadas y a las tumorales, y las programan para
su destrucción por apoptosis. La respuesta específica es responsabilidad de
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los linfocitos, considerados por tal motivo como las «células principales»
del sistema inmunitario. Tanto los linfocitos B como los T reconocen
antígenos. Estos se encuentran libres en el caso de los linfocitos B, mien-
tras que en el de los linfocitos T, si los mismos son T CD4 o colaborado-
res (Th, T helper), los antígenos tienen que ser presentados por células
presentadoras de antígeno (CPA), que son los propios fagocitos antes
señalados y los linfocitos B (que también pueden actuar como CPA),
y lo hacen en el contexto de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de la clase II. Si los linfocitos T son T CD8
o citotóxicos, reconocen el antígeno mostrado por cualquier célula del
organismo que haya sido infectada o transformada en cancerosa, la cual lo
presenta en el contexto del MHC de clase I. Para reconocer los antígenos,
los linfocitos utilizan sus receptores específicos TCR (en los linfocitos T) y
BCR (en los linfocitos B). Tras el reconocimiento del antígeno se producen
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factores que permiten neutralizarlo (es lo que hacen los anticuerpos es-
pecíficos que generan los linfocitos B tras transformarse en células plas-
máticas) o regular la respuesta de las células inmunitarias, como lo hacen
las diferentes citoquinas que liberan las células inmunitarias.
Este sistema inmunitario presenta una serie de características que
permiten su funcionamiento y le dan su peculiaridad. Los linfocitos pueden
reconocer, gracias a sus receptores específicos, millones de moléculas
antigénicas diferentes, distinguiendo incluso entre aquellas que tienen un
enorme parecido estructural, y lo hacen con gran precisión. Al producirse
los linfocitos (los B en la médula ósea y los T en el timo) se van dando
toda una serie de combinaciones genéticas que permiten expresar en la
membrana de los mismos, al madurar, millones de posibles receptores TCR
y BCR diferentes, los cuales reconocerán de forma muy específica a los
millones de diversos antígenos con los que se pueda contactar a lo largo
de la vida. Además, con estos receptores se discrimina entre lo propio y
lo extraño, y deciden si lo toleran, en el primer caso, o lo destruyen, en
el segundo. Las células linfocitarias tienen memoria, gracias a la cual
pueden recordar, cuando reconocen a un antígeno, si es la primera vez
que entran en contacto con él o si ya ha habido una interacción previa.
Los linfocitos que nunca han contactado con el antígeno se denominan
«vírgenes»; cuando aparece un antígeno, interaccionan con él aquellos
linfocitos que tienen el receptor específico para el mismo y se activan.
Este hecho se manifiesta mediante una proliferación, para, de este modo,
expandir ese clon linfoide. Unos cuantos de esos linfocitos activados,
los llamados «efectores», pasan a ser células que llevan a cabo la res-
puesta para destruir el antígeno, mientras que otros pasan a ser linfocitos
de «memoria», que no actúan en esa ocasión, pero que ante una nueva
aparición de ese antígeno específico responderán más rápidamente y con
mayor fuerza frente al mismo.
Por todo lo indicado, el sistema inmunitario ha resultado ser fun-
damental en el mantenimiento de la homeostasis corporal y es un claro
sistema regulador, en igualdad de condiciones con los otros sistemas
reguladores, como el nervioso y el endocrino, con los que se relaciona y
comunica durante toda la vida.
Cambios inmunitarios en el envejecimiento
Un hecho evidente es que al envejecer tiene lugar una mayor incidencia
de fenómenos autoinmunitarios, infecciones y canceres, patologías que
indican la presencia de un sistema inmunitario poco eficiente. Además,
el mayor porcentaje de muertes en la vejez tiene lugar por esos procesos
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patológicos, especialmente como consecuencia de los infecciosos, cuya
gravedad e incidencia aumentan al envejecer. No obstante, a pesar de que
en los últimos años se han realizado más estudios sobre inmunosenes-
cencia, dado lo complejos y heterogéneos que son tanto el proceso de enve-
jecimiento como el sistema fisiológico que nos ocupa, con sus variadas po-
blaciones y subpoblaciones celulares, y las interacciones entre las mismas
y con las de otros sistemas fisiológicos, las bases moleculares y celulares
de la inmunosenescencia no se conocen, ni completa ni adecuadamente,
todavía. Parece aceptarse la existencia de cambios en las subpoblaciones
leucocitarias, en la estructura y, especialmente, en la función de las células
inmunitarias, en las citoquinas y en la señalización intracelular.
Cambios cuantitativos en las poblaciones leucocitarias
Uno de los aspectos mejor estudiados de los cambios que experimenta
el sistema inmunitario con la edad hace referencia a las variaciones que
acontecen en la composición de las poblaciones leucocitarias y en la
expresión de sus marcadores de superficie.
Los linfocitos T (CD3+) disminuyen en número con la edad, debido
al proceso de involución tímica. No obstante, no todas las subpoblaciones
de células T experimentan los mismos tipos de cambios al envejecer.
La relación CD4+/CD8+ disminuye con la edad por el aumento, de forma
relativa, de las CD8+. Esta proporción de alto porcentaje de CD8 frente
a bajo porcentaje de CD4 es uno de los componentes propuestos en la
determinación del denominado «fenotipo de riesgo inmunológico», que
se asocia a un aumento de riesgo de mortalidad. En los linfocitos T, pero
especialmente en los CD4, son las células vírgenes (CD45RA+) las que
principalmente van disminuyendo, mientras que aumentan las de memoria
(CD45RO+), y estos cambios son independientes del estado de salud del
individuo. En el caso de CD8, el descenso en la vejez se ha apreciado
en las células de memoria. También en estas subpoblaciones se ha ob-
servado una pérdida de expresión del marcador CD28, esencial para la
activación de las células T. Estos linfocitos CD28 negativos, los cuales
tienen características funcionales senescentes, son, además, potentes
secretores de citoquinas proinflamatorias, lo que haría que, al aumentar
la edad, se tuviesen mayores niveles de compuestos de inflamación. Al
envejecer aparece un desequilibrio entre las subpoblaciones Th1/Th2, con
lo que se da una mayor producción de los Th2 y, consecuentemente, de las
citoquinas que los mismos liberan, como la IL-4, IL-5, IL-6 e IL-8 (y que
están más relacionadas con la respuesta inmunitaria humoral, en la
que están implicados los anticuerpos), y una menor de las que secretan
los Th1, como la IL-2, el interferón g (IFN-g), la IL-12 o la IL-15, rela-
cionados con una respuesta de tipo celular. Otro hecho que hay que tener
en cuenta es el aumento de los T reguladores al envejecer, especialmente
de los de tipo supresor.
Los linfocitos B y sus precursores medulares o no se modifican o
disminuyen con la edad, a pesar de que la médula ósea no involuciona al
envejecer como lo hace el timo. Además, los linfocitos pre-B muestran
una menor capacidad para madurar hacia linfocitos B y una elevada sus-
ceptibilidad a la apoptosis. No obstante, el número de células secretoras
de anticuerpos parece aumentar con la edad, especialmente las CD5 +,
que generan autoanticuerpos. De forma similar a lo que sucede con los
linfocitos T, se ha descrito un aumento de los linfocitos B de memoria y
un descenso de los vírgenes en sangre periférica de ancianos.
En lo que respecta a los fagocitos, estos o bien no experimentan
modificaciones en su número con la edad, como se ha comprobado para
los monocitos, o bien disminuyen, como se ha indicado para neutrófilos.
Este menor número de neutrófilos se ha atribuido a una menor habilidad
de la médula ósea para liberar dichas células al sistema circulatorio, a
deficiencias en los progenitores, bien en su número o en su capacidad de
respuesta proliferativa a los factores de crecimiento, o a un aumento en la
adherencia de estas células al endotelio vascular. En lo que respecta a los
macrófagos, células muy heterogéneas, se están apuntando cambios con la
edad en las subpoblaciones establecidas por el fenotipo funcional, los M1
(activados de forma clásica y que son efectores proinflamatorios) y los M2
(que se activan de manera alternativa, de los que hay varios subtipos y que
se encuentran implicados en la resolución de la inflamación). Las células
NK también experimentan cambios con el envejecimiento. Numerosos
autores han detectado un aumento de las mismas, con la edad, en sangre
periférica humana. Respecto a la expresión de los receptores implicados
en el reconocimiento de bacterias, los receptores de tipo Toll (TLR, Toll
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SECCIÓN | II  Bases fisiopatológicas del envejecimiento
like receptors), los mismos experimentan diferentes modificaciones en las
células inmunitarias al envejecer.
Cambios funcionales en el sistema inmunitario
La «remodelación» que experimenta el sistema inmunitario con el enveje-
cimiento se aprecia de forma más relevante en la capacidad funcional de
sus células. De una manera más aceptada, la menor respuesta funcional
en la vejez parece concretarse en los linfocitos, especialmente en los T,
pero también la funcionalidad de las células NK y de los fagocitos parece
estar deteriorada. No obstante, no todas las funciones inmunitarias parecen
disminuir al avanzar la edad. Las hay que se encuentran más activadas y
otras no muestran cambios sustanciales. Esta es una de las causas de las
múltiples controversias que existen sobre la inmunosenescencia.
Respecto a los linfocitos T, su deterioro en el envejecimiento parece
ser un fenómeno multifactorial. Así, se pueden mencionar alteraciones en
las «células madre» que van a generar estos linfocitos, tanto en su número
como en su capacidad funcional, con unos telómeros más cortos. Sin
embargo, también hay que considerar las alteraciones en el microambiente
tímico, el cual está implicado en la diferenciación y la maduración de estos
linfocitos. Otras posibilidades se centran en los cambios de las subpobla-
ciones y en la expresión de moléculas de superficie (las alteraciones en el
TCR y en moléculas coestimuladoras, en CD28, CD69, CD71, etc.), pero
también en la mayor susceptibilidad a la apoptosis y otras alteraciones que
experimentan las células maduras, o en las variaciones en la señalización
intracelular que se generan tras la unión de los ligandos a los corres-
pondientes TCR. En este sentido, se ha comprobado que, al envejecer,
los fenómenos de fosforilación mediados por el TCR tras la activación
(concretamente de la cadena zeta del CD3 de ese TCR) disminuyen,
como lo hace la formación de inositol trifosfato (IP3) y de diacilglicerol
(DAG). También se aprecian diferencias en las isoformas de la fosfolipasa C
(PLC) y de la proteína quinasa C (PKC) y, en general, un alterado
funcionamiento de las quinasas. En lo que respecta a la atrofia tímica,
hecho que sucede a una edad bastante temprana, se han propuesto muchas
teorías, algunas sumamente curiosas, para explicarla, pero ninguna ha sido
aceptada como válida ni completamente ni en exclusiva. Sin embargo,
hay datos que indican que dicha atrofia no impide el total funcionamiento
de este órgano e incluso que unas adecuadas células T maduras pueden
mantener su integridad en la vejez. No obstante, para algunos inves-
tigadores la conservación del timo más allá de la edad reproductora es
un lujo innecesario, pues ya se han conseguido las células T de memoria
que se requieren para responder a los posibles antígenos con los que se
enfrentará el individuo en lo que le quede de vida. Además, al envejecer
hay un elevado número de células T que se diferencian extratímicamente,
lo que puede ser un excelente mecanismo compensador de la atrofia tímica.
Una de las funciones más destacadas de las células T es su proli-
feración en respuesta a un antígeno o expansión clonal. Muchas inves-
tigaciones demuestran que la capacidad proliferativa de los linfocitos
en respuesta a mitógenos (usados en el laboratorio para mimetizar la
respuesta in vivo a los antígenos) va disminuyendo de forma significativa
durante el envejecimiento, tanto en seres humanos como en animales de
experimentación. Es precisamente la baja respuesta proliferativa uno
de los parámetros que determinan el «fenotipo de riesgo inmunológico»
antes mencionado. La menor capacidad de respuesta de las células T
se da tanto por una senescencia per se (más en las vírgenes) como por
senescencia replicativa (que experimentan más las de memoria). Así,
aunque aumente la cifra de células de memoria en el anciano, estas tienen
menor capacidad de respuesta que en el adulto joven. Esa menor respuesta
proliferativa frente a los estímulos antigénicos puede deberse también a
fallos en las CPA. Como paso previo a la proliferación, los linfocitos deben
adherirse al endotelio y a los tejidos, y migrar al sitio de reconocimiento
antigénico, dos funciones no específicas que comparten con otras células
inmunitarias como los fagocitos. En esa función de adherencia participan
las moléculas de adhesión, cuya expresión en las células aumenta al enve-
jecer. No obstante, la capacidad de migrar hacia el sitio de reconocimiento
antigénico, propiedad que también recibe el nombre de «quimiotaxis», se
encuentra disminuida en la vejez.
Los linfocitos B han sido mucho menos estudiados que los T en
cuanto a las alteraciones que experimentan con la edad. Los cambios
en los primeros parecen deberse, en gran parte, a una deficiente colabo-
ración por parte de los segundos. Una manifestación del deterioro de la
 Capítulo | 17 Inmunosenescencia
respuesta inmunitaria humoral al envejecer es la deficiente generación
de anticuerpos específicos en respuesta a la vacunación en ancianos. La
capacidad proliferativa de los linfocitos B, al igual que pasa con los T,
está disminuida en la vejez. No obstante, se ha observado o una falta de
cambios o un aumento de las inmunoglobulinas circulantes, especialmente
de autoanticuerpos.
En lo que respecta a las células que llevan a cabo una respuesta in-
munitaria innata, concretamente en el caso de los fagocitos, hay trabajos
que indican que la función de los mismos está preservada con la edad,
mientras que otros muestran cambios en casi todas las funciones de estas
células, de modo que, con el envejecimiento, algunas disminuyen pero
otras se estimulan. Las células fagocíticas siguen una serie de etapas
en su proceso de ingestión y destrucción de los agentes patógenos. En
primer lugar, se adhieren a las paredes de los vasos o a los tejidos en los
que se encuentran para, posteriormente, moverse; lo que fundamental-
mente realizan de forma dirigida por el gradiente químico que se crea
desde el foco infeccioso y que les permite acercarse al mismo; es la
propiedad denominada «quimiotaxis». Una vez en el foco infeccioso,
estas células contactan con los agentes extraños, se unen a ellos, los
fagocitan y los incluyen en vacuolas y fagosomas, con lo que se inicia
la etapa de destrucción de tales agentes. En este paso del proceso se
dan una serie de mecanismos, de los cuales los más relevantes implican
un aumento del consumo de oxígeno, la activación de una enzima, la
fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) oxidasa,
y la consecuente producción de radicales libres. El primero de estos
es el anión superóxido (O2·–), que, posteriormente, dará lugar a otros
radicales y a especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxygen species),
las cuales no se acogen a la definición de lo que son radicales libres, pero los
generan y, así, pueden oxidar biomoléculas. Ese «estallido respiratorio»
permite digerir y procesar los microorganismos fagocitados para la pos-
terior presentación de los llamados «determinantes antigénicos» a los
linfocitos T, que, de esta forma, pueden reconocerlos. En general, al en-
vejecer, los neutrófilos de sangre periférica muestran mayor adherencia,
una quimiotaxis y una capacidad fagocítica menores, y alteraciones en la
actividad microbicida (menor desgranulación de enzimas líticas en res-
puesta a péptidos de las membranas bacterianas, pero mayor producción
de radicales libres, como el anión superóxido). En este proceso, además,
los fagocitos producen una gran cantidad de citoquinas que regulan la
función inmunitaria, por lo que desempeñan un papel fundamental tanto
en su iniciación como en su eficacia, al coordinar la respuesta inmunitaria
específica y la reparación de los tejidos dañados. Los macrófagos dis-
ponen de una gran heterogeneidad, tanto funcional como fenotípica, la
cual parece deberse, en gran medida, a su capacidad para adaptarse a los
cambios en el microambiente que los rodea. De hecho, recientemente se
ha postulado la hipótesis de que las alteraciones que experimentan los
macrófagos con la edad son el resultado de esas adaptaciones al ambiente
tisular en el que están. Dentro de esta idea se encuentra la indicación
de que el envejecimiento no influye en la misma medida a macrófagos
procedentes de diferentes localizaciones. Muchas de las funciones de es-
tos fagocitos experimentan cambios importantes con el envejecimiento.
Así, la capacidad de adherencia de los macrófagos aumenta con la edad,
hecho que se ha relacionado con la mayor expresión de moléculas de
adhesión y con el efecto de ciertas citoquinas proinflamatorias sobre
dichas moléculas y/o con una mayor presencia de ROS. Esta y otras
funciones de los macrófagos, especialmente de los peritoneales, han
proporcionado resultados contradictorios. Así, la adherencia no se ve
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modificada en algunos estudios, mientras que se ha comprobado que la
quimiotaxis y la fagocitosis pueden aumentar, aunque en la mayoría de
las investigaciones se observó una disminución.
Las alteraciones funcionales de las células NK con la edad pueden
contribuir a la mayor incidencia de enfermedades infecciosas y especial-
mente neoplásicas. De hecho, la actividad NK es uno de los parámetros que
se relaciona con la susceptibilidad a padecer infecciones y con el aumento
de la mortalidad entre los ancianos. La actividad citotóxica por célula dis-
minuye claramente en la vejez, lo cual no impide que existan trabajos en
los que se indica un aumento de esta función o la ausencia de cambios
en la misma. Esa mayoritariamente detectada disminución de la actividad
NK con el envejecimiento podría explicar el aumento en el número de
células NK que se observa al aumentar la edad. La expansión de células
NK constituiría un mecanismo compensatorio de la menor funcionalidad
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de las mismas. Sin embargo, las causas de esa menor actividad NK son
aún poco conocidas. No parece deberse ni a una menor unión célula
efectora-diana ni al contenido, distribución y utilización de las perforinas.
Podrían estar implicados ciertos cambios en marcadores de superficie que
experimentan estas células, pero también el hecho de que la funcionalidad
de las células NK está modulada por citoquinas. Entre estas cabe destacar
la IL-2, en respuesta a la cual las células NK no solo aumentan su actividad
citotóxica, sino que también proliferan y liberan otras citoquinas como
IFN-g y quimioquinas como IL-8. Las variaciones con la edad en las
citoquinas, que se señalan a continuación, pueden condicionar muchas
de las respuestas celulares indicadas.
Las modificaciones con la edad en las citoquinas que producen y
liberan las diferentes células inmunitarias también constituyen un aspecto
interesante que ha sido ampliamente examinado con el fin de dilucidar
posibles mecanismos de inmunosenescencia. La IL-2, citoquina que en
jóvenes es producida principalmente por las células vírgenes, disminuye
al envejecer, hecho que es unánimemente aceptado y que supone una de
las causas de la menor respuesta proliferativa de los linfocitos T en la
vejez. También lo hace la IL-12 o el IFN-g. Otras citoquinas como la IL-
4, la IL-5, la IL-6 o la IL-8 aumentan con la edad, aunque, como en casos
anteriores, hay trabajos que obtienen resultados en los que las mismas o
no se modifican o disminuyen al envejecer. Como se indica más adelante,
estas diferencias pueden deberse al distinto tipo de muestra en el que se
valoran tales citoquinas. Aunque los resultados son muy contradictorios,
se puede decir que, al envejecer, aumentan las citoquinas proinflamatorias
(como el factor de necrosis tumoral a [TNF-a] o la IL-6) y disminuyen
las antiinflamatorias (como la IL-10). Ese aumento, al envejecer, de las
citoquinas más implicadas en la respuesta humoral y en la inflamación
(Th2) podría explicar la mayor susceptibilidad a padecer enfermedades
autoinmunitarias e inflamatorias. Por su parte, la menor presencia de
citoquinas implicadas en la respuesta celular (Th1) estaría en la base de la
pérdida de respuesta frente a las infecciones y al desarrollo tumoral que
se da en el envejecimiento. Además, determinados perfiles de citoquinas,
como son unos bajos niveles de IL-6 y elevados de IL-10 o IL-15, se han
asociado con una mayor longevidad.
Causas de las contradicciones publicadas
sobre inmunosenescencia
Las causas de las controversias que se dan en los resultados obtenidos en
la inmunosenescencia son variadas. A continuación se describen algunas
de las más relevantes.
Localización de las muestras leucocitarias y metodología
para su estudio
Las células inmunitarias presentes en las diversas localizaciones (muco-
sas, órganos inmunocompetentes y sangre periférica) no manifiestan de
igual manera los efectos del envejecimiento. Por una parte, los porcentajes
en que se encuentran las diferentes poblaciones y subpoblaciones en cada
localización son diferentes, y ya se ha indicado que el envejecimiento
es distinto en cada una de ellas. No obstante, incluso en una misma
localización, como es el caso de la sangre periférica humana, la más
habitualmente utilizada por su fácil disponibilidad, en función de la
metodología utilizada para la obtención de la muestra que se valore, los
resultados pueden ser opuestos. Por ejemplo, se ha señalado que en las
personas mayores hay una mayor cantidad de citoquinas inflamatorias
circulantes, como la IL-1b, la IL-6 o el TNF-a. Esto se comprueba al
analizar sus valores en plasma (la procedencia de las citoquinas de esa
localización es muy diversa y no precisamente derivan de las células
inmunitarias), pero especialmente cuando se ha incubado la sangre con
un estímulo como el lipopolisácarido (LPS) bacteriano durante 4 h y,
posteriormente, tras centrifugar, se estudian en el plasma resultante. Es
evidente que esas citoquinas sí son las producidas fundamentalmente por
las células inmunitarias presentes en la sangre circulante. Sin embargo, si
se aíslan de la sangre los mononucleares (monocitos y, fundamentalmente,
linfocitos) y se cultivan en presencia de un mitógeno durante 2 días, la
cantidad de esas citoquinas proinflamatorias secretadas disminuye en las
personas al avanzar la edad.
Otro hecho es la dificultad de estandarizar las técnicas de análisis de
la función leucocitaria, de modo que cualquier cambio, por insignificante
que parezca, puede dar resultados diametralmente opuestos.
 138
Ritmos biológicos
El envejecimiento no deja de ser un ritmo biológico, pero los ritmos
circadianos y circanuales también inciden en el estado funcional de cada
persona y lo hacen a través de los sistemas reguladores, por lo que afectan a
los cambios inmunitarios. Se ha comprobado que por la tarde la capacidad
de respuesta inmunitaria es menor que por la mañana, lo mismo que lo es
en invierno en relación con otras estaciones, y eso sucede especialmente
al avanzar la edad. Por los resultados que se tienen hasta el momento se
desprende que el «cuándo» es tan importante como el «qué» o el «cuánto»
y que hay que considerar ese «cuándo» en la realización y en el análisis
de las valoraciones inmunitarias.
Factores individuales y ambientales
Se suele tender a generalizar los resultados que se obtienen, sin conside-
rar las características individuales. La inmunosenescencia presenta una
evolución diferente no solo respecto al sexo, sino también en función
de las peculiaridades psicológicas de cada persona, de su nutrición, de
la actividad física y mental que realiza, de su microbiota, o de cómo
responda a las situaciones de estrés. Las características del ambiente en
el que se encuentre cada individuo, referentes al lugar en el que vive, a
sus relaciones sociales, entre otras, son también factores que influyen
decisivamente en la funcionalidad inmunitaria. Esto afecta incluso a los
animales de experimentación y, por tanto, a las extrapolaciones de datos
que a veces se hacen desde estos animales al ser humano.
Edades utilizadas en los estudios
Otra fuente de diversidad en los resultados es la elección de las edades
en las que se efectúan los estudios, los cuales son, mayoritariamente, de
tipo transversal. La comparación de los resultados entre individuos que,
muchas veces con criterios bastante arbitrarios, se denominan «jóvenes» y
«viejos», más que clarificar el tema, crea confusión. En este contexto, otro
hecho a tener en cuenta es que los estudios llevados a cabo en individuos
de edad muy avanzada no son de utilidad para entender el proceso de
inmunosenescencia, pues los longevos o centenarios no son representativos
de la población anciana, como se indica con mayor detalle más adelante.
Todo ello hace necesario establecer estudios longitudinales muy bien
estandarizados que realmente aporten una idea de lo que sucede con el
sistema inmunitario al envejecer.
COMUNICACIÓN NEUROINMUNOENDOCRINA
EN EL ENVEJECIMIENTO
Un hecho que conviene destacar es que el sistema inmunitario no trabaja
aisladamente, sino que lo hace en conexión con los otros sistemas regu-
ladores del organismo: el nervioso y el endocrino. Esta comunicación
bidireccional entre los sistemas reguladores, la cual se ha confirmado
científicamente, se lleva a cabo por la presencia de receptores en las células
de cada uno de los tres sistemas para los mediadores de los otros. Además,
en cada uno de estos sistemas se pueden encontrar los mediadores típicos
de los otros, mediadores que pueden ser también sintetizados en ellos.
Así, se ha comprobado que los leucocitos producen neurotransmisores y
hormonas, y que las células nerviosas pueden producir citoquinas típicas
de los leucocitos.
Actualmente se admite la existencia de un sistema neuroinmunoendo-
crino que proporciona el mantenimiento de la homeostasis corporal y, por
tanto, de la salud de los individuos, y en ese gran sistema de integración
las células inmunitarias, por su capacidad de moverse por el organismo,
constituyen nuestra «mente corporal». Realmente, el sistema inmunitario
representa un sistema de recepción de información de estímulos no cognos-
citivos que aparecen en el organismo (infecciones, células malignizadas o
extrañas) y de respuesta a los mismos, y que comunica dicha información
(a través de las citoquinas que produce) a los sistemas nervioso y endo-
crino, con los que así se conexiona. Por su parte, el sistema neuroendocrino
es receptor de estímulos cognitivos (luz, sonido, situación de estrés, etc.)
a los que responde, y sus mediadores (neurotransmisores y hormonas)
llegan al sistema inmunitario y le informan de la situación. Así, cualquier
incidencia que podamos ejercer en el sistema inmunitario repercutirá en
los sistemas nervioso y endocrino, y a la inversa.
Actualmente la psiconeuroinmunología está ganando adeptos. La
demostración científica de esa comunicación ha permitido comprender, de
acuerdo a los datos experimentales, toda una serie de hechos observados
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SECCIÓN | II  Bases fisiopatológicas del envejecimiento
en la vida cotidiana. Es evidente que las situaciones de estrés emocional,
ansiedad o depresión, provocadas, por ejemplo, por la pérdida de trabajo
o de un ser querido, entre otras, se acompañan de una mayor propensión a
padecer desde procesos infecciosos hasta cánceres o enfermedades autoin-
munes, lo que supone que el sistema inmunitario se encuentra deteriorado
y que, consecuentemente, hay una peor salud y una menor longevidad.
Por el contrario, situaciones agradables o una «visión optimista» de la
vida nos ayudan a superar enfermedades que tienen una base inmunitaria
y, en general, a tener mejor salud. Por otra parte, se ha confirmado que
alteraciones en el sistema inmunitario, como puede suceder en un proceso
infeccioso, modifican la funcionalidad del sistema nervioso y, en algunas
situaciones extremas, se puede llegar a estados psicóticos.
Al envejecer, los sistemas homeostáticos se deterioran, pero también
la comunicación entre ellos. El número y la afinidad de los receptores
para neurotransmisores y hormonas presentes en las células inmunitarias
se modifican al envejecer, por lo que la respuesta de estas células a los
mensajes de los otros sistemas no es adecuada. Asimismo, el elevado
estado oxidativo e inflamatorio de los leucocitos en la vejez afecta al
funcionamiento de los sistemas nervioso y endocrino.
Una inadecuada respuesta al estrés, uno de los hechos que mejor
definen el envejecimiento de los individuos, va a repercutir en una mala
salud inmunitaria y, en general, en la de los otros sistemas fisiológicos, lo
que supone un peor envejecimiento.
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE CONOCER EL ESTADO
FUNCIONAL DEL SISTEMA INMUNITARIO?
Se ha comprobado que el estado funcional del sistema inmunitario, al
ser fundamental para el mantenimiento de la salud, también lo es para
determinar la velocidad a la que cada persona experimenta su proceso de
envejecimiento. Así, nuestro grupo de investigación ha observado que una
serie de parámetros de función inmunitaria son excelentes marcadores de
edad biológica y predicen la longevidad de cada individuo. Las funciones
que se indican en la figura 17.2 se modifican con la edad en los leuco-
citos de sangre periférica humana. Esos cambios observados en células
inmunitarias de hombres y mujeres en las diferentes décadas de la vida,
desde los 20 hasta los 80 años, son similares a los que se aprecian en esas
células obtenidas del peritoneo de ratones (mediante lavado peritoneal,
sin necesidad de anestesiar al animal), los cuales son analizados de forma
longitudinal desde los 6-7 meses de edad, en que son adultos, y a lo largo
del resto de sus 2 años de esperanza de vida media. Para acreditar esos
parámetros como marcadores de edad biológica y de longevidad, es ne-
cesario que el valor que muestren en un individuo se relacione con lo que
vive el mismo. Para ello, hemos utilizado dos aproximaciones:
• Los individuos con una inmunosenescencia prematura en los paráme-
tros indicados tendrían que vivir menos que sus compañeros de igual
edad cronológica que no la presenten. Esto no puede estudiarse en el
ser humano, dada su gran longevidad, por lo que se ha comprobado
utilizando un modelo de envejecimiento prematuro que hemos ca­
racterizado en ratones. Este modelo, que es una confirmación más de
la relación entre el sistema nervioso y el inmunitario, se basa en la
diferente realización de una prueba conductual en un laberinto en «T»
simple por ratones del mismo sexo y edad cronológica. Los animales
que realizan peor la prueba (presentan una menor capacidad de res-
puesta exploratoria en ese entorno novedoso, lo que demuestra un peor
control frente al estrés) tienen un sistema inmunitario más envejecido
(los parámetros funcionales de la figura 17.2 están con valores propios
de los de animales con mayor edad cronológica), demuestran mayor
ansiedad y presentan una neuroquímica cerebral típica de animales
más viejos. Lo que definitivamente aseguró tales parámetros como
biomarcadores de edad biológica es que los animales que hacían
mal la prueba tenían una significativamente menor longevidad que
sus compañeros de igual edad cronológica que la hacían bien. Es
evidente, por tanto, que los que presentaban la inmunosenescencia
prematura tenían una mayor edad biológica, esto es, un envejeci­
miento prematuro, por lo que los denominamos «PAM» (prematurely
ageing mice), en comparación con los de su misma edad cronológica no
prematuramente envejecidos, NPAM (nonprematurely ageing mice).
Dada la idéntica evolución de los parámetros estandarizados en ratones
y en el ser humano, los resultados en animales nos permiten hacer una
 Capítulo | 17 Inmunosenescencia 139

FIGURA 17.2  Cambios en las funciones y en el estado redox e inflamatorio de las células inmunitarias con el envejecimiento. 8-oxo-dG, 8-oxo-desoxiguanosina;
AI, antiinflamatorios; Ax, antioxidantes; CAT, catalasa; GPx, glutatión peroxidasa; GR, glutatión reductasa; GSH, glutatión reducido; GSSG, glutatión oxidado;
MDA, malondialdehído; PI, proinflamatorios; ROS, especies reactivas de oxígeno u oxidantes; XO, xantina oxidasa.

cierta extrapolación a la especie humana de la idea de que, cuando un
individuo presenta valores típicos de una edad más avanzada en esos
parámetros, su velocidad de envejecimiento es mayor y puede tener
una esperanza de vida más limitada.
• Los individuos que alcanzan una elevada longevidad deberían tener
los parámetros inmunitarios indicados con valores propios de los
adultos. Esto lo hemos podido comprobar tanto en ratones que llegan
a longevos como en seres humanos, en personas centenarias. Estas,
y también los nonagenarios, muestran los parámetros inmunitarios
estudiados con valores muy similares a como aparecen en los adultos
jóvenes (de 30 años de edad) y en cualquier caso mucho mejores que
como se observan en las personas de 70 años. Hay un menor número
de hombres que de mujeres que llegan a una edad muy avanzada,
pero hemos comprobado que los hombres que llegan a centenarios
tienen todavía mejor sistema inmunitario que las mujeres. Todos estos
resultados confirman que mantener un sistema inmunitario «joven»
asegura una buena salud y longevidad.
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y, con ello, la salud del organismo. En este sentido, nos planteamos estudiar
el estado redox de las células del sistema inmunitario a lo largo de la edad.
Así, se analizaron los niveles de toda una serie de oxidantes y compuestos
inflamatorios y de defensas antioxidantes y antiinflamatorias, así como de daño
oxidativo a biomoléculas. Los resultados obtenidos indicaron que las células
inmunitarias, al envejecer, manifiestan un estrés oxidativo e inflamatorio, con
unos mayores niveles de oxidación e inflamación (lo que hemos denominado
una «oxi-inflamm-aging»), una disminución en las defensas antioxidantes y
un aumento del daño oxidativo de lípidos y ADN (v. fig. 17-2).
Relación de la inmunosenescencia
con el estado redox y la longevidad
Como confirmación de los antes mencionado, hemos comprobado un
estado de estrés oxidativo e inflamatorio en células inmunitarias de indivi-
duos en diferentes situaciones que generaban una prematura inmunosenes-
cencia. Son, por ejemplo: 1) personas con ansiedad o con depresión;
2) individuos con obesidad; 3) sujetos con enfermedades neurodegenerativas,

y 4) mujeres con pérdida de estrógenos. En todos estos casos se daba lo

¿QUÉ CAUSA LA INMUNOSENESCENCIA?
Si, como ya es conocido, los mecanismos que subyacen al envejecimiento
deben ser de aplicación universal, parece lógico pensar que la causa de la
inmunosenescencia ha de ser la misma que la que hace envejecer a las demás
células del organismo: la oxidación que se genera por el imprescindible uso del
oxígeno para la función del organismo. Hay que tener presente que las células
inmunitarias necesitan producir radicales libres y compuestos oxidantes e
inflamatorios para llevar a cabo muchas de sus funciones defensivas y que son
particularmente sensibles a la oxidación. Por ello, si en cualquier célula del
organismo es necesario mantener un equilibrio entre producción de oxidantes
y niveles de defensas antioxidantes que eviten el exceso de los primeros y,
consecuentemente, el estrés oxidativo, dicho equilibrio ha de ser impres-
cindible para conservar la capacidad funcional de las células inmunitarias
indicado, pero para comprobar que tales características inmunitarias se
relacionaban con la longevidad se utilizaron modelos animales en ratas
y ratones. En animales con ansiedad, depresión, obesidad (tanto genética
como por dieta), transgénicos para la enfermedad de Alzheimer y en
hembras sin estrógenos por ovariectomía (que mimetiza la menopausia
humana) se comprobó que las células inmunitarias peritoneales de esos
animales tenían una inmunosenescencia prematura y un estrés oxidativo
e inflamatorio, en comparación con los controles de su edad sin esas
características. Sin embargo, lo más importante es que, en todos los casos,
esos animales vivían menos que los controles. Además, se ha podido
comprobar que lo que sucede en células del peritoneo refleja claramente
lo que tiene lugar en células inmunitarias de otras localizaciones (a las
que solo se puede acceder tras el sacrificio de los animales). Más aún, es

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FIGURA 17.3  Relación entre el estado de estrés oxidativo e inflamatorio de
las células inmunitarias, su funcionalidad y la longevidad de los individuos que
tienen esas células.
un indicador del estado redox de otros órganos no inmunitarios, como el
hígado, el corazón, los riñones, etc.
Por su parte, los leucocitos de centenarios o de animales longevos
muestran un estado redox más semejante al de adultos. Queda establecida
la relación entre el estado redox de las células inmunitarias, su capacidad
funcional y la esperanza de vida de los individuos a las que pertenecen.
Así, a mayor estrés oxidativo e inflamatorio, peor función tienen los
leucocitos; esto es, muestran inmunosenescencia, y el individuo que tiene
esas células presenta una menor longevidad. Y, al contrario, cuanto menor
es el estrés oxidativo en las células inmunitarias, mejor es su función y
mayor es la longevidad del individuo (fig. 17-3).
INCIDENCIA DEL SISTEMA INMUNITARIO
EN LA VELOCIDAD DE ENVEJECIMIENTO
De acuerdo a los resultados comentados, se estableció la llamada «teoría
de la oxidación-inflamación» del envejecimiento, en la que el sistema
inmunitario presenta un importante papel. En esta teoría se plantea que
el envejecimiento es un estrés oxidativo crónico, que se acompaña de un
estrés inflamatorio, el cual afectaría a todas las células del organismo, pero
que tendría especial relevancia en las de los sistemas homeostáticos, el
nervioso, el endocrino y el inmunitario, los cuales, al no poder conservar
su equilibrio redox, sufrirían el daño oxidativo y, consecuentemente,
una falta de función, lo que impediría un mantenimiento adecuado de la
homeostasis. Este deterioro de la homeostasis daría lugar al aumento de
morbilidad y mortalidad típico de la vejez. En este contexto, nuestro sis-
tema inmunitario, por su característico funcionamiento, en el que requiere
generar continuamente una elevada cantidad de compuestos oxidantes e in-
flamatorios, podría activar factores, como el ubicuo factor de transcripción
nuclear kB (NF-kB), que, al alcanzar un cierto grado de activación, es-
timula la expresión de genes de compuestos oxidantes e inflamatorios. De
hecho, resultados de nuestro grupo demuestran que hay una gran activación
del NF-kB en leucocitos de individuos viejos, la cual no se observa en
los de longevos. Además, aquellos animales adultos que presentan una
gran activación de ese factor en sus células inmunitarias mueren prema-
turamente, mientras que los viejos que no lo tienen muy activado llegan a
edades muy avanzadas. Se sugiere que si esa producción de compuestos
oxidantes/inflamatorios no se regula adecuadamente, podría entrarse en
un «círculo vicioso» o, mejor dicho, en una «espiral viciosa» —pues las
nuevas situaciones que se van generando son similares pero no idénticas—,
en la que mayor cantidad de compuestos oxidantes e inflamatorios por
parte del sistema inmunitario activaría más aún la producción de los mis-
mos a través de factores como el NF-kB. Si esa espiral no es controlada,
los compuestos oxidantes e inflamatorios afectarían con el tiempo no solo
a las células inmunitarias sino a todas las del organismo, contribuyendo
de este modo a mantener y aumentar el estrés oxidativo crónico del mismo.
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SECCIÓN | II  Bases fisiopatológicas del envejecimiento
Parece evidente, por todo lo indicado, que el sistema inmunitario puede jugar
un papel trascendente en la oxidación que subyace al envejecimiento. Hechos
ya mencionados demuestran la hipótesis planteada. Así, los individuos que
llegan a centenarios o los animales que alcanzan una elevada esperanza
de vida media son aquellos que mantienen mejor el estado redox de sus
células inmunitarias y, consecuentemente, la función de las mismas, y
viceversa.
Por lo indicado, no resulta muy aceptable la «teoría inmunitaria»,
tal como fue emitida hace décadas, para explicar el proceso de envejeci-
miento, ya que la misma propone que el deterioro del sistema defensivo
es la causa del envejecimiento. Esta idea no se acoge al principio de uni-
versalidad, pues no todos los animales disponen de un sistema inmunitario
similar al de los mamíferos. Sin embargo, dado que hemos comprobado
que las células inmunitarias más implicadas en la elevada producción de
oxidantes y compuestos inflamatorios al envejecer son las de la inmuni-
dad innata, especialmente las fagocíticas, y puesto que las mismas están
presentes en todos los animales, incluidos los invertebrados, la teoría de
la oxidación-inflamación, en la que las células inmunitarias pueden incidir
en la velocidad de envejecimiento, sí es de aplicación universal.
INTERVENCIONES PARA MEJORAR
EL SISTEMA INMUNITARIO EN LA VEJEZ
Una vez establecido que el estrés oxidativo e inflamatorio es el mecanismo
que subyace a la inmunosenescencia y planteada la participación del sis-
tema inmunitario en el estado redox del organismo y, consecuentemente,
en la velocidad de envejecimiento, es posible proponer estrategias que,
incidiendo en las células inmunitarias, puedan repercutir en el manteni-
miento de una mejor calidad de vida, en una menor edad biológica y en una
mayor longevidad. Por otra parte, la efectividad de dichas intervenciones
apoyaría la hipótesis previamente expuesta sobre la participación del sis-
tema inmunitario en el envejecimiento.
Nutrición
Siendo conocida la inadecuada nutrición que tiene el ser humano durante la
vejez, una de las estrategias que parecen más evidentes hace referencia al
control de la misma. La administración de dietas con cantidades apropiadas
de antioxidantes puede ser una buena manera de restaurar el equilibrio
redox inmunitario y, consecuentemente, el del organismo, dada la disminu-
ción en defensas antioxidantes que sucede en los leucocitos al envejecer.
Así, la administración de toda una serie de antioxidantes (vitamina C,
vitamina E, polifenoles, compuestos aportadores de glutatión, entre otros),
de forma aislada o en mezclas nutricionales, muchos de los cuales no solo
tienen carácter antioxidante sino también antiinflamatorio, mejora el estado
redox y funcional del sistema inmunitario, Esto se ha comprobado tanto
en animales de experimentación como en el ser humano, en individuos
cronológicamente viejos y con envejecimiento prematuro. En todos los
casos los valores inmunitarios consiguen asemejarse a los de los controles
adultos. Este «rejuvenecimiento» inmunitario se acompaña en los animales
de experimentación con una mayor longevidad. Además, el papel regulador
de los antioxidantes afecta también a los otros sistemas homeostáticos,
mejorando la función de los sistemas nervioso y endocrino, lo que explica
que una dieta rica en antioxidantes, al hacer más lento el deterioro homeos-
tático que tiene lugar en el envejecimiento, pueda disminuir la morbilidad
y la mortalidad que acontecen al avanzar la edad.
La otra herramienta nutricional que se ha visto que puede ser efectiva
en el proceso de envejecimiento, al limitar la oxidación celular, es la
restricción calórica. Esta protege a los animales de experimentación ate-
nuando la inducción asociada a la edad de genes que codifican productos
proinflamatorios y oxidantes, aumentando las defensas antioxidantes y
reduciendo la oxidación de macromoléculas. Esto mismo sucede en las
células inmunitarias, la restricción calórica mejora su función y estado
redox al envejecer.
Ejercicio físico
Resultados similares de mejora de la función inmunitaria en la vejez
se han obtenido con la realización de ejercicio físico moderado. Hay
numerosos estudios en los que se observa el importante papel que tiene
el ejercicio físico sobre el sistema inmunitario. No obstante, la actividad
física que claramente resulta beneficiosa para nuestro sistema defensivo
 Capítulo | 17 Inmunosenescencia
es la que se lleva a cabo de forma moderada y de manera más o menos
habitual. Aunque los estudios sobre los efectos del ejercicio físico en la
vejez son bastante escasos, nosotros hemos podido comprobar que la rea­
lización de ejercicios moderados conlleva un mejor estado inmunitario
a cualquier edad, pero de forma más evidente al envejecer. En individuos
viejos, tanto en animales de experimentación como en seres humanos, ese
ejercicio moderado restaura la función inmunitaria deteriorada y hace que
sea similar a la de los adultos. Este papel del ejercicio se establece, en
parte, por la capacidad del mismo de aumentar las defensas antioxidantes
de los leucocitos.
Actividad mental y control del estrés emocional
Cualquier estrategia que reduzca el estrés, el estado de ansiedad o la depre-
sión de una persona, todas ellas situaciones que conllevan un envejecimien-
to prematuro, como ya se ha señalado, mejora la función y el estado redox
de las células inmunitarias. Esto lo hemos comprobado al utilizar terapias
psicológicas, así como con risoterapia, actividad mental y de relajación,
entre otros abordajes. La prueba de que estas intervenciones permiten una
mayor longevidad se ha obtenido en animales de experimentación. Hemos
comprobado que, en ratones, el enriquecimiento ambiental (colocando
juguetes en la jaula que se recambian cada 2 días) mejora la función y
el estado redox de las células inmunitarias y que, si ese enriquecimiento
empieza en la edad adulta, permite alargar significativamente la longevidad
de los animales.
Por tanto, basándonos en el valor de marcador de edad biológica del
sistema inmunitario, podemos asegurar que todas esas estrategias resultan
útiles para aumentar nuestra esperanza media de vida (v. fig. 17-1).
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
Hemos analizado cómo el sistema inmunitario tiene un papel relevante en el
mantenimiento de la salud y en la longevidad de los individuos, en
el Healthspan. Si este sistema se encuentra bien regulado, nos va a
permitir que el envejecimiento se lleve a cabo en mejores condiciones,
que sea más lento. No obstante, si no está bien regulado, puede con-
tribuir al estrés oxidativo e inflamatorio crónico que subyace en el
proceso de envejecimiento y acelerar la velocidad del mismo. Por otra
parte, la valoración de ese sistema inmunitario nos va a indicar cómo
cada uno de nosotros está llevando a cabo el proceso de envejecimiento,
así como si factores de estilo de vida, como una nutrición adecuada,
la realización de un ejercicio físico y mental apropiados, y una buena
«actitud» ante las situaciones de estrés, pueden mejorar la función y el
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estado redox de las células inmunitarias y, por consiguiente, la homeos-
tasis corporal, lo que supone una disminución de la morbilidad y una
mayor longevidad.
Aunque se ha avanzado mucho en los últimos años en el campo de la
inmunosenescencia, queda mucho más por conocer. Así, todo lo indicado
debe ser estudiado en mayor profundidad en futuras investigaciones, las
cuales permitirán confirmar las ideas apuntadas y aclarar las muchas con-
tradicciones existentes en el campo de la inmunosenescencia.
Agradecimientos
Los experimentos que han permitido obtener muchos de los resultados co-
mentados han sido realizados por una larga lista de estudiantes y doctores
en el laboratorio que dirige la Dra. De la Fuente. A todos ellos, expreso mi
agradecimiento. También se ha necesitado la ayuda económica recibida a
través de una serie de proyectos subvencionados en los últimos 30 años.
Se mencionan los actuales: Ministerio de Economía y Competitividad
(BFU2011-30336); Grupo de Investigación de la Universidad Complutense
de Madrid (910379) y RETICEF (RD06/0013/003) (RD12/0043/0018)
del Instituto de Salud Carlos III-Fondo Europeo de Desarrollo Regional
(ISCIII-FEDER) de la Unión Europea.
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