ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Epidemiología genética de la esclerosis múltiple

D.F. Uría

GENETIC EPIDEMIOLOGY OF MULTIPLE SCLEROSIS

Summary. Introduction. Although multiple sclerosis (EM) has the characteristics of a disorder which is complex to study
epidemiologically, many papers have been published on its genetic epidemiology, and these have given a great deal of information
regarding the aetiological factors of the disorder. Method. These epidemiological investigations have also studied the incidence
and prevalence of EM in each zone, the different geographical distribution, its variation with immigration, relation to race and
sex, the existence of possible epidemics or groups and its family aggregation. They have supported the environmental aetiological
factor of EM, the geographical gradient of the frequency, possible epidemics or groups, changes with migrations and concordance
in identical twins of less than 100%. However, arguments in favour of a genetic aetiological factor have been supported by racial
differences in the frequency of this disorder, the existence of resistant ethnic groups in spite of the migrations and the increased
concordance in monozygotic twins. Conclusion. The results of studies on the genetic epidemiology of EM support the multifac-
torial nature of its aetiology, with a polygenic type of genetic susceptibility, although this alone does not justify the development
of EM. Some environmental factor, as yet unknown, is necessary for the disease to develop in a genetically susceptible person.
Molecular genetic studies are adding further knowledge about this genetic susceptibility, although the genes involved have not
yet been conclusively identified because of the complexity of EM. [REV NEUROL 2002; 35: 979-84]
Key words. Aetiology. Epidemiology. Genetic susceptibility. Multiple sclerosis.

INTRODUCCIÓN DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

La epidemiología genética se ha definido de varias maneras, como
por ejemplo: ‘La ciencia que estudia el papel que desempeñan los
factores genéticos y sus interacciones con los factores ambienta-
les en la producción de la enfermedad’ o ‘La ciencia que estudia
la causa, distribución y control de las enfermedades en grupos de
familiares y las causas hereditarias de ellas’.
A pesar de que la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
compleja para el estudio epidemiológico, por la ausencia de un
test diagnóstico específico y por la gran variabilidad de su clínica
y la edad de aparición, los trabajos publicados sobre su epidemio-
logía genética son muy numerosos, y han aportado considerable
información sobre los factores etiológicos de esta enfermedad.
Los trabajos sobre la epidemiología genética han estudiado,
además de las incidencias y prevalencias de la EM en cada zona,
su diferente distribución geográfica, su variación con las emigra-
ciones, su relación con las etnias o el sexo, la existencia de posi-
bles epidemias o agrupamientos y su agregación familiar.
Aunque la causa de la EM se desconoce todavía, los resulta-
dos de los estudios epidemiológicos apoyan su etiología multi-
factorial, con una influencia de factores ambientales, posible-
mente infecciosos, que actuarían sobre una susceptibilidad gené-
tica, producida probablemente por varios genes independientes
[1-3]. Incluso es posible que diferentes susceptibilidades genéti-
cas precisen de diversos factores desencadenantes ambientales
para desarrollar la enfermedad.
Las evidencias de la susceptibilidad genética se han basado
inicialmente en los estudios de epidemiología genética y, poste-
riormente, en los de genética molecular.
Recibido: 05.11.01. Aceptado: 12.11.01.
Servicio de Neurología. Hospital San Agustín. Avilés, Asturias, España.
Correspondencia: Dr. Dionisio Fernández Uría. Servicio de Neurología.
Hospital San Agustín. Camino de Heros, s/n. E-33400 Avilés, Asturias. E-mail:
dfernandezu@medynet.com
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Desde hace décadas se ha resaltado que la frecuencia de la EM
generalmente disminuye al aproximarse al ecuador, con una dis-
tribución de su frecuencia en bandas que siguen los paralelos [4].
Así, la EM es más frecuente en Europa, Estados Unidos,
Canadá, Australia y Nueva Zelanda, con prevalencias, en gene-
ral, mayores de 50/100.000 habitantes, y es rara en África, Suda-
mérica o el Lejano Oriente, con prevalencias menores de 5/100.000
[5]; se ha de tener en cuenta que en estas últimas zonas el número
y la calidad de los estudios epidemiológicos son mucho menores.
A su vez, dentro de cada una de las zonas mencionadas tam-
bién se tiende a mantener ese gradiente en relación con el ecuador,
que se evidencia en estudios más recientes realizados en Norte-
américa, Europa, Australia, Nueva Zelanda o Japón; aunque, eso
sí, con diferencias más atenuadas [6,7].
En tres ciudades australianas de distintos puntos geográficos,
la prevalencia se duplicó entre 1961 y 1981, pero conservó el
mencionado gradiente (sur-norte en el hemisferio sur, norte-sur
en el hemisferio norte) [8]. Igual gradiente se mantiene en Nueva
Zelanda. En Estados Unidos, donde no se han realizado muchos
estudios epidemiológicos sobre la EM, las diferencias encontra-
das en la prevalencia norte-sur son importantes [7,9]. Por el con-
trario, en Canadá, donde la población se concentra en una latitud
similar, la frecuencia de la EM es bastante homogénea [6].
En España también parece mantenerse este gradiente de pre-
valencia en relación con la latitud (Asturias 43º de latitud, preva-
lencia 65/100.000; Málaga 37º, prevalencia 53; La Palma 28º,
prevalencia 42) [10-13].
Sin embargo, existen excepciones confirmadas de ese gra-
diente, ya que la frecuencia no es homogénea en todas las zonas,
y el patrón de distribución geográfica es más complejo que la
simplificación de su relación con la latitud [14]. Por ejemplo, en
Europa la EM es más prevalente en el norte, especialmente en
Escandinavia o en el Reino Unido, y disminuye al acercarse al
Mediterráneo; pero recientes trabajos, en Cerdeña, han encontra-
do prevalencias tan altas como las del norte de Europa [15]. La

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enorme diferencia entre las prevalencias de dos zonas geográfi-
camente tan cercanas como Malta y Sicilia tampoco encaja en la
norma del gradiente de frecuencia paralelo a la latitud. Dentro de
un mismo país también se han encontrado diferencias regionales
considerables, como en Noruega, Reino Unido o Suiza [16]. En
el Lejano y Medio Oriente las tasas de prevalencia son bajas,
incluso en latitudes donde corresponderían zonas de alto riesgo,
como ocurre, por ejemplo, en Japón [5,6].
En cualquier caso, el impacto de la descripción de esas bandas
de distinta frecuencia de la EM según la latitud, inicialmente
mencionada por Limburg y después corroborada por Kurtzke,
sirvió para llamar la atención sobre las grandes diferencias geo-
gráficas en la frecuencia de esta enfermedad [6].
Estas diferencias geográficas y el gradiente de frecuencia según
la latitud se han interpretado inicialmente como un apoyo de la
etiología ambiental; pero, por el contrario, otros lo ven como un
soporte de la etiología genética, y argumentan que existen dife-
rencias étnicas que justifican ese gradiente; así, por ejemplo, en
Europa y Estados Unidos la frecuencia de la EM reflejaría la
descendencia de origen escandinavo de las poblaciones.
Pero hay datos en contra de las razones étnicas como, por
ejemplo, que en las islas Orkney, cuya población es de origen
escandinavo, la prevalencia de la EM triplica la de la propia Es-
candinavia. También en Australia estas razones étnicas son difí-
ciles de sostener, pues la mayor parte de su población procede del
Reino Unido y tiene una carga genética similar; ello no justifica
las diferencias encontradas entre las prevalencias norte-sur, ni
que la frecuencia de la EM allí sea menor que en el Reino Unido,
de donde proceden sus ancestros [8].
Para complicarlo aún más, aunque las diferencias geográficas
se pretendieran justificar por las migraciones de las poblaciones
escandinavas, como algunos autores defienden, lo que no queda-
ría claro es si lo que diseminaron esas migraciones y propagó la
EM fue un gen o un germen.
Entonces, no parece haber una única razón, sea genética o
ambiental, que justifique estas diferencias geográficas, sino que
probablemente la explicación sea una combinación de ambas.
ESTUDIOS DE MIGRACIONES
Los trabajos sobre migraciones son conceptualmente fáciles de
plantear, ya que se trata de comparar la prevalencia de la EM en
grupos de población que emigran entre dos zonas con diferente
frecuencia de la enfermedad. Sin embargo, son difíciles de rea-
lizar y se sujetan a múltiples posibles errores, que pueden inva-
lidar los resultados. Las poblaciones emigrantes deben ser re-
presentativas de las de su lugar de origen; esto no siempre ocurre,
porque los emigrantes lo son por diferencias étnicas, económi-
cas, religiosas, etc.; además, en los países de destino se suele
seleccionar a los emigrantes por su estado de salud, edad, feno-
tipo, etc. El tamaño de la población emigrante estudiada debe
ser suficiente para compararlo con las de origen y adopción. Los
emigrantes deben tener la misma accesibilidad al sistema sani-
tario que el resto de la población. Se deben conocer con preci-
sión los datos demográficos y sobre la EM, tanto del país de
origen como del de destino. Todos estos requisitos son difíciles
de asegurar y no siempre se han cumplido en los trabajos publi-
cados al respecto.
En la década de los 60 se estudió la frecuencia de la EM entre
los judíos emigrantes a Israel; los provenientes de Europa que
habían emigrado antes de los 15 años de edad tenían una frecuen-
980
cia de EM más baja que los que lo habían hecho después de esa
edad, y similar a los que provenían de zonas de menor frecuencia,
como Asia o África. Es decir, los que emigraban después de los
15 años, conservaban el riesgo de su zona de origen, y los que
lo hacían antes de esa edad adoptaban la frecuencia correspon-
diente a la zona geográfica de Israel. Esto se interpretó como un
apoyo al factor etiológico ambiental de la EM [17]. Sin embar-
go, más recientemente se ha reevaluado en Israel la frecuencia
de la EM entre los emigrantes de distinto origen; los nacidos allí
de padres europeos tenían la misma frecuencia de EM que sus
padres, y mayor que la de los hijos de padres asiáticos o africa-
nos. A su vez, los nacidos allí hijos de emigrantes africanos o
asiáticos tenían mayor prevalencia de EM que sus padres. Estos
datos parecen apoyar que existe una susceptibilidad genética
dependiente de la etnia de origen, pero que se modifica por un
factor ambiental [18].
Dean y Kurzke, que estudiaron en Sudáfrica la frecuencia de
la EM, encontraron que entre los emigrantes europeos no difería
de la de su país de origen, si emigraban después de los 15 años;
en cambio, entre los hijos de aquellos emigrantes, ya nacidos en
Sudáfrica, la prevalencia era un tercio menor que la de sus padres
[19]. Cuando lo estudiaron en emigrantes de África o Asia al
Reino Unido, la frecuencia de EM era tan baja como en sus zonas
de origen, pero se elevaba en sus hijos ya nacidos en el Reino
Unido [20]. De nuevo, ambos resultados apoyan el factor am-
biental, aunque se ha criticado el trabajo del Reino Unido por
problemas metodológicos [21].
Dentro de Estados Unidos, los estudios epidemiológicos
mostraron que el riesgo de EM disminuía con la emigración hacia
el sur, fundamentalmente si era antes de los 10 años [22], y au-
mentaba con la emigración hacia el norte, aunque en ésta no se
confirmó la influencia de la edad de migración [23]. Los orienta-
les que emigraban a Estados Unidos mantenían sus bajas preva-
lencias, aunque algo mayores que las de sus poblaciones de ori-
gen [24]. También mantenían frecuencias más bajas los califor-
nianos de origen hispano [25].
Los nacidos en Hawai, de origen japonés, mantienen su baja
frecuencia de EM y la mayor frecuencia de formas opticoespina-
les, al igual que en Japón; pero los de origen caucásico tienen un
riesgo menor que sus poblaciones de origen; la EM no se desarro-
lla en los nativos hawaianos [26].
En Australia y Nueva Zelanda, la mayor parte de sus pobla-
dores iniciales fueron prisioneros del Reino Unido; sin embargo,
la frecuencia de la EM es mucho menor entre ellos que en el lugar
de donde proceden sus ancestros; entre los aborígenes, la EM
prácticamente no existe [8].
En conclusión, la población emigrante tiende, en general, a
adoptar la frecuencia de la EM del país de destino, aunque man-
tiene algunas diferencias según su origen étnico, pero el cambio
de frecuencia no se produce hasta la generación de los hijos de los
emigrantes, ya nacidos en el país de destino. Los estudios en
poblaciones emigrantes apoyan la susceptibilidad genética a la
EM, pero influida por factores ambientales, que posiblemente
actuarían antes de la adolescencia.
SUSCEPTIBILIDAD RACIAL
La EM es mucho más frecuente en poblaciones de raza blanca
caucasiana que en las de raza negra u oriental [5,27]. Dentro de
la raza caucasiana existen grupos étnicos mucho más vulnera-
bles, como los escandinavos.
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A causa de esa mayor vulnerabilidad de la población escan-
dinava se ha elaborado la teoría de que la distribución geográfica
de la EM sería una consecuencia de las expediciones de los vikin-
gos en la Edad Media, que habrían distribuido los genes entre las
poblaciones nativas; en el siglo XIX, las emigraciones desde el
norte de Europa diseminarían de nuevo esos genes [28-30].
La resistencia racial a la enfermedad explicaría las bajas fre-
cuencias en ciertas zonas geográficas como África o Asia [31,32].
También las resistencias étnicas explicarían que ciertos grupos
tengan frecuencias mucho menores dentro de zonas con altas
prevalencias, como los lapones, esquimales, gitanos, indios ame-
ricanos, aborígenes australianos o maoríes neozelandeses [33].
Dentro de las poblaciones de raza negra, la EM es muy rara en
África, pero aumenta de frecuencia entre los negros afroamerica-
nos, aunque éstos tienen la mitad de prevalencia que los america-
nos de raza blanca [5]. La explicación a estas diferencias puede
ser tanto por la mezcla genética de los afroamericanos con la raza
blanca, como por la influencia de los diferentes factores ambien-
tales a los que se someten al trasladarse a América [34].
Las diferencias raciales no sólo afectan a la frecuencia, sino
también a la manifestación clínica de la EM. En asiáticos es mucho
más frecuente la neuromielitis óptica de Devic, y en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) se detectan con menos frecuencia la ele-
vación de IgG y bandas oligoclonales [32,35].
EPIDEMIAS Y BROTES
Se puede definir una epidemia como la aparición de una enferme-
dad en un número mucho mayor de lo esperado, provocado por
la propagación de una causa común.
El ejemplo más conocido de posible brote epidémico de EM
es el de las islas Feroe, en las que por su situación geográfica y
población de origen danés se esperaría una alta frecuencia de EM;
sin embargo, Kurtzke y Hyllested no encuentran ningún caso
antes de 1943; entre 1943 y 1960 aparecen 24 casos, y desde
entonces hasta 1978 sólo se desarrolló uno nuevo. La epidemia se
relacionó con la ocupación de las islas por el ejército británico en
1943, aunque no se consiguió evidenciar el factor etiológico que
pudieron introducir las tropas [5,36-38].
También en Islandia se mencionó un brote epidémico, en
relación con la ocupación por las tropas en la II Guerra Mundial;
pero, posteriormente, la existencia de la epidemia se ha discutido,
por entender que las mayores cifras de frecuencia se pueden jus-
tificar por el aumento gradual de la incidencia de la EM y la
mejoría de la capacidad diagnóstica [39,40].
Se han descrito otros posibles focos epidémicos en Kenia,
Malta o Sri Lanka [41].
En epidemiología se definen los agrupamientos, brotes o clus-
ters como la producción en cierto momento de un número exce-
sivo de casos de una enfermedad.
Se han publicado varios estudios de poblaciones que repre-
sentarían agrupamientos o brotes de EM, como los de Key West,
en Florida [42], Los Álamos, en Nuevo México [43], Vaasa, en
Finlandia [44], Hordland, en Noruega [45], Heribourg, en Cana-
dá [46], Masfield, en Massachusetts [47], en las islas Orkney [48],
en obreros que trabajaban con zinc o mercurio [49,50], o en inves-
tigadores de una enfermedad desmielinizante de los corderos [51].
Sin embargo, este tipo de estudios sobre brotes deben cum-
plir una serie de requisitos metodológicos, como descartar ra-
zones migratorias o de asistencia sanitaria, que el número de
casos sea representativo, que el período de observación sea
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suficiente, que se agrupen en una cierta edad de susceptibili-
dad, etc.; estos requisitos no se han cumplido en todos los
trabajos publicados al respecto, lo cual hace dudar de las con-
clusiones de sus resultados [3].
A pesar de que los defensores de la etiología ambiental de la
EM son, lógicamente, entusiastas estudiosos de las epidemias y
los brotes, no se ha conseguido confirmar ningún agente ambien-
tal concreto como el causante de ellos.
GÉNERO Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE
En los estudios epidemiológicos hay unanimidad en que la EM es
mucho más frecuente en mujeres, independientemente de la etnia
de la población estudiada. De forma global, la proporción mujer/
varón es aproximadamente de 2/1, aunque difiere según la edad
de comienzo; en los casos de inicio en la juventud la proporción
en mujeres es aún mayor, cercana al 3/1, pero en los de comienzo
tardío, por encima de 50 años, la proporción de varones es mayor
incluso que la de mujeres [27].
No se conoce una explicación convincente para esta mayor
frecuencia de la EM en mujeres, como ocurre también en otras
enfermedades autoinmunes; se ha especulado que se deba a una
interacción entre factores hormonales y la inmunidad, o que tenga
relación con la preponderancia de ciertos alelos HLA en la pobla-
ción femenina, como el DR2.
Incluso algunos autores han mencionado diferencias en las
manifestaciones clínicas entre ambos sexos. En este sentido, to-
dos los trabajos coinciden en que en los casos de aparición tardía,
más frecuentes en varones, la clínica más habitual es una mielo-
patía progresiva.
ESTUDIOS DE AGREGACIÓN FAMILIAR
Estudios en familias
Un 15-20% de los enfermos con EM tienen un familiar afectado
por la enfermedad [52]. Como han demostrado los estudios epi-
demiológicos, el mayor riesgo de padecer la enfermedad es para
los hermanos del afectado, y disminuye con el alejamiento del
parentesco; para una población con un riesgo de EM del 0,2%, el
riesgo se incrementa a un 3% para los parientes de primer grado,
y a un 1% para los de segundo [27,53-55].
En las series más amplias no se ha demostrado que los casos
familiares tuvieran características clínicas diferentes de los casos
esporádicos [52,56].
La distribución familiar no se justifica por un patrón de heren-
cia autosómica, ligada al cromosoma X, ni mitocondrial, sino que
sugiere una herencia más compleja de tipo poligénico; es decir,
mediada por varios genes independientes [57,58].
En el aumento de casos familiares se puede argumentar que
también tenga influencia etiológica el factor ambiental, al vivir
habitualmente los familiares en unas condiciones ambientales
similares. Sin embargo, muchos estudios han apoyado la influen-
cia genética como causa fundamental de la agregación familiar,
especialmente los estudios en gemelos.
Estudios en gemelos
El estudio en gemelos es un método epidemiológico clásico
para distinguir entre los factores etiológicos genético y am-
biental. Una concordancia del 100% en gemelos monocigóti-
cos sugiere una etiología puramente genética; concordancias
menores del 100% sugieren penetrancia incompleta o interac-
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ción de factores genéticos y ambientales; la comparación de la
concordancia entre homo y dicigóticos puede indicar si la con-
tribución más importante es genética o ambiental. Pero la alta
concordancia no se puede tomar como una prueba irrefutable
del factor etiológico genético, pues se ha encontrado en enfer-
medades de conocida etiología infecciosa, como la tuberculo-
sis o la poliomielitis, una mayor concordancia en monocigóti-
cos que en dicigóticos.
Todos los estudios en EM han encontrado una mayor concor-
dancia en gemelos monocigóticos (25-30%) que en dicigóticos
(3%) [27,59-61]. Incluso en monocigóticos sin manifestación
clínica se han encontrado alteraciones en resonancia magnética
(RM), potenciales evocados o LCR, indicativos de afectación
subclínica, lo que elevaría aún más las cifras de concordancia
[59,62-64]. Únicamente un reciente trabajo francés no ha encon-
trado esas diferencias entre las concordancias de mono y dicigó-
ticos [64], pero sus resultados discrepantes se han atribuido a
problemas metodológicos, por no revisar a la mitad de las parejas
de gemelos [27,58].
Con los datos disponibles de los estudios epidemiológicos en
gemelos se puede concluir que el factor genético tiene una clara
contribución en la etiología de la EM, pero que por sí solo no
parece suficiente, pues la concordancia está lejos del 100% en los
gemelos monocigóticos.
Estudios en parientes no biológicos
Una vez demostrada la agregación familiar de la EM en los pa-
rientes biológicos, si la causa fuera fundamentalmente un factor
ambiental, los parientes no biológicos que viven en el mismo
entorno tendrían también una agregación familiar similar. Por
este motivo, se plantearon los estudios en hijos adoptivos, en
cónyuges y en ‘medio hermanos’ [27].
En el estudio canadiense se encontraron 238 personas que
habían sido adoptados desde la primera infancia por pacientes
con EM; entre ellos, la frecuencia de EM no era mayor que en la
población general, lo que apoya que la agregación familiar sea
por el factor genético y que la etiología de la EM no sea transmi-
sible como un agente infeccioso [65].
Los casos de parejas conyugales, afectados ambos por EM,
son muy infrecuentes, lo que va en contra de un agente causal
infeccioso. Los hijos de esas parejas desarrollan EM con mucha
mayor frecuencia que los hijos con un solo progenitor afectado,
lo que indica que el riesgo de padecer EM se hereda de ambos
padres [66].
En los ‘medio hermanos’ (con sólo un padre o madre en co-
mún) se ha encontrado un riesgo de EM intermedio entre el de los
hermanos y la población general [67].
Por lo tanto, los resultados de estudiar a los parientes no bio-
lógicos también apoyan el factor genético de la EM.
ESTUDIOS DE GENÉTICA MOLECULAR
La aplicación de las nuevas y cada vez más sofisticadas técnicas
de genética molecular aporta valiosos datos al conocimiento de
la base genética de la EM. Por ello, aunque se salen del terreno
estricto del motivo de esta revisión, se mencionan a continuación
las líneas generales de la investigación en el campo de la genética
molecular y la EM.
Para estudiar una herencia de tipo poligénico, como la que los
estudios de epidemiología genética han apuntado en la EM, se
han utilizado dos tipos de estrategias, con el objeto de identificar
982
los genes involucrados en su proceso etiopatogénico: a) Estu-
dios de ligamiento mediante el análisis completo del genoma,
o b) Estudios de la asociación de genes candidatos con la EM
[1,68-70].
Estudios de ligamiento mediante
el análisis completo del genoma
En este tipo de estudios no se necesita la presunción patogénica
de un gen. Mediante el análisis de cientos de marcadores polimór-
ficos, con el estudio del genoma completo de familias afectadas
por EM, no se ha demostrado que exista un gen único determinan-
te de la susceptibilidad [1,71-74].
Sí se han encontrado varias regiones cromosómicas que pa-
recen contribuir a esa susceptibilidad, principalmente las regio-
nes ligadas al sistema HLA (del inglés Human Leukocyte Anti-
gens). Pero no todos los resultados de los estudios son coinciden-
tes, posiblemente por falta de poder de detección, por la
heterogeneidad genética de la enfermedad o por la ausencia de
una significativa contribución genética común para la agregación
familiar en la EM.
Estudios de asociación de genes candidatos
En ellos se analiza la frecuencia con la que un determinado alelo
aparece en los enfermos y se compara con la frecuencia de dicho
alelo en una población control sana.
El estudio se realiza con los denominados genes candidatos,
que son aquellos que por su función pueden desempeñar un papel
en la patogenia de la enfermedad. Por lo tanto, la selección de los
genes candidatos, sobre la base de la admitida patogenia autoin-
mune de la EM, se dirigió fundamentalmente a estudiar genes
codificadores de moléculas relacionadas con el sistema inmuno-
lógico, como las inmunoglobulinas, los receptores de las células
T o las citocinas, o bien genes codificadores de los precursores de
la mielina [1,75,76].
La región génica de la que se demostró mayor potencia de
asociación con la susceptibilidad a padecer EM es un locus del
cromosoma 6, asociado con la región HLA de clase II; el haplo-
tipo más fuertemente asociado a la EM es el DRB1*1501,
DRB5*0101 (también conocido como DR15), DQA1*01012,
DQB1*0602 (también conocido como DQ6), aunque la potencia
de esta asociación es mayor en poblaciones caucasianas y dismi-
nuye en poblaciones de otras etnias [27,77-80].
En España, en casi todos los estudios amplios realizados se ha
confirmado esta asociación [81], excepto en Canarias, donde se
encontró una potente asociación con el DR4 [82]; esto ocurre
también en poblaciones del área mediterránea, como la de Cerde-
ña [80].
Lo que no está claro es si este haplotipo HLA es el que con-
fiere la susceptibilidad a la EM, o si lo que ocurre es que está en
desequilibrio de ligamiento con otro gen, aún no identificado, que
sea el marcador real de la susceptibilidad [77,83].
Este tipo de estudios de asociación también apoya la hetero-
geneidad genética de la EM, al variar los haplotipos HLA asocia-
dos en poblaciones de etnias diferentes, o incluso los asociados
a sus diferentes formas de evolución [27].
Actualmente, se encuentra en marcha el trabajo GAMES (del
inglés Genetics Analysis of Multiple Sclerosis in the Europeans),
que intenta estudiar el genoma completo de varios miles de pa-
cientes con EM de diversos países europeos, con una combina-
ción de estrategias (asociación, transmisión de desequilibrio de
ligamiento o análisis de ligamiento).
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EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Resumen. Introducción. A pesar de que la esclerosis múltiple (EM)
es por sus características una enfermedad compleja para el estudio
epidemiológico, los trabajos publicados sobre su epidemiología ge-
nética son muy numerosos y han aportado considerable información
sobre los factores etiológicos de la enfermedad. Desarrollo. Esos
trabajos epidemiológicos han estudiado, además de las incidencias
y prevalencias de la EM en cada zona, su diferente distribución geo-
gráfica, su variación con las emigraciones, su relación con las etnias
o el sexo, la existencia de posibles epidemias o agrupamientos, y su
agregación familiar. Han apoyado el factor etiológico ambiental de
la EM el gradiente geográfico de su frecuencia, las posibles epide-
mias o agrupamientos, sus cambios con las emigraciones, o la con-
cordancia en gemelos menor del 100%. Sin embargo, han aportado
argumentos a favor del factor etiológico genético las diferencias
raciales en la frecuencia de esta enfermedad, la existencia de grupos
étnicos resistentes a pesar de las migraciones o la mayor concordan-
cia en gemelos monocigóticos. Conclusiones. Los resultados de los
estudios sobre la epidemiología genética de la EM apoyan que su
etiología es multifactorial, existiendo una susceptibilidad genética
de tipo poligénico, pero que por sí misma no justifica el desarrollo de
la EM, sino que es preciso un factor ambiental, aún no conocido, que
actúe sobre el individuo que porta la susceptibilidad genética. Los
estudios de genética molecular están añadiendo nuevos conocimien-
tos sobre esa susceptibilidad genética, aunque aún no se han identi-
ficado de manera concluyente los genes que la producen, debido a la
complejidad de la EM. [REV NEUROL 2002; 35: 979-84]
Palabras clave. Epidemiología. Esclerosis múltiple. Etiología. Sus-
ceptibilidad genética.
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EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA DA ESCLEROSE MÚLTIPLA
Resumo. Introdução. Apesar da esclerose múltipla (EM) ser pelas
suas características uma doença complexa para o estudo epidemi-
ológico, os trabalhos publicados sobre a sua epidemiologia gené-
tica são muito numerosos, e apresentam informação considerável
sobre os factores etiológicos da doença. Desenvolvimento. Estes
trabalhos epidemiológicos estudaram, para além das incidências e
prevalências da EM em cada zona, a sua diferente distribuição
geográfica, a variação com as emigrações, a relação com as etnias
ou o sexo, a existência de possíveis epidemias ou agrupamentos, e
o seu agregado familiar. Apoiaram o factor etiológico ambiental da
EM, o gradiente geográfico da sua frequência, as possíveis epide-
mias ou agrupamentos, as suas alterações com as emigrações, ou
a concordância inferior a 100%. em gémeos. Contudo, argumentos
a favor do factor etiológico genético são as diferenças raciais na
frequência desta doença, a existência de grupos étnicos resistentes,
apesar das migrações ou a maior concordância em gémeos mono-
zigóticos. Conclusões. Os resultados dos estudos sobre a epidemi-
ologia genética da EM sustentam que a sua etiologia é multifacto-
rial, existindo uma susceptibilidade genética de tipo poligénico,
mas que por si só não justifica o desenvolvimento da EM, é neces-
sário um factor ambiental, embora não conhecido, que actue sobre
o indivíduo com a susceptibilidade genética. Os estudos de genética
molecular estão acrescentando novos conhecimentos a essa sus-
ceptibilidade genética, embora não se tenham identificado de uma
forma conclusiva os genes que a produzem, devido à complexidade
da EM. [REV NEUROL 2002; 35: 979-84]
Palavras chave. Epidemiologia. Esclerose múltipla. Etiologia. Sus-
ceptibilidade genética.
REV NEUROL 2002; 35 (10): 979-984