Zilverstand, 2017 Traducido

Entrenamiento de Neurofeedback de fMRI para
aumentar la activación de la corteza córtec

Cingulada anterior en el trastorno por déficit de
atención con hiperactividad en adultos. Un estudio
exploratorio aleatorizado, de un solo cegamiento
 Anna Zilverstand ,
 Bettina Sorger ,
 Dorine Slaats-Willemse,
 Cornelis C. Kan,
 Rainer Goebel,
 Jan K. Buitelaar
Entrenamiento de Neurofeedback de fMRI para aumentar la activación de la corteza

córtec Cingulada anterior en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en
adultos. Un estudio exploratorio aleatorizado, de un solo cegamiento
 Anna Zilverstand,
 Bettina Sorger,
 Dorine Slaats-Willemse,
 Cornelis C. Kan,
 Rainer Goebel,
 Jan K. Buitelaar

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 Publicado: 26 de enero de 2017

 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170795
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Abstracto
El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) se caracteriza por un
control / atención cognitiva deficiente e hipofuncionamiento de la corteza dorsal anterior
del cíngulo (DACC). En el estudio actual, investigamos por primera vez si el entrenamiento
de neurofeedback fMRI en tiempo real (rt-fMRI) dirigido a aumentar los niveles de
activación dentro de dACC en adultos con TDAH conduce a una reducción de los síntomas
clínicos y un mejor funcionamiento cognitivo. Se realizó un estudio exploratorio de
tratamiento controlado aleatorizado con cegamiento de los participantes. Los participantes
con TDAH (n = 7 en el grupo de neurofeedback yn = 6 en el grupo de control) asistieron a
cuatro sesiones semanales de formación en MRI (tiempo / sesión de entrenamiento de 60
min), durante los cuales realizaron una tarea de cálculo mental en diferentes niveles de
dificultad , para aprender a regular de manera ascendente la activación de DACC. Solo los
participantes de neurofeedback recibieron información de retroalimentación continua sobre
los niveles de activación cerebral real dentro de dACC. Antes y después del entrenamiento,
se evaluaron los síntomas del TDAH y el funcionamiento cognitivo relevante. Los
resultados mostraron que ambos grupos lograron un aumento significativo en los niveles de
activación de DACC durante las sesiones. Si bien no hubo una diferencia significativa entre
el neurofeedback y el grupo de control en el resultado clínico, los participantes con
neurofeedback mostraron una mejoría más fuerte en el funcionamiento cognitivo. El
presente estudio demuestra la viabilidad general del enfoque de entrenamiento de
neurofeedback rt-fMRI sugerido como una posible opción de tratamiento novedosa para
pacientes con TDAH. Debido al pequeño tamaño de muestra del estudio, los posibles
beneficios clínicos deben investigarse más a fondo en estudios futuros.
Registro de prueba: ISRCTN12390961
Figuras

Cita: Zilverstand A, Sorger B, Slaats-Willemse D, Kan CC, Goebel R, Buitelaar JK (2017)
Formación de neurofeedback fMRI para aumentar la activación de la corteza cingulada
anterior en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad en adultos. Un estudio
exploratorio aleatorizado, de un solo cegamiento. PLoS ONE 12 (1):
e0170795. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170795
Editor: Dewen Hu, Universidad Nacional de Tecnología de Defensa, Facultad de
Ingeniería Mecatrónica y Automatización, CHINA
Recibido: 14 de julio de 2016; Aceptado: 10 de enero de 2017; Publicado: 26 de enero de
2017
Derechos de autor: © 2017 Zilverstand et al. Este es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos de la Creative Commons Attribution License , que permite el
uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se
acredite el autor original y la fuente.
Disponibilidad de datos: los datos han sido cargados como archivos suplementarios.
Financiamiento: los autores agradecen el apoyo de la Organización de Países Bajos para la
Investigación Científica (beca Rubicon 446-14-015 a AZ; http://www.nwo.nl/en ) y el
Programa BrainGain Smart Mix del Ministerio de Asuntos Económicos de los Países Bajos.
y el Ministerio de Educación, Cultura y Ciencia de los Países Bajos (número de concesión:
SSM06011 a AZ, RG, JKB; http://www.rvo.nl/subsidies-regelingen/smart-
mix SSM06011).
Conflicto de intereses: los autores han declarado que no existen intereses en conflicto.
Introducción
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno
neuropsiquiátrico de inicio en la infancia caracterizado por un patrón generalizado de falta
de atención, hiperactividad e impulsividad [ 1 , 2 ]. El trastorno persiste en la edad adulta en
un tercio de los casos o más, con una prevalencia en adultos del 2-4% [ 3 - 5 ]. El
tratamiento de primera línea es la prescripción de medicamentos, en su mayoría
psicoestimulantes. Sin embargo, las tasas de respuesta en adultos son solo del 20-50% [ 6 ],
la evidencia de la eficacia a largo plazo de la medicación es inconsistente [ 7 ] y existen
preocupaciones sobre los posibles efectos secundarios del uso a largo plazo de la
medicación [ 8].] En consecuencia, se están desarrollando nuevos tratamientos no
farmacológicos, entre los que se encuentra el neurofeedback de electroencefalografía
(EEG). El entrenamiento de neurofeedback tiene como objetivo la remediación del
funcionamiento neuronal aberrante, permitiendo que los participantes obtengan autocontrol
sobre ciertos aspectos de la señal cerebral, como la relación de frecuencia beta / beta en el
entrenamiento de neurofeedback de EEG.
Un metaanálisis sistemático e integral de los tratamientos no farmacológicos para el TDAH

documentó efectos significativos del tratamiento para el neurofeedback de EEG, pero los
efectos se atenuaron sustancialmente cuando la evaluación del resultado se basó en
calificadores ciegos [ 9 ]. Un reciente estudio doble ciego aleatorizado controlado con
placebo EEG-neurofeedback en niños y adolescentes con TDAH no pudo establecer efectos
positivos del tratamiento sobre los síntomas clínicos y el rendimiento neurocognitivo
después de comparar la frecuencia de neurofeedback con placebo-neurofeedback
[ 10 , 11] En consecuencia, esto ha estimulado el interés en el desarrollo de métodos de
neurofeedback alternativos, como por ejemplo neurofeedback basado en imágenes de
resonancia magnética funcional en tiempo real (rt-fMRI), que puede ser ventajoso debido a
su mayor resolución espacial y cobertura cerebral total en comparación con EEG. Las
técnicas actuales de procesamiento en tiempo real permiten el uso de la señal fMRI para la
autorregulación guiada de la activación cerebral dirigida a la normalización de patrones de
activación cerebral desviada [ 12 ]. Es importante destacar que los participantes son capaces
de controlar aspectos específicos de sus patrones de activación cerebral, lo que lleva a
cambios específicos en el comportamiento [ 12 , 13] Por ejemplo, se ha demostrado que la
regulación positiva de los niveles de activación en la red motora reduce los tiempos de
reacción en una tarea motora [ 14 ], mientras que la regulación positiva de la red de habla
mejora la precisión en una tarea de lenguaje ([ 15 ], revisión ver [ 16 ]). Además, las
investigaciones exploratorias han indicado un beneficio de rt-fMRI guiada hacia arriba o
hacia abajo-regulación en poblaciones clínicas con dolor crónico, tinnitus, enfermedad de
Parkinson, accidente cerebrovascular, estado de ánimo y trastornos de ansiedad
[ 17 - 23 ]. Sin embargo, la eficacia del entrenamiento de neurofeedback rt-fMRI en el
TDAH no se ha investigado hasta ahora.
El presente estudio fue diseñado para detectar el deterioro del control cognitivo y la
atención en adultos con TDAH mediante la autorregulación guiada por neurofeedback de la
corteza dorsal anterior del cíngulo (dACC). El deterioro del control cognitivo y la atención
son las anomalías más consistentemente encontradas en esta población clínica, y se asocian
con el funcionamiento desviado de las regiones del cerebro cortical frontal, cingulado y
parietal [ 24 ]. El DACC es la región del cerebro que con mayor frecuencia se ha
relacionado con los síntomas centrales del TDAH [ 24 ]. La investigación de
neuroimágenes utilizando fMRI demuestra hipoactivación de CADAC en pacientes con
TDAH, en comparación con individuos sin TDAH, específicamente durante tareas que
requieren un control exhaustivo, por ejemplo, tareas de interferencia, pruebas de
rendimiento continuo, tareas de cambio y tareas de inhibición de respuesta
[24 - 29 ]. Además, la hipoactivación del DACC se normalizó después de un tratamiento
exitoso con medicación para el TDAH [ 26 ], lo que sugiere que la normalización de la
actividad de DACC es un componente crucial de un tratamiento exitoso.
El objetivo del presente estudio fue capacitar a las personas con TDAH para que
voluntariamente aumenten los niveles de activación en el CADAC a través del
entrenamiento con neurofeedback rt-fMRI. Llevamos a cabo un estudio exploratorio de
tratamiento controlado aleatorizado con cegamiento de los participantes para investigar
primero, si se podía lograr la autorregulación del nivel de activación de DACC, y segundo,
si el entrenamiento de neurofeedback rt-fMRI reduciría los síntomas de TDAH y mejoraría
el funcionamiento cognitivo. Los participantes asistieron a cuatro sesiones semanales de
entrenamiento de neurofeedback rt-fMRI (60 minutos de tiempo / sesión de
entrenamiento). Evaluamos los síntomas del TDAH y el funcionamiento cognitivo al inicio
del estudio, una semana antes del entrenamiento y una semana después del
entrenamiento. Los participantes en el grupo de control se sometieron al mismo
procedimiento, pero no recibieron información de neurofeedback.
Métodos
Participantes
Los participantes fueron reclutados entre los referidos al Departamento de Psiquiatría del
Centro Médico de la Universidad de Radboud (Nijmegen, Países Bajos). Los participantes
se incluyeron si: se les diagnosticó TDAH de acuerdo con los criterios TR del DSM-IV
(American Psychiatric Association, 2000); tenían más de 18 años; drogas psicotrópicas
-inducidas o libres de alcohol, o estar en una dosis fija de medicación para el TDAH
(psicoestimulante, atomoxetina o bupropión) durante el período de estudio; aprobó los
criterios de detección de fMRI; y tenía un cociente intelectual> 90 según el examen de
diseño de bloques y vocabulario de la Escala Wechsler de inteligencia adulta (WAIS-IV-
NL, [ 30 , 31 ]). La versión corta administrada (Vocabulary, Block design) se seleccionó
debido a su alto coeficiente de validez (0,85) relativo a la prueba de inteligencia completa
[ 32].] Los participantes fueron excluidos si: participaron en otro ensayo clínico
simultáneamente; participó previamente en entrenamiento de neurofeedback; tuvo otra
afección médica importante o uso regular de medicamentos distintos a la medicación para
el TDAH; diagnóstico actual de uno o más diagnósticos del Eje I distintos del TDAH según
los criterios DSM-IV TR (American Psychiatric Association, 2000) (p. ej., depresión,
psicosis, tics, autismo, trastorno alimentario); abuso actual de alcohol o drogas según los
criterios DSM-IV TR (American Psychiatric Association, 2000). El reclutamiento para el
estudio comenzó el 1 de mayo st , 2013 y el último seguimiento se llegó a la conclusión de
junio 30 de XX de 2014.
La presencia de síntomas de TDAH en la infancia y la edad adulta (actual) se evaluó

mediante una entrevista semiestructurada para el TDAH [ 33 ]
(ver http://www.divacenter.eu/ ). Esta entrevista se ha utilizado en estudios previos de
TDAH en adultos y ha demostrado ser fiable y válida [ 4 , 33 - 35 ]. La confirmación de la
historia de desarrollo y la aparición de síntomas de TDAH en la infancia se obtuvo de los
padres o, cuando no está disponible, un hermano mayor del paciente. Además, la versión
holandesa de la escala de clasificación ADHD-DSM-IV [ 36]] fue completado por el
paciente, el cónyuge, los padres y el investigador para recopilar información sobre los
criterios exactos del DSM-IV para el TDAH en la infancia y la edad adulta. Se requirió lo
siguiente para la asignación de un diagnóstico completo de TDAH en adultos: (1) al menos
seis de los nueve criterios DSM-IV para inatención y / o hiperactividad / impulsividad
tuvieron que cumplirse para el diagnóstico de TDAH infantil y al menos cinco de nueve
criterios para el diagnóstico de TDAH en adultos; (2) tuvo que informarse un curso crónico
de síntomas persistentes de TDAH desde la niñez hasta la edad adulta; y (3) se tuvo que
experimentar un nivel de deterioro de moderado a severo que pueda atribuirse a los
síntomas del TDAH. El punto de corte de cinco de los nueve criterios para el diagnóstico de
TDAH en adultos se basa en la literatura y los datos epidemiológicos que utilizan la misma
escala de evaluación del TDAH DSM-IV [ 4, 37 ] y consistentes con el algoritmo DSM-5
para TDAH.
Dieciocho participantes se ofrecieron como voluntarios y se evaluaron los criterios de

inclusión y exclusión. Cinco participantes tuvieron que ser excluidos porque no cumplían
con el criterio de CI ( Fig. 1 , Archivo S1 ). Trece participantes se inscribieron en el estudio
( Tabla 1 ). Los participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo utilizando un
procedimiento de minimización (equilibrio secuencial) con la puntuación del coeficiente de
inteligencia de los factores, la medicación para el TDAH y las puntuaciones de la escala de
calificación DSM-IV para los síntomas del TDAH [ 4 ]. Este procedimiento de
aleatorización restringida ha demostrado ser eficiente para equilibrar varios factores en
estudios con un tamaño de muestra pequeño [ 38 , 39] La asignación se realizó mediante la
implementación de un algoritmo de minimización computarizado como se describe en
Borm y colegas (2005) [ 39 ]. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron en
función del efecto de entrenamiento esperado utilizando un diseño de medidas
repetidas. Todos los participantes recibieron una pequeña compensación financiera (8 € /
hora) y otorgaron su consentimiento informado por escrito antes del estudio presentado,
que se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité
de Ética Médica local 'Comisaria Mensgebonden Onderzoek Regio Arnhem -Nijmegen' el
día 27 septiembre º 2012 ( S2 archivo ). El estudio se registró en el registro ISRCTN
( http://www.isrctn.com/ISRCTN12390961) Este registro se completó después de la
inscripción de los participantes comenzó, con este retraso debido a la supervisión. Los
autores confirman que todos los ensayos en curso y relacionados están registrados.
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Fig 1. Diagrama de flujo CONSORT.
Dieciocho participantes se ofrecieron como voluntarios y se hicieron pruebas de detección,
trece participantes se incluyeron en el estudio y se asignaron aleatoriamente a un grupo.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170795.g001
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Tabla 1. Características de los participantes del estudio.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170795.t001
Procedimiento general
Después de la inscripción, los participantes asistieron a seis sesiones semanales. Una

semana antes del entrenamiento, se evaluaron los síntomas iniciales de TDAH y el
funcionamiento cognitivo ( prueba previa ). Luego comenzaron las cuatro sesiones de
entrenamiento semanales, y una semana después de la última sesión de entrenamiento, se
realizó la evaluación posterior del comportamiento ( post-prueba ) ( Fig. 2 ). Los trece
participantes incluidos pudieron completar todas las evaluaciones previas y posteriores. Un
participante en el grupo de neurofeedback y un participante en el grupo de control solo
participaron en tres sesiones de entrenamiento semanales en lugar de cuatro, debido a
problemas técnicos con el escáner de MRI. Durante la prueba previa de 90 minutos , los
participantes primero completaron la escala de calificación ADHD DSM-IV [ 4], then
several neuropsychological tasks to assess cognitive functioning (see description below),
and the (short version of the) intelligence test [31]. During the 90-min post-test, participants
completed the same tasks in the same order, except for the intelligence test. During the first
MRI session, all participants, including the control group, were informed that the goal of
the study was to investigate if up-regulation of dACC activation levels through performing
a mental task would have a positive impact on ADHD symptoms and cognitive functioning.
Immediately before the training in the MRI scanner and after the instruction, participants
were asked to complete a Questionnaire of Current Motivation to assess their motivational
state (QCM, [40]). El QCM mide las diferencias individuales en la motivación actual y la
expectativa de éxito usando cuatro escalas diferentes: desafío percibido , nivel de
interés , confianza de dominio e incompetencia miedo . La siguiente sesión de
entrenamiento neurofeedback rt-fMRI consistió en una exploración anatómica 7-min, dos
9-min carreras de localización , que se utilizan para definir funcionalmente las regiones
objetivo, tres 8-min carreras de entrenamiento realizadas por ambos grupos,
proporcionando retroalimentación para sólo los participantes neurofeedback, y
una ejecución de transferencia de 8 minutos , durante la cual ambos grupos no recibieron
comentarios.
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Fig 2. Diseño del estudio.
Después de la inscripción, los participantes asistieron a seis sesiones semanales. Una
semana antes del entrenamiento, se evaluaron los síntomas iniciales de TDAH y el
funcionamiento cognitivo ( prueba previa ). Luego comenzaron las cuatro sesiones de
entrenamiento semanales (60 minutos de tiempo de entrenamiento / sesión). Una semana
después, se realizó la última sesión de entrenamiento, la evaluación posterior del
comportamiento ( post-prueba ). TDAH = trastorno por déficit de atención e
hiperactividad , resonancia magnética funcional = resonancia magnética
funcional , prueba NP = pruebas neuropsicológicas , MSIT = tarea de interferencia
multidireccional, SA-DOTS = tarea DOTS de atención sostenida , SART = tarea
de atención sostenida a la respuesta ,2-back WM = 2-back Tarea de memoria de
trabajo , WAIS = Wechsler Adult Intelligence Scale , DS = Digit Span , LNS = Letter
Number Sequencing , VC = Vocabulary , BD = Block Design , QCM = Questionnaire of
Current Motivation , MCT = Mental Calculation Tarea .
Localización de regiones objetivo de DACC
Durante la primera ejecución de localización para detectar la activación de dACC

individual, los participantes realizaron la tarea de interferencia de múltiples fuentes (MSIT,
[ 41 ]), que fue diseñada específicamente para localizar funcionalmente el dACC como el
nodo crítico en el control cognitivo prefrontal / circuitos de atención dañados en TDAH
[ 41 , 42 ]. Esta tarea combina tres tareas diferentes para aumentar al máximo la
interferencia cognitiva: la tarea Eriksen Flanker, Counting Stroop y la tarea de efecto
Simon [ 42 ]. Los ensayos se presentaron bloqueados como en el artículo original,
utilizando los mismos parámetros de prueba [ 41], pero insertando un período de descanso
intermitente de 18-24 s entre bloques (duración total: 9 min). La región de destino de dACC
se definió funcionalmente durante el análisis de fMRI en línea para cada participante /
sesión de entrenamiento al contrastar la activación durante los bloques
de interferencia ( interferencia ) con los períodos de descanso intermitentes de los datos de
rt-fMRI.
En una segunda ejecución de localización de DACC , los participantes fueron instruidos

para realizar una tarea de cálculo mental (MCT), similar a la tarea mental que realizaron
durante los entrenamientos posteriores . Esta tarea ha demostrado activar DACC en
diferentes variantes de tareas [ 43 , 44 ]. Durante los bloques de cálculo mental , se pidió a
los participantes que comenzaran con el número 100 y siguieran restando un número de un
solo dígito, que se seleccionó individualmente de modo que la tarea fuera de dificultad
media. Durante la condición de control, se pidió a los participantes que ensayaran
mentalmente una canción autoseleccionada ( tarea de canto mental)), que fue fácil y
conocido para ellos. Esta ejecución de localización incluyó cinco bloques de 26 s de cada
condición con períodos de descanso intermitentes de 26 s (duración total: 9 min). La
segunda tarea de localización de DACC se empleó para garantizar la definición de las
regiones objetivo en un nivel individual en todas las sesiones, para verificar la
superposición funcional entre el MSIT y la tarea de cálculo mentalpost hoc y como tarea de
calentamiento antes del entrenamiento de neurofeedback.
Procedimiento de entrenamiento
Antes del escaneo, se les dijo a todos los participantes que la razón del entrenamiento
mental era entrenar su atención. Se les indicó cómo variar la dificultad de la tarea
de cálculo mental al cambiar sistemáticamente tres aspectos de tareas diferentes: 1) tempo,
2) magnitud de los números y 3) variaciones en la regla de operación y se les pidió que
practicaran la tarea en voz alta bajo supervisión del experimentador. Todas las
instrucciones para todas las tareas utilizadas en este estudio fueron estandarizadas,
respaldadas por instrucciones visuales computarizadas, proporcionadas por el mismo
experimentador y repetidas durante cada sesión de escaneo. Las instrucciones específicas
para el entrenamiento se desarrollaron en base a estudios fMRI en niveles de activación
durante diferentes operaciones aritméticas [ 43 , 44], y se recordó a los participantes estas
instrucciones en el escáner al comienzo de cada ejecución de entrenamiento . A los
participantes de ambos grupos se les dijo que la tarea específica estaría marcada por un
cuadro rojo en un termómetro visual que indica: reposo (sin señal), dificultad de tarea
media (señal a altura media) o dificultad de tarea alta (señal en la parte superior, S1 Fig) Se
pidió a ambos grupos que adaptaran la tarea durante todo el experimento según fuera
necesario para mantener un nivel de dificultad medio y alto individual. A los participantes
en el grupo de control se les pidió que adaptaran los niveles de dificultad de la tarea en base
a la percepción, la presentación visual solo sirvió como una señal en este grupo, ya que no
tenían conocimiento de participar en un estudio de neurofeedback. En el grupo de
neurofeedback, la pantalla del termómetro mostró el nivel de activación real de la región
diana dACC ( S1 Fig.) Los participantes en el grupo de neurofeedback fueron instruidos
para adaptar el nivel de rendimiento / dificultad de cálculo mental de la tarea para alcanzar
el nivel de activación cerebral indicado (medio y alto) en función de la información de
neurofeedback proporcionada. Finalmente, se demostró a los participantes del grupo de
neurofeedback el nivel de ruido común de la señal de resonancia magnética funcional y el
retraso de la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD) a través de un
programa de simulación de 10 minutos. Ambos grupos recibieron instrucciones de
minimizar el movimiento en el escáner e informaron que estaríamos observando sus niveles
de activación cerebral durante el entrenamiento a través del análisis de datos rt-fMRI.
Cada entrenamiento consistió en ocho bloques de tareas de 30 s (cuatro medianos / cuatro

de alto nivel ) en orden pseudoaleatorizado, con períodos de descanso intermitentes de 20 s
(duración total: 8 min). Todos los participantes realizaron tres entrenamientos por sesión,
seguidos por una carrera de transferencia de 8 minutos durante la cual no se
proporcionaron comentarios en ninguno de los grupos, con el fin de probar la transferencia
de conocimiento.
Parámetros de imagen de MRI
Las imágenes de MRI se adquirieron en el Donders Center for Cognitive Neuroimaging,

Radboud University Nijmegen, en un escáner 3T (Tim Trio, Siemens Healthcare,
Alemania), equipado con una bobina de cabeza de 32 canales. Las imágenes funcionales se
adquirieron con imágenes de un solo disparo repetido de eco-planar secuencia (EPI) con TE
= 30 ms, TR = 2000 ms, FA = 80 °, FOV = 192x192mm 2 , matriz = 64x64, voxel 3x3x3
mm de tamaño 3 , ancho de banda = 1628Hz / Px, 35 rebanadas por volumen con cobertura
para todo el cerebro. Las imágenes anatómicas se recogieron con una secuencia 3D
MPRAGE: TR = 2300 ms, TE = 3,92 ms, FOV = 256x256 mm 2 , tamaño del vóxel 1x1x1
mm 3 , 192 cortes.
Análisis de datos de MRI en tiempo real

Preprocesamiento.
Anatomical images were processed using BrainVoyager QX (Version 2.7, Brain

Innovation, Maastricht, The Netherlands), and loaded into Turbo-BrainVoyager (Version
3.2, Brain Innovation, Maastricht, The Netherlands) for rt-MRI data analysis. After
discarding the first four volumes of each functional run, functional and anatomical data
were automatically aligned. Functional data was pre-processed in real-time using intra-
session 3D rigid-body motion correction and linear drift confound predictors. An online
voxel-wise general linear model (GLM) was computed, convolving the task predictors with
a standard two-gamma hemodynamic response function. The data from the localization
runs fue filtrado de paso alto adicionalmente con un conjunto de bases GLM de Fourier (3
ciclos / corrida), y medido en umbral en t = 3 antes de la definición de las regiones diana
dACC, con un umbral de clúster adicional de cuatro vóxeles significativos.
Localización de regiones objetivo de DACC.
Las regiones diana individuales de DACC se definieron en base a la primera tarea de

localización (MSIT), contrastando la interferencia con la condición de reposo , ya que las
mediciones piloto habían demostrado que este contraste era más robusto que
la interferencia de contraste versus ninguna interferencia mientras se localizaba la misma
red. Si no se pudo determinar un conglomerado significativo dentro de dACC utilizando los
datos de la primera tarea de localización (aproximadamente 10% de sesiones), las regiones
objetivo dACC se definieron en base a los datos de la segunda tarea de localización (MCT),
contrastando cálculo mental con resto. En general, se seleccionó el clúster DACC más
anterior, ya que el dACC anterior mostró la activación insuficiente más intensa en pacientes
con TDAH [ 26 ].
Generación de información de neurofeedback.
Para el neurofeedback, el cambio de señal porcentual (PSC) en la región objetivo de dACC

se calculó en relación con una línea de base de 14 s del período de descanso anterior , y se
actualizó después de cada volumen de adquisición de imágenes (cada dos segundos). El
PSC máximo de la pantalla del termómetro se ajustó individualmente por sesión para ser
150% del nivel de activación media en la región objetivo DACC durante la condición
de cálculo mental (si <0,3% PSC, se utilizó el nivel de activación durante la condición
de interferencia del MSIT como una referencia). El PSC máximo que se muestra en el
grupo de neurofeedback aumentó ligeramente durante las sesiones (sesión 1: 0,81%, sesión
2: 0,86%, sesión 3: 0,90%, sesión 4: 0,95%).
Análisis post-hoc de los datos de fMRI
Preprocesamiento
Para el análisis de datos fMRI post hoc, se aplicaron los mismos parámetros de
preprocesamiento que durante el análisis de datos en tiempo real. Además, los datos se
normalizaron espacialmente al espacio Talairach [ 45 ] y se excluyeron las carreras
funcionales durante las cuales los participantes se movieron más de 5 mm / grado en
cualquier dirección / rotación (un participante de neurofeedback: entrenamiento de cuarta
sesión 2 y 3, carrera de transferencia ; Participante: la segunda sesión de capacitación se
ejecuta en 1 y 2, la tercera sesión de entrenamiento se ejecuta 3, la cuarta sesión
de entrenamiento se ejecuta 2). La calidad de los datos FMRI se evaluó calculando el
desplazamiento medio (movimiento promedio de volumen a volumen) y la relación señal /
ruido temporal(tSNR), promediado a través de vóxeles dentro de las regiones objetivo
dACC individuales después de la eliminación de la activación de la tarea por regresión
[ 46 ].
Evaluación del procedimiento de localización dACC.
Para verificar la selección en línea de las regiones diana dACC, llevamos a cabo un análisis
GLM de efectos aleatorios para todo el cerebro, mapas de umbral utilizando un umbral
vóxel inicial de α = 0.05 [ 47 ] y corrigiendo comparaciones múltiples utilizando el umbral
de clúster con un umbral la tasa de falsos positivos a nivel de clúster de α = 0.05
[ 47 , 48 ]. Los contrastes de interés fueron la interferencia vs . sin interferencias y cálculo
mental vs . canto mental. Para evaluar mejor el rendimiento de la tarea en todos los grupos,
se realizó un análisis de región de interés de la respuesta BOLD en las regiones diana
dACC. Los pesos beta estimados de la respuesta BOLD promedio se extrajeron y
analizaron en SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics 21, IBM Corporation, Armonk, NY,
EE. UU.). Fueron sometidos a análisis estadístico utilizando mediciones repetidas de GLM
con contrastes lineales, modelando la tarea de factores ( interferencia , sin interferencia,
cálculo mental , canto mental) y tiempo (sesión) . Los tamaños del efecto se estimaron
utilizando eta cuadrado parcial (η p ), que describe la proporción de la variabilidad total en
la variable dependiente atribuible a un efecto [49 ].
Evaluación del desempeño de entrenamiento.
Para evaluar el rendimiento de autorregulación durante las carreras

de entrenamiento y transferencia , los pesos beta estimados de las regiones diana dACC
para estas corridas se extrajeron y se sometieron a medidas GLM repetidas con contrastes
lineales, modelando la tarea de factores ( 50% de dificultad , 100% de
dificultad ) , tiempo ( ejecución , sesión ) y grupo (neurofeedback , sin comentarios). Para
evaluar mejor la naturaleza de los efectos del aprendizaje, se realizaron comparaciones
planificadas adicionales para evaluar en qué punto aumentaron los niveles de activación del
entrenamiento (comparaciones: sesión uno contra dos, sesión dos contra tres y sesión tres
contra cuatro). Se aplicó la corrección de Bonferroni para corregir las comparaciones
múltiples. Finalmente, se analizaron los datos del cuestionario (QCM) utilizando los
factores tiempo ( sesión ) y grupo (neurofeedback , sin retroalimentación).
Exploración de factores de predicción del rendimiento.
Para explorar qué factores pueden predecir el rendimiento exitoso en el entrenamiento de

neurofeedback, se realizó un análisis exploratorio que investiga si el funcionamiento
cognitivo de línea de base predeciría el rendimiento durante la autorregulación. Se
calcularon tres índices de rendimiento basados en los pesos beta extraídos de las regiones
objetivo de dACC. Primero, un índice de rendimiento general de tareas (nivel de
activación promedio en todas las sesiones y condiciones de nivel de activación), segundo,
un índice de mejora sobre sesiones(aumento en nivel de activación sobre sesiones) y
tercero, un índice de mejora en modulación diferencial (aumento en la activación
diferencial entre 50% vs . 100% dificultad sobre sesiones consecutivas,S2
Fig ). Se calcularon las correlaciones entre los índices de rendimiento y el rendimiento
cognitivo durante la prueba previa neuropsicológica.
Evaluación pre-post conductual
Se ha descubierto que las personas con TDAH muestran deficiencias significativas con
tamaños de efectos medios en una serie de tareas de funcionamiento ejecutivo. Las
desviaciones de rendimiento más fuertes y consistentes se encuentran para tareas de
atención sostenida que requieren inhibición o vigilancia de la respuesta, así como tareas de
memoria de trabajo, particularmente cuando se requiere memoria de trabajo espacial
[ 50 , 51 ]. Empleamos varias tareas que demostraron ser medidas sensibles del
funcionamiento neuropsicológico en pacientes con TDAH. Todas las tareas computarizadas
utilizadas se programaron y presentaron utilizando el paquete de software Presentation
(Versión 16, Neurobehavioral Systems Inc., Albany, CA, EE. UU.).
Las primeras tareas de rendimiento continuo empleadas fueron la tarea Puntos de atención
sostenida (SA-DOTS, [ 52 ]). El SA-DOTS es una tarea de atención sostenida visual
computarizada, durante la cual se presentan aleatoriamente 50 series de doce patrones de
puntos, un total de 600 patrones de puntos (15 minutos). Los participantes deben presionar
"sí" cuando se presentan patrones de cuatro puntos (objetivo, 1/3 de los ensayos) y "no"
para los patrones de tres / cinco puntos (no objetivos, 2/3 de los ensayos). Los objetivos
perdidos se consideran un índice de inhibición de la respuesta fallida, mientras que las
falsas alarmas se supone que reflejan la vigilancia [ 53 , 54 ]. El SA-DOTS tiene una
excelente fiabilidad test-retest (0.90-0.94) y proporciona puntajes z de rendimiento en
referencia a una muestra de edad normalizada [ 55]] También se ha demostrado que
discrimina a los pacientes con TDAH de los controles sanos [ 53 , 54 ].
La segunda tarea de rendimiento continuo administrada fue la Tarea de atención sostenida a

la respuesta computarizada (SART, [ 56 ]). Durante 216 ensayos, se presentan números de
un solo dígito (1-9) en cada prueba (6 min). Los participantes son instruidos para presionar
un botón después de cada dígito, reteniendo su respuesta solo cuando se presenta un '3' (no
objetivo, 11% de las pruebas). Debido al alto número de objetivos (89% de los ensayos), se
induce un sesgo de respuesta fuerte hacia la pulsación del botón, lo que hace que esta tarea
sea sensible para detectar alteraciones de la desinhibición de respuesta, que están indexadas
por el número de falsas alarmas. Se ha demostrado que la tarea es sensible a la
discriminación de pacientes con TDAH de controles sanos [ 57 , 58 ].
Para evaluar la memoria de trabajo visual, se empleó una tarea visoespacial computarizada
de 2 copias (2 copias de WM, [ 59 ]). Durante cada prueba, se enciende un cuadrado blanco
en una de las nueve ubicaciones posibles en la pantalla de la computadora. Se les pide a los
participantes que presionen un botón cuando el cuadrado aparece en la misma ubicación
que dos ensayos anteriores (25% de los ensayos). En total, se presentan 10 secuencias de 15
ensayos (9 min). La principal medida de resultado para indexar el rendimiento de la
memoria operativa es la proporción de ensayos correctos, que se calcula restando la
proporción de fallas y falsas alarmas del número total de ensayos. Esta tarea ha demostrado
ser sensible a las deficiencias de la memoria de trabajo en pacientes con TDAH [ 59 ].
Para la evaluación de la memoria de trabajo verbal, se usaron dos subpruebas de la norma

WAIS-IV-NL, la tarea Digit Span y Letter-Number Sequencing. Ambos se administraron
verbalmente, siguiendo procedimientos estándar [ 31 ]. Para ambas sub pruebas, se
calcularon las puntuaciones de la norma con referencia a la edad. El Digit Span ha
demostrado ser discriminativo en la detección de alteraciones de la memoria operativa en
TDAH [ 50 ], tiene una muy buena consistencia interna (> 0,85) y una fiabilidad test-retest
adecuada (> 0,75) [ 60].
Para supervisar los cambios debidos a la capacitación repetida de la primera tarea de

localización de DACC, el MSIT, esta tarea también se realizó durante las pruebas previas y
posteriores. Analizamos la demora de interferencia , la disminución del tiempo de reacción
durante los ensayos de interferencia en relación con los ensayos de no interferencia , como
una medida de la capacidad para tratar la interferencia cognitiva [ 42 ].
El MSIT retardo de interferencia , pre- y post-puntuaciones en la atención ADHD y la

escala impulsividad y todo comportamiento pre - y después de la prueba las puntuaciones
se analizaron en SPSS Statistics, utilizando el cambio ( pre-test , post-test ) y grupo
(neurofeedback , sin comentarios) como un factor.
Resultados
Participantes
Al inicio del estudio, los participantes informaron un promedio de siete de nueve síntomas
de atención con TDAH y seis de nueve síntomas de hiperactividad e impulsividad con
TDAH, y un CI ligeramente superior al promedio ( Tabla 1 ). Tres participantes en el grupo
de control y tres participantes en el grupo de neurofeedback recibieron una dosis estable de
medicación ( Tabla 1 ). Durante la prueba previa , los participantes se desempeñaron por
debajo de los estándares de los grupos de control sanos. Respondieron un 17% más lento en
la tarea de interferencia cognitiva (MSIT [ 42 ]), realizaron 0.9 SD por debajo de la norma
de vigilancia y 2.1 SD por debajo de la norma de inhibición de respuesta (SA-DOTS
[ 52]]), demostró un marcado aumento de falsas alarmas (34% vs. 12% en personas sanas)
durante la segunda tarea de inhibición de respuesta (SART [ 58 ]), y una marcada
disminución en la precisión (66% vs. 78% en personas sanas) en el tarea de memoria de
trabajo visual (WM 2-back, [ 59 ]) ( Tabla 1 ).
Localización de regiones objetivo de DACC
El análisis post-hoc de las dos tareas de localización mostró que ambas tareas del
localizador, el MSIT y el MCT, activaron el dACC ( Fig. 3A y 3B ). Ambos localizadores
tenían un foco de activación similar, activando superposición de vóxeles dentro del dACC
( Fig. 3A y 3B ). Las regiones de destino dACC individuales definidas en línea coincidieron
bien con la región activada durante las tareas de localización ( Fig 3A-3C ). Las
coordenadas de las regiones diana dACC fueron similares en todos los grupos y sesiones
( Tabla S1 ), y las coordenadas fueron similares a las mostradas en estudios previos con
pacientes con TDAH [ 26 ].
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Fig. 3. Localización de las regiones objetivo de DACC.
La activación durante las tareas de localización se representa para la tarea de interferencia
(MSIT, panel A, activación máxima x = 8, y = 10, z = 45, espacio Talairach) y la tarea de
cálculo mental (MCT, panel B, activación máxima x = - 8, y = 10, z = 48, espacio de
Talairach). Para verificar si la región DACC objetivo se localizó / definió dentro del
procedimiento en línea, se realizó un análisis GLM de efectos aleatorios para todo el
cerebro (p <0,05, corregido a nivel de conglomerado) para la interferencia
decontraste vs. sin interferencia (MSIT, panel A) y el cálculo mental de contraste vs. el
canto mental(MCT, panel B). El panel C representa la ubicación de las regiones objetivo
individuales de DACC definidas en línea alrededor de su ubicación promedio (x = 2, y =
15, z = 39, espacio de Talairach, grupo de neurofeedback = tintes azules, grupo de control =
tintes verdes). La ubicación ligeramente más anterior de las regiones diana dACC
respectivas al pico de activación puede haber resultado de una preferencia por los grupos
más anteriores durante el procedimiento de localización, que se ha demostrado que están
hipoactivados en pacientes con TDAH [ 26 ].
El análisis de región de interés que evalúa el rendimiento durante las ejecuciones de

localización reveló que, entre los grupos, los participantes mostraron una activación
significativamente mayor en las regiones diana dACC durante la interferencia frente a
la ausencia de interferencia (F (1,11) = 19,6, p <0,001, η p 2 = 0.64, Fig. 4 ) y el cálculo
mentalfrente a la condición de canto mental (F (1,11) = 9.2, p <0.01, η p 2 = 0.45, Fig
4 ). Además, no hubo cambios significativos en los niveles de activación en las sesiones
(cambio lineal en las sesiones: MSIT: F (1,11) = 0,24, p = 0,63; MCT: F (1,11) = 1,6, p =
0,23, Fig 4) y no hubo diferencias significativas entre los grupos durante el desempeño de
cualquiera de las tareas utilizadas durante el procedimiento de localización (MSIT: F (1,11)
= 0,02, p = 0,90; MCT: F (1,11) = 0,005, p = 0,94). En resumen, ambos grupos realizaron
consistentemente las dos tareas de localización tal como se indica sin ninguna indicación
de un cambio en el rendimiento a lo largo del tiempo.
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Fig 4. Niveles de activación dentro de las regiones objetivo de DACC durante las tareas de
localización.
Los participantes de todos los grupos mostraron niveles de activación significativamente
aumentados en la región diana dACC durante la condición de interferencia del MSIT
(panel A, marcado con un asterisco) y la condición de cálculo mental del MCT (panel
B). No hubo cambios en el rendimiento a lo largo del tiempo, lo que confirma que ambos
grupos realizaron la tarea de manera consistente según las instrucciones.
Datos de entrenamiento
El análisis del rendimiento de autorregulación durante las carreras de entrenamiento reveló

efectos de aprendizaje en ambos grupos. Si bien no hubo diferencias significativas entre los
grupos (F (1,11) = 0,8, p = 0,38), ambos grupos mostraron un marcado y significativo
aumento en el nivel de activación entre la segunda y la tercera sesión, con niveles de
activación que permanecieron altos hasta el final de el entrenamiento (F (1,11) = 8.4, p
<0.05, η p 2 = 0.43, Fig 5A , S3 Archivo), demostrando que ambos grupos pudieron
mantener este aumento en los niveles de activación hasta el final del entrenamiento. En el
grupo de neurofeedback, el aumento observado de los niveles de activación desde la
primera hasta la última sesión fue ligeramente más fuerte que en el grupo de
control. Además, los participantes de ambos grupos no fueron capaces de regular de manera
diferencial la activación de DACC a diferentes niveles objetivo (nivel de activación medio
y alto) durante las condiciones de dificultad del 50% y 100%(F (1,11) = 0.1, p = 0.81) . Se
observó un patrón similar para las transferencias, durante el cual ninguno de los grupos
recibió comentarios. No hubo diferencia de grupo significativa entre neurofeedback y los
participantes control (F (1,11) = 0.3, p = 0.61), pero una tendencia indicó que ambos grupos
aprendieron a aumentar sus niveles de activación dACC desde la tercera sesión de
entrenamiento en adelante (F (1) , 11) = 7,4, p-corregido = 0,06, η p 2 = 0,40, figura
5B ). Nuevamente, ambos grupos no fueron capaces de regular de manera diferencial la
activación de DACC a diferentes niveles objetivo (nivel de activación medio y alto) (F
(1,11) = 0.9, p = 0.36). En resumen, tanto los datos de los entrenamientos se ejecutan ,
como los de las carreras de transferenciaapoyar la conclusión de que el aprendizaje se
llevó a cabo en ambos grupos y que los participantes pudieron mantener los efectos de
regulación hasta el final del entrenamiento. Los resultados demuestran que todos los
participantes lograron la regulación positiva esperada de los niveles de activación de la
región diana de dACC con el entrenamiento y lograron el mismo aumento durante
las carreras de transferencia , cuando no se proporcionaron comentarios.
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Fig. 5. Niveles de activación dentro de las regiones objetivo de DACC durante el
entrenamiento de MRI y las ejecuciones de transferencia.
Los resultados demuestran que todos los participantes alcanzaron la regulación positiva
esperada de los niveles de activación dentro de las regiones diana de dACC con
entrenamiento. Ambos grupos mostraron un marcado y significativo aumento en el nivel de
activación de DACC a partir de la tercera sesión en adelante, que fue evidente durante
los entrenamientos (panel A, marcado con un asterisco) y marginalmente significativo
durante las carreras de transferencia (panel B). Es importante destacar que los
participantes pudieron mantener niveles de activación incrementados hasta el final del
entrenamiento. No hubo diferencias significativas entre los grupos y ninguno de los grupos
demostró capacidad para regular de forma diferente los niveles de activación de dACC
durante las condiciones de dificultad media y alta .
Para evaluar qué factores pueden haber predicho el rendimiento de autorregulación de
DACC, se realizaron análisis adicionales con respecto a la calidad de los datos de MRI, los
efectos de la motivación y los predictores neuropsicológicos de los índices de
rendimiento. El análisis exploratorio del movimiento durante los entrenamientos mostró
que los participantes en el grupo de neurofeedback se movieron significativamente menos
durante el entrenamiento (desplazamiento medio: F (1,10) = 4.8, p = 0.05, η p 2 = 0.33, S3A
Fig ), incluso aunque ambos grupos recibieron la misma instrucción de no moverse en el
escáner. Mientras que la calidad de los datos de fMRI en el grupo de neurofeedback fue alta
(tSNR promedio = 145), se redujo significativamente en el grupo control (tSNR promedio
= 98) (F (1,10) = 5.5, p <0.05, η p 2= 0.36, S3B Fig ). Esta disminución en la calidad de
datos de fMRI en el grupo de control se relacionó con el movimiento individual, las dos
medidas estuvieron altamente correlacionadas dentro de ambos grupos (grupo de
neurofeedback: r = -0,77, p <0,001; grupo de control: r = -0,61, p <0,001; S3C Fig ). Es
importante destacar que ni la capacidad de abstenerse de movimiento, ni la calidad de los
datos fMRI cambió con el tiempo (cambio lineal sobre las sesiones: movimiento F (1,10) =
0,45, p = 0,52; tSNR F (1,10) = 0,89, p = 0,37) . Sin embargo, la capacidad individual de
abstenerse del movimiento sí predijo un mejor rendimiento de la tarea general en el grupo
de neurofeedback (r = -0.79, p <0.05, Tabla S2 ).
En contraste con los parámetros de movimiento, la motivación, medida por el QCM,

cambió con el tiempo. Al final del entrenamiento, los participantes percibieron que el
entrenamiento era menos desafiante después de (F (1,11) = 12.1, p <0.01, η p 2 = 0.52) y
mostraron un nivel de interés ligeramente disminuido (F (1,11) = 11,5, p <0,01, η p 2 =
0,51). Al contrario de esto, la confianza en el dominio aumentó con un mayor número de
sesiones (F (1,11) = 5,0, p <0,05, η p 2 = 0,31). En general, los puntajes de motivación
general fueron altos y comparables con los niveles medidos en los estudios anteriores de
entrenamiento de neurofeedback [ 22].] Es importante destacar que no surgieron diferencias
grupales en la motivación con el tiempo, con participantes de neurofeedback que
percibieron el entrenamiento como generalmente más desafiante (F (1,11) = 8.5, p <0.05,
η p 2 = 0.44, S4 Fig ). Además, los niveles de motivación individual durante el
entrenamiento no predecían el rendimiento durante la autorregulación dACC ( Tabla S2 ).
El análisis exploratorio de los predictores neuropsicológicos del rendimiento de

autorregulación durante el CADC reveló que ni el CI, ni la atención con ADHD ni la
puntuación de impulsividad eran predictivos del rendimiento ( tabla S2 ). Sin embargo,
tanto una mejor capacidad para inhibir las respuestas como una mayor precisión en las
tareas de memoria de trabajo predijeron una mejoría mayor en las sesiones solo en el grupo
de neurofeedback (falsas alarmas de inhibición de la respuesta: r = -0.88, p <0.05; precisión
WM r = 0.86, p <0.01; Tabla S2) De manera similar, mejores puntajes individuales en
inhibición de respuesta y memoria operativa predijeron una mayor mejora en la modulación
diferencial solo en el grupo de neurofeedback (% de inhibición de la respuesta omitido: r =
-0.91, p <0.01; precisión WM r = 0.80, p <0.05). A nivel individual, una mayor capacidad
para el control inhibitorio durante la autorregulación y una mejor memoria de trabajo
conduce a un mejor rendimiento en el grupo de neurofeedback solamente.
Evaluación pre-post conductual

La evaluación del comportamiento después de cuatro semanas de entrenamiento reveló que
el grupo de neurofeedback mejoró levemente, pero no significativamente, tanto en la
atención del TDAH como en la puntuación de impulsividad, mientras que el grupo control
mejoró levemente, pero no significativamente, con respecto a la impulsividad ( Tabla
2 , Archivo S4 ). Ambos grupos mostraron una mejoría significativa durante la prueba
posterior con respecto al valor inicial en la tarea de interferencia cognitiva, que se
administró tanto durante las pruebas previas y posteriores como durante el procedimiento
de localización dACC de cada sesión de IRM (retraso de la interferencia MSIT: F (1) , 11)
= 31.2, p <0.001, η p 2 = 0.75, ver la Tabla 2para evaluación pre-post
conductual). Finalmente, mientras que las diferencias entre los grupos durantelas
pruebas neuropsicológicas posteriores a la prueba no alcanzaron significación estadística,
los participantes del grupo de neurofeedback solo mostraron una mejora significativa en el
funcionamiento cognitivo. Durante la prueba posterior , el grupo de neurofeedback, pero
no los participantes de control, realizó significativamente mejor en la tarea de atención
visual sostenida (inhibición de la respuesta SA-DOTS: F (1,6) = 5,9, p = 0,05, η p 2=
0,50, Tabla 2 ), mejorando su rendimiento en 1.7 SD en relación con la norma. En segundo
lugar, los participantes con neurofeedback solo mostraron una precisión significativamente
mejorada durante la tarea de memoria de trabajo visual en la prueba neuropsicológica
posterior, mejorando su precisión a los niveles observados en los grupos de control sanos
(precisión WM 2-back: F (1,6) = 7,7, p < 0.05, η p2 = 0.56, Tabla 2 ).
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Tabla 2. Evaluación pre-post conductual (dentro del grupo).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170795.t002
Discusión
El objetivo de este estudio fue investigar si el entrenamiento de personas con TDAH para
regular voluntariamente los niveles de activación en el CADAC a través del entrenamiento
de neurofeedback rt-fMRI tendría efectos beneficiosos sobre los síntomas del TDAH y el
funcionamiento cognitivo. En resumen, encontramos que las personas con TDAH fueron
capaces de regular al alza los niveles de activación de DACC a través del entrenamiento de
neurofeedback rt-fMRI y mantener estos cambios hasta el final del entrenamiento tanto en
el neurofeedback como en el grupo de control. En segundo lugar, aunque no hubo
diferencias significativas entre el neurofeedback y el grupo de control en el resultado
clínico, los participantes con neurofeedback mostraron una mejoría más fuerte en el
funcionamiento neuropsicológico.
Viabilidad del enfoque
El neurofeedback y el grupo de control se combinaron bien en variables demográficas,

como sexo, edad, cociente intelectual y variables clínicas, como síntomas de TDAH, estado
de medicación y funcionamiento neuropsicológico basal, lo que indica la utilidad del
procedimiento de aleatorización seleccionado (minimización) para muestras pequeñas
tamaños. Ambos grupos también fueron representativos de la población de pacientes,
demostrando altos niveles de deterioro, tanto con respecto a los síntomas del TDAH como
durante las pruebas neuropsicológicas [ 4 , 55 , 58 , 59 , 61] Ambos grupos estuvieron muy
motivados y demostraron un rendimiento constante durante el procedimiento de
localización. El rendimiento consistente en la segunda tarea de localización, que fue similar
a la tarea de entrenamiento, sugiere que los participantes en ambos grupos generalmente
pudieron seguir las instrucciones de entrenamiento. Es importante destacar que la confianza
de dominio con respecto al entrenamiento aumentó durante las sesiones, lo que indica
nuevamente que los participantes pudieron realizar la tarea de entrenamiento según las
instrucciones. La tasa de retención del estudio fue del 100%, lo que también indica una
gran motivación general en ambos grupos. Las regiones objetivo dACC, de las cuales se
obtuvo el neurofeedback, se pudieron localizar de manera confiable en todos los sujetos y
sesiones y se ubicaron dentro de la red objetivo.62], ya que proporcionar neurofeedback
continuo durante el entrenamiento pareció atenuar el movimiento durante el entrenamiento
en este grupo. Curiosamente, el rendimiento durante el entrenamiento de neurofeedback no
fue predicho por el cociente intelectual general, ni por la gravedad del síntoma de atención
del TDAH, lo que hace factible implementar el entrenamiento incluso en los casos más
graves, como se incluye en este estudio. Además, los análisis exploratorios mostraron que
el rendimiento del entrenamiento de neurofeedback fue influenciado por la capacidad de
memoria de trabajo y la inhibición de la respuesta, lo que sugiere que puede ser beneficioso
realizar un programa de entrenamiento cognitivo antes del neurofeedback o tomar estos
factores en consideración durante el reclutamiento. Los resultados confirman
investigaciones previas que muestran que la capacidad de la memoria de trabajo es un
predictor de éxito en el entrenamiento de neurofeedback EEG [ 63 ,64 ]. En general, los
resultados presentados demuestran la viabilidad general del enfoque tal como se
implementó en este estudio para un entrenamiento de neurofeedback en esta población de
pacientes.
Efectos de entrenamiento
Durante el entrenamiento de autorregulación, ambos grupos demostraron cambios similares

en los patrones de activación a lo largo del tiempo. Ambos grupos lograron la regulación
positiva esperada de los niveles de activación en regiones objetivo de DACC después de la
segunda sesión y pudieron mantener esta capacidad mejorada de autorregulación hasta el
final del entrenamiento, con el grupo de neurofeedback demostrando un aumento levemente
mayor en los niveles de activación desde el principio hasta el final del entrenamiento. En
general, estos resultados indican que ambos grupos lograron un grado similar de
aprendizaje. Los resultados presentados respaldan que la regulación positiva de las regiones
objetivo de DACC podría lograrse a través del entrenamiento cognitivo solo, como se ha
sugerido en investigaciones recientes sobre la influencia del entrenamiento de la memoria
de trabajo en la función cerebral [ 65] Sin embargo, queda por explorar en un estudio más
amplio si hay efectos diferenciales de los dos tipos de entrenamientos
( retroalimentación , sin retroalimentación ). Un mayor rendimiento del grupo de
neurofeedback durante las pruebas neuropsicológicas sugiere que pueden existir diferencias
sutiles entre los grupos, lo que confirma que el aprendizaje en el grupo de neurofeedback
puede haber sido más eficiente. En términos más generales, los resultados confirman aún
más estudios previos que informaron que pueden ser necesarias sesiones múltiples cuando
se implementa el entrenamiento de neurofeedback en poblaciones clínicas [ 19 , 66].] Es
importante destacar que, desde la tercera sesión en adelante, los participantes pudieron
mantener altos niveles de activación incluso durante las carreras de transferencia, cuando
no se proporcionaron comentarios. Esto sugiere además que se produjo una generalización
de las habilidades aprendidas en el grupo de neurofeedback, lo que les permitió transferir
estas habilidades a un contexto diferente. Finalmente, los resultados presentados muestran
que las personas con TDAH no lograron un control graduado del nivel de activación
cerebral dentro del CADC, ya que no fueron capaces de modular diferencialmente la señal
a dos niveles diferentes en cuatro sesiones de entrenamiento. Este resultado contrasta con
los resultados previos en participantes sanos, lo que demuestra que los individuos sanos son
capaces de lograr una modulación de al menos tres niveles de activación cerebral
[ 67 ] .] En general, esto indica que el entrenamiento de neurofeedback implementado
puede haber sido particularmente desafiante para las personas con TDAH, y puede
necesitar una mayor adaptación a las necesidades de esta población clínica.
Que el entrenamiento de neurofeedback implementado pueda haber sido realmente

desafiante para este grupo clínico está respaldado por el hecho de que los participantes en el
grupo de neurofeedback indicaron por autoinforme que se sentían significativamente más
desafiados durante el entrenamiento, en relación con el grupo de control. Esto contrasta con
los entrenamientos previos de neurofeedback en grupos clínicos, que informaron que no
hubo diferencia en el desafío percibido entre el neurofeedback y el grupo de control sin
neurofeedback en individuos con trastorno de ansiedad [ 22 ]. Sin embargo, una diferencia
entre el estudio actual y el anterior es que el estudio actual proporcionó neurofeedback
continuo durante el rendimiento de la tarea, mientras que el estudio previo proporcionó
neurofeedback intermitente en los bloques de tareas intermedias [ 22].] La investigación
que compara sistemáticamente estos dos tipos de neurofeedback en participantes sanos (en
el sistema motor) sugiere que el neurofeedback continuo puede ser más desafiante que el
neurofeedback intermitente [ 68 ]. La razón de esto puede ser que el neurofeedback
continuo requiere que los participantes monitoreen la señal de neurofeedback mientras
realizan una tarea, lo que plantea un desafío de doble tarea. De hecho, el mencionado
estudio sistemático en diferentes tipos de neurofeedback demostró que en algunos
participantes los niveles de activación en la región de neurofeedback se redujeron
significativamente durante el neurofeedback continuo, mientras que los participantes
estaban tratando de regular la señal [ 68].] Esto sugiere que los participantes pueden tener
que ejercer un mayor esfuerzo mental cuando regulan los niveles de activación guiados por
neurofeedback continuo como el grupo de control. Además, esto puede ser particularmente
relevante cuando el objetivo es regular de forma ascendente la activación dentro del dACC,
una región que es conocida por su participación en el monitoreo de tareas [ 69 ] .], y por lo
tanto es probable que se vean afectados por demandas de doble tarea. En conclusión, los
participantes en el grupo de neurofeedback pueden, de hecho, haber tenido una tarea más
desafiante que los participantes de control, cuando se les pide que aumenten los niveles de
activación de dACC durante el neurofeedback continuo. Es importante destacar, sin
embargo, que esto no parece tener un efecto adverso, pero más probable es beneficioso,
sobre el resultado en el grupo de neurofeedback, ya que el funcionamiento
neuropsicológico mejoró significativamente solo en este grupo.
Limitaciones
El hecho de que no incluimos un grupo de control de neurofeedback simulado adicional,

que recibe neurofeedback continuo no válido, puede verse como una limitación de este
estudio. Sin embargo, la misma línea de investigación que investiga diferentes tipos de
neurofeedback, también demostró que el neurofeedback simulado puede ser percibido
como frustrante y puede inducir un sesgo de rendimiento negativo en el grupo de control, lo
que limita el rendimiento del grupo de control [ 62 , 68] Por lo tanto, un grupo de control
sin neurofeedback con cegamiento de participantes parecía ser la opción de diseño más
estricta disponible. Para garantizar la comparabilidad entre el neurofeedback y el grupo de
control, se tomaron varias medidas. Primero, ambos grupos fueron instruidos de la misma
manera, recibiendo la misma información con respecto al objetivo del estudio. Para ambos
grupos, señalamos que los informes recientes de neurociencia sugirieron que la regulación
positiva de la activación dentro de su región dACC individual por el esfuerzo mental puede
ser beneficiosa, y también enfatizamos que controlaríamos su progreso observando sus
niveles de activación cerebral. Que esto resultó en una gran motivación en ambos grupos
está respaldado por los niveles de interés y confianza de dominio informados, que fueron
altos y comparables con estudios previos [ 22].] En segundo lugar, ambos grupos recibieron
una instrucción activa sobre cómo regular al alza los niveles de activación en la región
DACC. Además, se les instruyó explícitamente que siguieran adaptando la tarea a lo largo
del entrenamiento, a fin de mantenerse desafiados. Al proporcionar a ambos grupos una
instrucción muy similar y activa, podemos, involuntariamente, haber comparado dos
intervenciones activas diferentes, en lugar de comparar un neurofeedback con un
entrenamiento de control verdadero. Las instrucciones dadas al grupo de control se pueden
conceptualizar como un entrenamiento de memoria de trabajo, que se ha demostrado que
tiene efectos beneficiosos en personas con TDAH [ 70 , 71] Es importante destacar, sin
embargo, que los resultados presentes proporcionan evidencia preliminar de que el
entrenamiento de neurofeedback puede haber tenido un efecto beneficioso más fuerte que el
entrenamiento de control proporcionado, ya que el funcionamiento neuropsicológico
mejoró solo en el grupo de neurofeedback.
Una segunda limitación de este estudio es su tamaño de muestra limitado. Debido al

tamaño pequeño de la muestra, cualquier conclusión con respecto al resultado clínico
potencial debe extraerse cuidadosamente. Los resultados exploratorios presentados
confirman la viabilidad general del enfoque elegido, pero no pueden utilizarse para evaluar
los beneficios clínicos del entrenamiento de neurofeedback rt-fMRI en individuos adultos
con TDAH. Sin embargo, los efectos positivos generales del entrenamiento de
neurofeedback sugieren que está justificado explorar más el entrenamiento de
neurofeedback rt-fMRI como una novedosa opción de tratamiento en TDAH.
Recomendaciones futuras
El primer objetivo de este estudio fue establecer la viabilidad del enfoque sugerido. Los
resultados sugieren que las estrategias empleadas de reclutamiento y aleatorización, las
instrucciones de tareas estandarizadas y los procedimientos técnicos se implementaron con
éxito, como lo demuestran los diferentes indicadores para monitorear la calidad del
estudio. Es importante destacar que el análisis de los predictores de rendimiento indicó que
el enfoque es adecuado para pacientes con TDAH con coeficiente intelectual medio,
incluso cuando los síntomas del TDAH son graves. Sin embargo, este análisis también
indicó que los pacientes con TDAH con déficits graves en la memoria de trabajo y el
control inhibitorio se beneficiaron mucho menos del entrenamiento. Para futuros
entrenamientos, puede ser beneficioso diseñar entrenamientos escalonados para llegar a un
grupo más grande de pacientes. El entrenamiento de neurofeedback Rt-fMRI puede
necesitar ser complementado con otros módulos de entrenamiento, dirigido a mejorar las
capacidades cognitivas que fueron predictivas de éxito, como la memoria de trabajo y la
inhibición de la respuesta. También puede ser útil un entrenamiento más elaborado sobre el
control de movimiento antes del escaneo. En tercer lugar, un módulo de entrenamiento
inicial que proporcione neurofeedback de regiones cerebrales que sean más fácilmente
controlables (por ejemplo, sistema motor), puede ser beneficioso para acostumbrar a los
participantes a las demandas de doble tarea de monitorear el neurofeedback continuo
durante el entrenamiento. Finalmente, el objetivo de lograr un control graduado sobre la
señal solo puede lograrse con más sesiones de entrenamiento adicionales. En general, los
resultados presentados sugieren que los beneficios de los efectos del entrenamiento de
neurorretroalimentación rt-fMRI pueden maximizarse mediante módulos adicionales de
instrucción y práctica antes del entrenamiento de neurofeedback en sí, lo que respalda un
enfoque intervencionista multifacético.
Conclusiones
En conclusión, los resultados presentados sugieren que el entrenamiento de neurofeedback
rt-fMRI puede constituir un posible tratamiento novedoso para adultos con TDAH. Este
estudio de prueba de principio que explora un entrenamiento de neurofeedback rt-fMRI por
primera vez en el TDAH en adultos demuestra tanto que la metodología es generalmente
factible y que dicha capacitación dirigida al DACC puede mejorar significativamente el
funcionamiento cognitivo. Además, los resultados sugieren que el éxito de la
autorregulación puede predecirse mediante capacidades de memoria de trabajo / inhibición,
por lo que se requieren enfoques intervencionistas multifacéticos más elaborados. Debido al
tamaño de muestra limitado en el estudio actual, los beneficios clínicos del enfoque
novedoso deben evaluarse en estudios futuros.
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Pantalla de Neurofeedback.
Los participantes en el grupo de neurofeedback fueron instruidos para realizar cálculos mentales
en diferentes niveles de dificultad para lograr la regulación positiva de su nivel de activación dentro
de las regiones diana dACC. Se les indicó reposar (A), alcanzar un medio (B) o un nivel de
dificultad alto (C) al adaptar su desempeño de tarea de cálculo mental. Los participantes de
Neurofeedback pudieron monitorear sus niveles de activación dACC en el termómetro (nivel de
activación representado por cuadrados grises llenos, (D) [mostrado aquí solo para la condición de
alto nivel de activación]), mientras que los participantes del control vieron el mismo termómetro sin
información de retroalimentación .
(TIF)
S1 Fig. Pantalla de Neurofeedback.
Los participantes en el grupo de neurofeedback fueron instruidos para realizar cálculos

mentales en diferentes niveles de dificultad para lograr la regulación positiva de su nivel de
activación dentro de las regiones diana dACC. Se les indicó reposar (A), alcanzar un medio
(B) o un nivel de dificultad alto (C) al adaptar su desempeño de tarea de cálculo
mental. Los participantes de Neurofeedback pudieron monitorear sus niveles de activación
dACC en el termómetro (nivel de activación representado por cuadrados grises llenos, (D)
[mostrado aquí solo para la condición de alto nivel de activación]), mientras que los
participantes del control vieron el mismo termómetro sin información de
retroalimentación .
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170795.s001
(TIF)
S2 Fig. Índices de éxito de regulación individual.
Para evaluar el rendimiento individual se calcularon tres índices de rendimiento diferentes:

un índice de rendimiento general de la tarea (nivel de activación media en sesiones (A)),
un índice de mejora sobre sesiones (aumento en el nivel de activación sobre sesiones (B)) y
un índice de mejora en la modulación diferencial (aumento en el aumento de la activación
diferencial entre las condiciones de la tarea (C)).
(TIF)
S3 Fig. Movimiento y calidad de datos durante el entrenamiento de MRI.
Los participantes de Neurofeedback (barras azules) mostraron un movimiento

significativamente reducido (A), marcado con un asterisco) y aumentaron
significativamente la calidad de los datos fMRI medidos por tSNR (B), marcados con un
asterisco en comparación con los participantes de control (barras verdes). En ambos grupos,
el peor control de movimiento se relacionó con tSNR considerablemente reducido (cada
punto representa una ejecución funcional individual (C)).
(TIF)
S4 Fig. Cuestionario de motivación actual.
En todos los participantes, la dificultad percibida disminuyó significativamente a lo largo

del tiempo (A), y el nivel de interés también disminuyó significativamente (B) y la
confianza en el dominio aumentó con el tiempo (C). El miedo a la incompetencia no
cambió con el tiempo (D). No hubo diferencias grupales que se desarrollaron con el
tiempo. La única diferencia entre los grupos fue que los participantes de neurofeedback
percibieron que el entrenamiento generalmente presentaba un desafío mayor en
comparación con el grupo de control ((A) marcado con un asterisco).
(TIF)
Archivo S1. Lista de verificación CONSORT.
Esta lista resume la información proporcionada sobre cómo se diseñó, analizó e interpretó
este estudio exploratorio aleatorizado y simple ciego.
(PDF)
Archivo S2. Propuesta de ética.
La propuesta de ética aprobada por el Comité de Ética Médica local.

(PDF)
Archivo S3. Datos de entrenamiento.
Este archivo contiene los niveles de activación (estimaciones beta) por ejecución individual
y funcional durante el entrenamiento, derivados de las regiones de destino dACC definidas
individualmente.
(CSV)
Archivo S4. Datos de evaluación del comportamiento.
Este archivo contiene todos los datos clínicos y neuropsicológicos (por individuo) de la
evaluación del comportamiento administrada antes y después de la capacitación, así como
los datos motivacionales recopilados durante cada sesión de capacitación.
(CSV)
Tabla S1. regiones objetivo de DACC.
Las coordenadas x, y y z en el espacio Talairach de las regiones objetivo dACC

individuales se muestran por tema y sesión. SD = desviación estándar.
(PDF)
Tabla S2. Predictores de autorregulación dACC (dentro del grupo).
Los efectos significativos (p ≤ 0.05) se imprimen en negrita y se marcan con un

asterisco. WAIS = Wechsler Adult Intelligence Scale, TDAH = Trastorno por déficit de
atención con hiperactividad, VC = Vocabulario, BD = Diseño de bloque, MSIT = Tarea de
interferencia multiverso, SA-DOTS = Tarea sostenida DOTS de atención, SART = Tarea
sostenida con atención a la respuesta, WM = Trabajo memoria, DS = Digit Span, LNS =
Letter Number Sequencing.
(PDF)
Expresiones de gratitud
Queremos agradecer a Tabea Kamp, Leonie Hennissen, Anita Kaemingk, Björn Zierul y
Silja Timm por su gran ayuda en la preparación y ejecución de este estudio, así como a Jan
Zimmermann por proporcionar herramientas de análisis avanzadas para el análisis de datos
de MRI.
Contribuciones de autor
1. Conceptualización: AZ BS RG JB.
2. Curación de datos: AZ.
3. Análisis formal: AZ.
4. Adquisición de fondos: RG JB.
5. Investigación: AZ BS.
6. Metodología: AZ BS DS CK RG JB.
7. Administración del proyecto: AZ.
8. Recursos: DS CK RG JB.
9. Software: AZ RG.
10. Supervisión: RG JB BS.
11. Validación: AZ.
12. Visualización: AZ.
13. Escritura - borrador original: AZ.
14. Escritura - revisión y edición: AZ BS DS CK RG JB.
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col. ¿Se generalizará el entrenamiento de memoria de trabajo para mejorar el
comportamiento fuera de la tarea en niños con trastorno por déficit de
atención / hiperactividad? Neurotherapeutics. 2012; 9 (3): 639-48. pmid:
22752960
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Entrenamiento de Neurofeedback de fMRI para aumentar la activación de la corteza

 Publicado: 26 de enero de 2017

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S4 Fig. Cuestionario de motivación actual.

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Archivo S1. Lista de verificación CONSORT.

Archivo S2. Propuesta de ética.

La propuesta de ética aprobada por el Comité de Ética Médica local.

Archivo S3. Datos de entrenamiento.

Archivo S4. Datos de evaluación del comportamiento.

Tabla S1. regiones objetivo de DACC.

Las coordenadas x, y y z en el espacio Talairach de las regiones objetivo dACC

Tabla S2. Predictores de autorregulación dACC (dentro del grupo).

Los efectos significativos (p ≤ 0.05) se imprimen en negrita y se marcan con un

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