S OCIEDAD PAGS APER

Probióticos y recién nacidos prematuros: un documento de posición del

Comité de Nutrición y Hepatología de la Sociedad Europea de
Gastroenterología Pediátrica y el Grupo de Trabajo de Hepatología y Nutrición
de la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica para Probióticos y
Prebióticos
Chris HP van den Akker, Johannes B. van Goudoever, y Raanan Shamir,
z Magnus Domello¨f, § Nicholas D. Embleton, jj Iva Hojsak #Alexandre Lapillonne, Walter A. Mihatsch, yy Roberto

Berni Canani, zz Jiri Bronsky §§ Cristina Campoy,

Descargado desde https://journals.lww.com/jpgn por BhDMf5ePHKav1zEoum1tQfN4a + kJLhEZgbsIHo4XMi0hCywCX1AWnYQp / IlQrHD3qIsdRDyoedGnf2HXHHH1.

jjjj Mary S. Fewtrell, Natas ˇ un Fidler Mis, yy Alfredo Guarino, ## Jessie M. Hulst,
Flavia Indrio,
jj Sanja Kolacˇek, jjjj Rok Orel, aaa Yvan Vandenplas, zzz Zvi Weizman, y §§§ Hania Szajewska

RESUMEN

Más de 10,000 bebés prematuros han participado en ensayos controlados aleatorios sobre probióticos en todo el mundo, lo que
Lo que se sabe
sugiere que los probióticos en general podrían reducir las tasas de enterocolitis necrosante (NEC), sepsis y mortalidad. Sin

embargo, las respuestas a preguntas clínicas relevantes sobre qué cepa usar, a qué dosis y por cuánto tiempo se deben
Los probióticos podrían ser una terapia potencial para los recién nacidos
complementar no están disponibles. Por otro lado, un número creciente de productos comerciales que contienen probióticos
prematuros para reducir la morbilidad y la mortalidad. Solo un número limitado de
están disponibles a veces de calidad subóptima. Además, una gran cantidad de unidades en todo el mundo ofrecen
cepas diferentes han demostrado una efectividad potencial preliminar.
habitualmente suplementos de probióticos como el estándar de atención a pesar de la falta de evidencia sólida. Nuestro reciente

metanálisis de red identificó cepas probióticas con mayor eficacia con respecto a los resultados clínicos relevantes para los recién

nacidos prematuros. La eficacia para reducir la mortalidad y la morbilidad se encontró solo en una minoría de las cepas o
Qué es nuevo
combinaciones estudiadas. En el presente documento de posición, nuestro objetivo es proporcionar asesoramiento, qué cepas

específicas podrían ser potencialmente utilizadas y cuáles cepas no deberían usarse. Además, nuestro objetivo es abordar los

problemas de seguridad de la suplementación con probióticos para los recién nacidos prematuros, que tienen capacidades
Brindamos asesoramiento sobre qué cepas específicas podrían usarse y
inmunológicas reducidas y catéteres permanentes ocasionales. Por ejemplo, el aseguramiento de la calidad del producto
qué cepas no deberían usarse para neonatos prematuros. Se abordan
probiótico es esencial, las cepas probióticas deben estar desprovistas de genes de resistencia a antibióticos transferibles, y los
varios problemas de seguridad que deben cumplir los productos
microbiólogos locales deben poder detectar rutinariamente la sepsis probiótica. Se han cumplido los problemas de seguridad de
probióticos y su suplementación para bebés prematuros.
Providedall, actualmente hay una recomendación condicional (con poca certeza de evidencia) para proporcionar nuestro objetivo

es proporcionar consejos, qué cepas específicas podrían ser potencialmente utilizadas y qué cepas no deberían usarse. Además,

nuestro objetivo es abordar los problemas de seguridad de la suplementación con probióticos para los recién nacidos prematuros,

que tienen capacidades inmunológicas reducidas y catéteres permanentes ocasionales. Por ejemplo, el aseguramiento de la

calidad del producto probiótico es esencial, las cepas probióticas deben estar desprovistas de genes de resistencia a antibióticos

transferibles, y los microbiólogos locales deben poder detectar rutinariamente la sepsis probiótica. Se han cumplido los problemas
yo mia y morbilidades gastrointestinales, como la enterocolitis necrotizante (NEC). Se
Los bebés nacidos prematuramente tienen altas tasas de mortalidad, septicae-
de seguridad de Providedall, actualmente hay una recomendación condicional (con poca certeza de evidencia) para proporcionar nuestro objetivo es proporcionar consejos, qué cepas específicas podrían ser potencialmente utilizadas y qué cepas no deberían usarse. Además, nuestro objetivo es abordar los problemas de seguridad
desconoce la etiología exacta de estas morbilidades, pero incluyen la inmadurez intestinal con
Bi fi dobacteriuminfantis Bb-02, Biofdobacteriumlactis Bb-12 y Streptococcus thermophilus TH-4
mayor permeabilidad y un sistema inmune inmaduro (1-3). La tolerancia enteral se reduce con
para reducir las tasas de NEC.
frecuencia en los recién nacidos prematuros, y la mayoría requiere nutrición parenteral.
Palabras clave: Biofobacterium, Lactobacillus microbioma, enterocolitis necrotizante, neonato
Alimentar a los recién nacidos prematuros con leche materna no pasteurizada es la mejor
prematuro, neonato prematuro, probióticos, sepsis
estrategia de alimentación para reducir la mortalidad neonatal y muchas morbilidades (4).
( JPGN 2020; 70: 664–680)

Recibido el 8 de septiembre de 2019; aceptado el 21 de enero de 2020. Desde el Departamento de

Pediatría - Neonatología, Amsterdam UMC, - Sección de Pediatría, Universidad Federico II, Nápoles, Italia, el
Universidad de Amsterdam y Vrije Universiteit Amsterdam, Emma Children's Hospital, zz Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Motol, Praga, República Checa, el
Amsterdam, Países Bajos, el y Instituto de Gastroenterología, Nutrición y Enfermedades del §§Departamento de Pediatría, Universidad de Granada, España, el jjjj Centro de Investigación
Hígado, Centro Médico Infantil Schneider, Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel de Nutrición Infantil, Instituto de Salud Infantil UCL GOS, Londres, Reino Unido, el Departamento
Aviv, Israel, el z Departamento de Ciencias Clínicas, Pediatría, Universidad de Umea˚, Umea˚, de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, Centro Médico Universitario de Ljubljana,
Suecia, §Newcastle Neonatal Service, Newcastle Hospitals NHS Trust y Newcastle Hospital Universitario Infantil de Ljubljana, Eslovenia, la ## División de Gastroenterología,
University, Newcastle upon Tyne, Reino Unido, el Hepatología y Nutrición, Departamento de Pediatría, Hospital para Niños Enfermos, Toronto,
Canadá, el
jj Children's Hospital Zagreb, University of Zagreb School of Medicine, University JJ Departamento de Gastroen Pediátrico
Strossmayer School of Medicine Osijek, Croacia, Paris Descartes University, APHP Terología, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Universidad de Bari, Italia, el aaa Kidz Health
Necker-Enfants Malades hospital, Paris, Francia, #CNRC, Baylor College of Medicine, Castle, UZ Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Bruselas, Bélgica, el zzz Facultad de Ciencias
Houston, TX, la de la Salud, Universidad Ben-Gurion, Beer-Sheva, Israel, y el §§§Departamento de Pediatría,
Departamento de Pediatría, Universidad de Ulm y Helios Hospital Pforzheim, Alemania, el Universidad Médica de Varsovia, Polonia.
yy Departamento de Ciencias Médicas Traslacionales

664 JPGN Volumen 70, Número 5, mayo de 2020

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JPGN Volumen 70, Número 5, mayo de 2020
Durante las últimas 2 décadas, ciertas cepas probióticas, ya sea solas o
combinadas, se han administrado en ensayos clínicos en un intento de reducir la
NEC y la sepsis de inicio tardío, y mejorar los resultados relacionados con la
alimentación, como el tiempo de alimentación completa. Si bien se han postulado
múltiples mecanismos potenciales de cómo los probióticos pueden ejercer su efecto
beneficioso (5–8), existen muy pocos, si los hay, estudios mecanicistas en este grupo
de pacientes. Los resultados de los ensayos individuales han variado, pero casi
todas las revisiones sistemáticas y los metanálisis han mostrado efectos positivos en
la reducción de la incidencia de un rango de resultados adversos cuando los estudios
con diferentes cepas se combinan y analizan como un solo grupo (9-23). Es
importante, sin embargo,
Mientras que muchos han defendido firmemente su uso rutinario (25–
28), otros grupos, como la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica, Hepatología
y Nutrición (ESPGHAN) y la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP), han sido más
cautelosos, señalando algunas de las principales limitaciones en muchos de los estudios,
las diferencias metodológicas en el diseño del estudio. y señalando que la eficacia de los
probióticos puede variar ampliamente (29–36). Esto fue enfatizado por un reciente estudio
Todos los miembros del grupo revelaron posibles conflictos de intereses. No se recibió
de alta calidad en el Reino Unido que no mostró ningún efecto para una cepa específica de Bifidobacterium
financiación para el desarrollo de este documento.
breve ( BBG-001) sobre mortalidad o NEC en un gran grupo de recién nacidos prematuros
(37). La importancia de la especificidad de la cepa se ejemplifica aún más por el hecho de
que dentro de la especie Escherichia coli, ciertas cepas pueden causar síndrome urémico
hemolítico (cepa O157: H7), mientras que otras se consideran suplementos probióticos
(cepa Nissle 1917). Por otro lado, varios géneros o especies probióticos comparten
características mecanicistas subyacentes que son beneficiosas (38), lo que favorecería la
Dirigir solicitudes de correspondencia y reimpresión a Chris HP van den Akker,
MD, PhD, Departamento de Pediatría - Neonatología, ubicación VUmc, Amsterdam UMC,
Universidad de Amsterdam y Vrije Universiteit Amsterdam, Emma Children's Hospital, c / o
sala ZH - 8D 53, apartado de correos
7057, 1007 MB Amsterdam, Países Bajos (correo electrónico:
chvandenakker@amsterdamumc.nl ).
El contenido digital suplementario está disponible para este artículo. URL directa
las citas aparecen en el texto impreso, y los enlaces a los archivos digitales se proporcionan en
el texto HTML de este artículo en el sitio web de la revista ( www.jpgn.org).
Descargo de responsabilidad: ESPGHAN no es responsable de las prácticas de los médicos.
y proporciona pautas y documentos de posición como indicadores de las mejores prácticas solamente. El
diagnóstico y el tratamiento quedan a criterio de los médicos.
CvdA ha participado como miembro de la junta asesora y / o consultor, y / o orador para Baxter, Fresenius Kabi, Nestle´ Nutrition
Institute y Nutricia. JvG ha participado como investigador clínico y / o orador de Nestle´ Nutrition Institute y Danone, sin
recibir ninguna numeración. Es el director del banco nacional de Leche Humana y miembro del Consejo Nacional de Salud.
RS ha participado como investigador clínico y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador para Abbott,
Frutarum, Nestle´ Nutrition Institute, NGS y Nutricia. MD ha participado como investigador clínico, y / o miembro de la junta
asesora, y / o consultor y / o orador para Semper AB, Baxter AB, Nestec Ltd, Teknologisk Institut AB, Innovative BioPharma,
Danone Nutricia, Abbvie. Nebraska ha recibido fondos de investigación de Prolacta Bioscience US, Danone Early Life
Nutrition; recibió honorarios de orador de Danone Early Life Nutrition, Nestle´ Nutrition Institute, Fresenius Kabi; y
proporcionó asesoramiento no remunerado a Neobiomics. IH recibió pago / honorario por conferencias / formulario de
consulta BioGaia, Nutricia, Oktal pharma, Nestlé, Biocodex, AbelaPharm y Chr Hansen. AL recibió honorarios por
conferencias y / o apoyo no financiero de Baxter, Fresenius, Nestlé y Mead Johnson Nutrition. WM ha participado como
investigador clínico, y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador para Baxter, IBT, Nutrinia, Nestlé,
Danone, Milupa, Nutricia y HIPP. RBC ha participado como investigador clínico y / o consultor y / o orador recibió honorarios
de orador de Danone Early Life Nutrition, Nestle´ Nutrition Institute, Fresenius Kabi; y proporcionó asesoramiento no
remunerado a Neobiomics. IH recibió pago / honorario por conferencias / formulario de consulta BioGaia, Nutricia, Oktal
pharma, Nestlé, Biocodex, AbelaPharm y Chr Hansen. AL recibió honorarios por conferencias y / o apoyo no financiero de
Baxter, Fresenius, Nestlé y Mead Johnson Nutrition. WM ha participado como investigador clínico, y / o miembro de la junta
asesora, y / o consultor, y / o orador para Baxter, IBT, Nutrinia, Nestlé, Danone, Milupa, Nutricia y HIPP. RBC ha participado
como investigador clínico y / o consultor y / o orador recibió honorarios de orador de Danone Early Life Nutrition, Nestle´
Nutrition Institute, Fresenius Kabi; y proporcionó asesoramiento no remunerado a Neobiomics. IH recibió pago / honorario
por conferencias / formulario de consulta BioGaia, Nutricia, Oktal pharma, Nestlé, Biocodex, AbelaPharm y Chr Hansen. AL
recibió honorarios por conferencias y / o apoyo no financiero de Baxter, Fresenius, Nestlé y Mead Johnson Nutrition. WM ha
participado como investigador clínico y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador para Baxter, IBT, Nutrinia, Nestlé, Danone, Milupa, Nutricia y HIPP. RBC ha participado como investigador clínico y / o consultor y / o orador Recibió pago / honorario por conferencias / formulario de consulta BioGaia, Nutricia, O
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Probióticos para bebés prematuros: documento de posición del comité ESPGHAN
argumento de agrupar los datos de varias cepas juntas. Hasta ahora, la heterogeneidad de los
organismos y los regímenes de dosificación estudiados han impedido el tratamiento específico de
la cepa. recomendaciones desde
siendo hecho.
Recientemente, el Grupo de trabajo ESPGHAN para probióticos y prebióticos
publicó un documento utilizando un enfoque de metaanálisis de red (NMA) para identificar
cepas con la mayor eficacia potencial para prevenir las principales morbilidades neonatales
en recién nacidos prematuros (39). Después de esta publicación, el Comité de Nutrición de
ESPGHAN y el Grupo de Trabajo de ESPGHAN para Probióticos y Prebióticos pretendieron
desarrollar un documento que podría servir como guía para el posible uso de probióticos en
bebés prematuros.
MÉTODOS
Un documento de posición de ESPGHAN aborda un tema para el cual se
necesita orientación, pero solo hay evidencia científica limitada y, por lo tanto, las
recomendaciones se basan principalmente en la opinión de expertos. Se convocó un
grupo de consenso por escrito para apoyar el desarrollo de este documento. Este grupo
incluyó expertos en los campos de neonatología, gastroenterología pediátrica y nutrición.
Definiendo las preguntas clínicas
La primera etapa del desarrollo de este documento de posición implicó
especificar las preguntas clínicas:
1. ¿Son los probióticos lo suficientemente seguros como para administrarlos a bebés prematuros?
para Ch. Hansen, Danone, Humana, Kraft-Heinz, Mead Johnson Nutrition, Nestlé, Novalac,
Sanofi como parte de proyectos de investigación financiados con fondos públicos con el apoyo
del Ministerio de Salud italiano y el Ministerio de Investigación Universitaria y Científica de
Italia.
JB ha participado como miembro de la junta asesora y / o consultor, y / o orador para AbbVie, MSD, Ferring, Nestlé, Nutricia,
Biocodex, Akacia y Walmark. CC no tiene nada que revelar. MF recibe fondos de investigación de Philips y ha recibido
honorarios por conferencias del Nestle´ Nutrition Institute y por la coedición de un capítulo de libro sobre el crecimiento de
Danone Early Life Nutrition. NFM no tiene ningún conflicto de intereses que revelar. AG ha participado como investigador
clínico, y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador para Dicofarm, Humana GmbH Italia y Biocodex. JH no
tiene nada que revelar. FI informa la recepción del pago / honorario de las conferencias Biogaia, Nestlé, Danone, Abbot y es
consultor de Biogaia. SK recibió honorarios de oradores, apoyo para viajes y subvenciones no restringidas para el hospital
de: Abbott, AbbVie, BioGaia, Fresenius, GM Pharma, Mead & Johnson, Nestle´, Nutricia, Oktal Pharma, Shering. RO ha
participado como investigador clínico, y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador para Abbott, Abbvie,
Biogaia, Dr. Falk, Ewopharma, JGL, Lek, Medis, Nestle´, Nutricia, Sandoz, Takeda YV ha participado como investigador
clínico y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador de Abbott Nutrition, Aspen, Biocodex, Biogaia, Danone,
Nestle´ Health Science, Nestle´ Nutrition Institute, Nutricia, Mead Johnson Nutrición, Rontis, United Pharmaceuticals, Wyeth.
Ewopharma, JGL, Lek, Medis, Nestlé, Nutricia, Sandoz, Takeda. YV ha participado como investigador clínico y / o miembro
de la junta asesora, y / o consultor, y / o orador de Abbott Nutrition, Aspen, Biocodex, Biogaia, Danone, Nestle´ Health
Science, Nestle´ Nutrition Institute, Nutricia, Mead Johnson Nutrición, Rontis, United Pharmaceuticals, Wyeth. Ewopharma,
JGL, Lek, Medis, Nestlé, Nutricia, Sandoz, Takeda. YV ha participado como investigador clínico y / o miembro de la junta
asesora, y / o consultor, y / o orador de Abbott Nutrition, Aspen, Biocodex, Biogaia, Danone, Nestle´ Health Science, Nestle´
Nutrition Institute, Nutricia, Mead Johnson Nutrición, Rontis, United Pharmaceuticals, Wyeth.
ZW ha participado como investigador clínico, y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y /
o orador para BioGaia, BioCodex, Hipp, Mead Johnson, Nestlé, Sensus y Materna. HS ha
participado como investigador clínico, y / o miembro de la junta asesora, y / o consultor, y / o
orador para Arla, Biogaia, Biocodex, Ch. Hansen, Danone, Dicofarm, Hipp, Nestle´, Nestle´
Nutrition Institute, Nutricia y Merck. Copyright # 2020 por la Sociedad Europea de
Gastroenterología Pediátrica,
Hepatología y Nutrición y Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y
Nutrición Pediátrica DOI: 10.1097 / MPG.0000000000002655
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van den Akker y otros
2. ¿Deben usarse los probióticos en los recién nacidos prematuros? En caso afirmativo, ¿qué
probióticos (únicos o combinaciones) deben usarse en qué dosis?
3. ¿Las combinaciones de especies son más efectivas que el uso de una sola cepa
para reducir el riesgo de ECN (etapa 2 o 3)?
4. ¿Qué dosis de una cepa probiótica o combinación de cepas debe administrarse?
5. ¿Cuál debería ser la duración de la administración de probióticos?
6) ¿Es apropiado administrar otras cepas distintas a las estudiadas en ensayos
controlados aleatorios (ECA) grandes y bien realizados?
Metodología para síntesis y calificación de recomendaciones
El panel decidió como punto de partida principal que cualquier recomendación para el uso de
probióticos debe especificarse a nivel de cepa debido a los efectos específicos de la cepa. Esto se relaciona
particularmente con la pregunta clínica 2 y significa que para los estudios en los que el probiótico solo se
especificó a nivel de especie (sin designación de cepa), no se pudo derivar ninguna recomendación. Además, se
decidió que las recomendaciones deberían basarse principalmente en los resultados de los ECA, y que la
evidencia de los estudios de cohortes solo se usa para la interpretación y discusión de la recomendación. Por lo
tanto, nuestra revisión sistemática específica de cepa probiótica recientemente publicada y NMA (39) podrían
formar la base directa. Aunque en nuestro artículo anterior, definimos la prematuridad como una edad
gestacional (AG) de menos de 37 semanas de gestación, Las recomendaciones que se presentan aquí solo son
aplicables a los bebés que nacen con menos de 32 semanas de gestación. Además, el panel decidió que solo
podíamos hacer recomendaciones adecuadas sobre el uso de una intervención específica que se probó en ECA
con un poder acumulativo adecuado para al menos 1 de los 3 resultados de particular interés, a saber,
mortalidad, ECN o sepsis de inicio tardío . Esto reduce la posibilidad de hacer recomendaciones basadas en
errores tipo 1 (falso positivo). Los cálculos del tamaño de la muestra se representan en la Tabla 1 para cada uno
de los 3 dominios de resultados, con un a saber, mortalidad, ECN o sepsis de inicio tardío. Esto reduce la
posibilidad de hacer recomendaciones basadas en errores tipo 1 (falso positivo). Los cálculos del tamaño de la
muestra se representan en la Tabla 1 para cada uno de los 3 dominios de resultados, con un a saber,
mortalidad, ECN o sepsis de inicio tardío. Esto reduce la posibilidad de hacer recomendaciones basadas en
errores tipo 1 (falso positivo). Los cálculos del tamaño de la muestra se representan en la Tabla 1 para cada uno
de los 3 dominios de resultados, con un una de 0.05 y 1- si de 0,80. El panel reconoce que las reducciones
propuestas en mortalidad, etapa NEC 2, o la sepsis de inicio tardío son arbitrarias. Sin embargo, elegimos
deliberadamente altas tasas de referencia y reducciones optimistas para lograr tamaños de muestra realistas.
Esto se tradujo en un mínimo de 247 lactantes (por grupo) correspondiente a una reducción de la sepsis del
25% al ​15% con un 80% de potencia, siendo el menor número de lactantes que debían estudiarse antes de que
se hicieran las recomendaciones. Para cada dominio de resultados, evaluamos el poder por separado para tener
esto en cuenta al formular las recomendaciones (disminuyendo la certeza de la evidencia sobre la imprecisión,
ver más abajo).
Para calificar las recomendaciones, se utilizó el software GRADEpro,
desarrollado por el Grupo de Trabajo de Calificación de Recomendaciones, Desarrollo
de Evaluaciones y Evaluaciones (40). GRADE evalúa la calidad de la evidencia
clasificando el riesgo de sesgo, inconsistencia, indirecta e imprecisión, cada uno como
no grave, grave o muy
TABLA 1. Cálculos de tamaño de muestra para cada dominio de resultados ( una ¼ 0,05; 1- si ¼ 0,80;
2 caras)
Reducción Tamaño de muestra
Dominio de resultados propuesta requerido (No. por grupo)
Mortalidad 7.5! 5.0% 1465
NEC etapa 2 10! 5.0% 431
Sepsis de inicio tardío 25! 15% 247
Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante.
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JPGN Volumen 70, Número 5, mayo de 2020
grave. Sobre la base de estas evaluaciones, cualquier reducción de riesgo observada
se clasifica como certeza de evidencia alta, moderada, baja o muy baja. El sistema
GRADEpro ofrece 2 categorías para la fortaleza de la recomendación final (fuerte o
condicional). La solidez de una recomendación se calificó como fuerte cuando la
evidencia mostró un claro beneficio o ausencia de beneficio de la intervención basada
en una certeza de evidencia moderada o alta. La fuerza de una recomendación se
calificó como condicional cuando las compensaciones eran menos seguras, ya sea por
la baja certeza de la evidencia o porque la evidencia sugería que los efectos
deseables e indeseables estaban estrechamente equilibrados.
Desafortunadamente, solo las preguntas clínicas 1 y 3 pudieron responderse a partir
de preguntas sistemáticas PICO (población, intervención, comparación, resultado) en las que
los ECA evaluaron nuestro grupo de pacientes de interés. Con respecto a la pregunta clínica
2, las recomendaciones finales propuestas para las cepas (únicas o combinaciones) se basan
en la evidencia combinada sobre mortalidad, etapa 2 o 3 de NEC y tasas de sepsis de inicio
tardío, junto con su clasificación de calidad (evaluación de certeza) y se representan en las
mesas de GRADO. Los tamaños del efecto se informan como un riesgo relativo (RR) versus
placebo con su intervalo creíble del 95% (CrI). Para cada recomendación, proporcionamos la
dosis (o el rango en el que se usó) de las cepas probióticas (únicas o combinadas) que
ejercieron el efecto en los estudios disponibles.
Para responder a la pregunta clínica 3, se construyeron modelos adicionales en
nuestra base de datos NMA utilizando la misma metodología que la utilizada anteriormente (39).
Primero, comparamos el placebo versus la administración de una sola cepa / especie probiótica
y versus múltiples cepas / especies sobre la incidencia de NEC etapa 2 o 3. En segundo lugar,
comparamos el placebo versus la administración de cualquier probiótico Lactobacillus único /
múltiple, versus cualquier Single / multiple Bifidobacteriumprobiotic (s), versus la combinación de
cualquier probiótico Lactobacillus y Bifidobacterium. Los tamaños del efecto se informan como
RR versus placebo con su 95% de CrI. Como estos análisis no son específicos de la cepa, estos
datos solo generan hipótesis. Por lo tanto, estas recomendaciones fueron calificadas como
condicionales y basadas en una certeza de evidencia muy baja.
Las otras preguntas clínicas (1, 4, 5 y 6) se analizan en base a la literatura conocida
(principalmente series de casos y la experiencia de los autores). Debido a que esto se
considera como evidencia indirecta, estas recomendaciones también fueron calificadas como
condicionales y basadas en una certeza de evidencia muy baja.
Nomenclatura probiótica
Para el resto de este manuscrito, las especies probióticas se truncan en su
género: Bifidobacterium, Escherichia, Lactobacillus, Saccharomyces, y Estreptococo se
denotan por B, E, L, S,
y Str, respectivamente. Además, los nombres de subespecies (subsp) también se truncan: Bifidobacterium
animalis subsp lactis se denota como B lactis; Bifidobacterium longum subsp Infantilis como
B infantis; B longum subsp longum como B longum, y Streptococcus salivarius
subsp thermophilus como Str thermophilus. En las ultimas decadas. Se han propuesto
múltiples reclasificaciones en taxonomía y las designaciones en las publicaciones
históricas pueden no ser precisas. Por lo tanto, nos adherimos a la última
nomenclatura que conocíamos, de modo que, por ejemplo, Bifidum Bb-12 se designa
como B lactis Bb12 (41). Aunque en nuestra reciente NMA, analizamos algunas cepas
juntas debido a su parecido relativo, aquí elegimos ser verdaderamente específicas de
la cepa. Resultados de la Lactobacillus reuteri La cepa DSM 17938 se separa así de L
reuteri ATCC 55730, y B lactis B94 ahora está separado de B lactis Bb-12.
Revisión de documento
El manuscrito y las recomendaciones fueron redactadas primero por el
comité de redacción del grupo (Chris HP van den Akker,
www.jpgn.org
JPGN Volumen 70, Número 5, mayo de 2020
Johannes B. van Goudoever, Hania Szajewska y Raanan Shamir). Luego, varios
otros miembros del grupo de autores (Magnus Domellof, Nicholas D. Embleton, Iva
Hojsak, Alexandre Lapillonne y Walter A. Mihatsch) revisaron y discutieron la
evidencia, revisaron las recomendaciones redactadas y llegaron a un consenso
sobre la fortaleza de cada recomendación. Como siguiente paso del proceso de
desarrollo consensuado, el manuscrito con sus recomendaciones preliminares se
presentó luego para su revisión a los otros miembros del Comité de Nutrición de
ESPGHAN y el Grupo de Trabajo de ESPGHAN para Probióticos y Prebióticos
(Roberto Berni Canani, Jiri Bronsky, Cristina Campoy Mary S. Fewtrell, Natas ˇ un
Fidler Mis, Alfredo Guarino, Jessie M. Hulst, Flavia Indrio, Sanja Kolacˇek, Rok Orel,
Yvan Vandenplas y Zvi Weizman). Luego, el manuscrito finalizado se envió a todas
las personas mencionadas junto con una invitación para votar las recomendaciones.
Lo ideal era alcanzar el 100% de consenso, pero el 85% de acuerdo se consideró
aceptable, como lo propone el Grupo de Desarrollo de Directrices ESPGHAN
general. Se consideraron todos los comentarios y se realizaron revisiones en
respuesta a los comentarios de los revisores pares hasta alcanzar el umbral deseado
del 85%. Si no se llegó a un consenso dentro de un máximo de 3 rondas de votación,
la recomendación no fue aceptada. Un documento final fue presentado al Consejo
ESPGHAN
para pares revisión
antes de la publicación
Actualización
El grupo supervisará las nuevas publicaciones y la evidencia disponible y decidirá si es
necesario y cuándo es necesario actualizar las recomendaciones. En cualquier caso, los
resultados serán revisados ​dentro de los 5 años posteriores a la publicación.
RESUMEN DE EVIDENCIA, INTERPRETACIÓN,
Y RECOMENDACIONES ¿Son los probióticos lo
suficientemente seguros como para administrarlos a bebés prematuros?
Los probióticos pueden ser teóricamente responsables de al menos 5 tipos de efectos
secundarios: infecciones sistémicas, actividades metabólicas nocivas, estimulación inmunológica
excesiva, transferencia de genes de resistencia a los antibióticos y efectos secundarios
gastrointestinales, como la formación de gases intestinales (42,43). Sin embargo, la mayoría de los ECA
realizados en recién nacidos prematuros u otros grupos de pacientes no controlaron ni informaron
adecuadamente estos efectos secundarios (44). Otros problemas de seguridad podrían estar más
relacionados con el control de calidad de la suplementación con probióticos. Varios temas serán
elaborados a continuación.
La sepsis probiótica en recién nacidos prematuros podría ser particularmente
importante, ya que representan un grupo de pacientes inmunocomprometidos. Además, la
bacteriemia probiótica puede ser difícil de detectar con los métodos de cultivo clásicos,
especialmente en frascos de cultivo pediátricos únicos, ya que las cepas estrictamente
anaerobias son difíciles de cultivar. Sin embargo, los informes de casos múltiples han
descrito casos únicos o múltiples de bacteriemia (a veces junto con NEC) en bebés
prematuros (45). En particular, B infantis ( 46-49) y L rhamnosus Se han descrito
bacteriemia por GG (50-55) en recién nacidos prematuros, pero otras cepas probióticas
cultivadas incluyen L reuteri ( 56) Saccharomyces boulardii ( 57,58), B breve BBG-001 (59), y
E. coli
Nissle 1917 (60). La bacteriemia probiótica puede ocurrir no solo por la translocación
intestinal, sino también por la contaminación de la preparación de probióticos y el manejo
posterior de la línea. Especialmente si los probióticos se preparan en la sala a partir de
bolsitas de polvo o cápsulas que se abren, pueden ocurrir derrames de probióticos y
contaminación en otras áreas de superficie, medicamentos o sitios de catéteres
intravenosos, o colonización cruzada a otros bebés en la sala neonatal.
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Probióticos para bebés prematuros: documento de posición del comité ESPGHAN
(61,62). Aunque la colonización cruzada puede no verse necesariamente como un efecto
adverso (en el caso de un producto seguro), ilustra cuán fácilmente se pueden propagar
los organismos vivos y garantiza extrema precaución al preparar y complementar un
suplemento probiótico. Esto se ejemplifica en un artículo reciente sobre 3 casos de L
rhamnosus La bacteriemia GG en recién nacidos prematuros (55), en la que solo 1 bebé
recibió la cepa probiótica particular, mientras que los otros 2 bebés (que también tenían
una línea central) solo fueron hospitalizados en la misma habitación que otros bebés con
suplementos de probióticos. Simultáneamente, se publicó un estudio que describe 6
casos de
L rhamnosus Bacteriemia GG de una cohorte de 522 pacientes en una unidad de cuidados
intensivos pediátricos que también recibieron un suplemento probiótico que contiene L
rhamnosus GG (63). Ninguno de los lactantes infectados estaba inmunocomprometido o
había conocido falta de integridad intestinal, pero se sospechaba contaminación de su vía
central. Del mismo modo, debido al riesgo de contaminación, la Agencia Europea de
Medicina incluso modificó una contraindicación para el uso de S boulardii
en pacientes (no específicamente neonatos) que están gravemente enfermos o
inmunocomprometidos, o aquellos que tienen un catéter venoso central (64).
Los ejemplos de actividades metabólicas perjudiciales incluyen aumento de RE- producción
de lactato y aminas biogénicas o actividad de hidrólisis de sales biliares que afectan el
metabolismo del colesterol y la absorción de lípidos. Debido a la falta total de datos en
bebés y niños sobre los últimos ejemplos, solo el tema de RE- el lactato se elabora aquí,
ya que esto se ha estudiado en lactantes mayores. Mientras que algunas cepas de
Lactobacilli producen principalmente L- lactato, muchos producen una mezcla, y algunos
producen predominantemente RE- lactato De los Lactobacilos que se describen en la
siguiente pregunta clínica, L rhamnosus GG ATCC 53103 produce casi solo lactato en su
L- isoforma, pero fermentación por L reuteri DSM 17938 o L acidophilus NCDO 1748 (ATCC
4356, LA37 o NCIMB 30316) produce mayores proporciones de RE- lactato Aunque la cantidad
de RE- el lactato que se produce puede ser cuantitativamente relativamente pequeño, RE- El
lactato es difícil de eliminar después de la absorción enteral, lo que podría ser aún más
problemático en los bebés prematuros (65). No solo la mayoría de los bebés prematuros ya
tienen tendencia a ser acidóticos, RE- el lactato no puede medirse rutinariamente en gases en
sangre, lo que hace que sea muy difícil sospechar o detectar. En bebés sanos de 6 meses
(66), niños (67) o adultos (68), RE- La formación de lactato por los probióticos probablemente
no es un gran problema clínico. Sin embargo, en los recién nacidos a término, orina elevada RE-
Se encontraron concentraciones de lactato en las primeras 2 semanas de vida después de
haber sido alimentado L reuteri DSM 17938 que contiene la fórmula (69), aunque no hubo
signos de acidosis en sangre. Sin embargo, han aparecido varios informes de casos que
describen RE-
acidosis de lactato en lactantes con síndrome de intestino corto (70,71). Para evitar riesgos, se
establece en el Codex Alimentarius que si se agregan probióticos a las fórmulas infantiles, solo
pueden contener L- cultivos productores de lactato (72). Por otra parte, L reuteri El DSM 17938 ha sido
revisado como GRAS (generalmente reconocido como seguro) para su uso en fórmula infantil a
término por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (73). En bebés prematuros, el problema
de RE- el lactato no se ha investigado sistemáticamente, pero parece prudente seleccionar solo
aquellos Lactobacilos que son predominantemente L- productores de lactato en recién nacidos
prematuros, hasta que se disponga de datos de seguridad específicos adicionales en este grupo
específico de pacientes. Esto puede ser especialmente importante en bebés durante la insuficiencia
renal o con el síndrome del intestino corto (p. Ej., Después de una cirugía extensa de NEC).
Aunque hay algunas indicaciones de que el meconio no es estéril (74), estos
hallazgos son cuestionados por otros (75). Sin embargo, la gran mayoría de la colonización
gastrointestinal del microbioma ocurre en las semanas posteriores al nacimiento (76).
Aunque los bebés prematuros en una UCIN, por definición, tienen una colonización anormal
debido a un sistema inmune inmaduro, menos contacto de piel a piel con los padres y
exposición frecuente a antibióticos, que complementa 1 o pocas cepas probióticas poco
después del parto (prematuro) también influye en la colonización.
667
van den Akker y otros
Actualmente se desconoce si este efecto solo dura durante la suplementación o si tiene
influencias más prolongadas y si algún efecto es positivo en la edad adulta con potencial
estimulación inmunológica excesiva o alergia en individuos susceptibles, aunque esto no
se ha investigado sistemáticamente. El aumento de la actividad asesina natural, las
funciones de las células T y la producción de citocinas son algunos de los mecanismos
plausibles que subyacen a las actividades reguladoras inmunes de los probióticos (43,77).
El intestino se aloja simultáneamente con su microbioma, un reservorio natural de
genes de resistencia a los antibióticos, que parecen aumentar al aumentar la exposición a los
antibióticos (78,79). Esto puede ser beneficioso durante la administración de antibióticos, ya que
preserva cierta protección al microbioma bacteriano. Además, muchos probióticos disponibles
en el mercado tienen algunos genes de resistencia a los antibióticos (80,81). Mientras estos
genes en los productos probióticos no sean transferibles a través de plásmidos a otras bacterias
más patógenas, estos riesgos probablemente sean limitados. Sin embargo, hay varios ejemplos
de cepas probióticas con genes potencialmente transferibles (82-85). Especialmente bajo
presión antibiótica, como en la UCIN, los riesgos de transferencia horizontal de genes podrían
ser mayores y contribuir a una mayor resistencia a los antibióticos (86-88). Un brote de
enterococo resistente a la vancomicina en una UCIN turca se relacionó con la provisión de
ciertos probióticos en un estudio reciente (89), aunque otro informe no mostró mayor resistencia
a los antibióticos en los recién nacidos que habían recibido probióticos (90). Como la mayoría de
los recién nacidos prematuros recibirán antibióticos concomitantes durante algún período de su
estadía en la UCIN, es prudente seleccionar solo aquellas cepas probióticas con un perfil de
seguridad conocido en la transferencia de genes (91).
Otros posibles efectos secundarios gastrointestinales de los probióticos, como la
formación de gases intestinales, son aún menos estudiados, especialmente en bebés prematuros.
Por lo tanto, y debido a que los posibles efectos adversos son probablemente menos graves que
los posibles beneficios, estos no se abordarán aquí más adelante.
Los probióticos generalmente se comercializan como suplementos nutricionales en
lugar de como medicamentos y, por lo tanto, forman un mercado no regulado donde los
fabricantes pueden cambiar el contenido del producto y / o el proceso de producción sin
abordar adecuadamente estos problemas (92). Anteriormente, ESPGHAN también pidió
controles más estrictos de la producción de probióticos, especialmente en neonatos
prematuros (93,94). Determinar la seguridad y la calidad del producto es una preocupación
específica aquí, ya que los bebés prematuros con frecuencia necesitan catéteres permanentes
y sondas nasogástricas, y no tienen una respuesta inmune adecuada. Por ejemplo, se ha
descrito un caso fatal de mucormicosis gastrointestinal en un bebé prematuro luego de la
contaminación de una combinación de 3 cepas probióticas (95). Las advertencias sobre el
control de calidad de los probióticos deben ser más estrictas para garantizar que el contenido
de probióticos como se menciona en la etiqueta cumpla con el contenido real durante toda la
vida útil del producto, mientras no haya contaminación. Sin embargo, varios informes
muestran que las etiquetas de productos en productos probióticos comerciales o médicos con
frecuencia no coinciden con el contenido real en términos de identidad de especies y recuento
bacteriano, o contienen contaminación con bacterias no probióticas (96–
98) Incluso en un informe más reciente, solo 1 de 16 productos probióticos comerciales
probados (incluidos los comercializados específicamente para bebés) contenían los probióticos
correctos a nivel de subespecie como se indica en la etiqueta del producto (99). Es esencial
garantizar la identidad correcta del producto a nivel de cepa, no solo durante la investigación
sino también durante la implementación clínica real, para que los resultados de los ensayos
logrados coincidan con la práctica clínica (100). Por lo tanto, los productos probióticos para
bebés prematuros deben fabricarse de acuerdo con las pautas actuales de buenas prácticas de
fabricación (cGMP). Además, los fabricantes deben proporcionar certificados de cumplimiento y
análisis para poder abordar al menos la identidad de la cepa, la pureza, la viabilidad al final de
la vida útil y los perfiles de susceptibilidad y resistencia a los antibióticos.
Debido a todos estos posibles problemas de seguridad y calidad, sugerimos que si
una UCIN está implementando probióticos como parte de
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atención estándar, los padres deben ser informados activamente. La comunicación sobre los
posibles beneficios y riesgos de la administración de probióticos se realiza mejor cara a cara y
se complementa con el uso de materiales escritos apropiados para el contexto local.
Recomendaciones
1. El panel recomienda condicionalmente que, en caso de implementar un
producto probiótico, los microbiólogos locales deben ser informados y
deben confirmar la capacidad de detectar rutinariamente bacteriemia /
fungaemia probiótica con métodos de cultivo estándar (muy poca
certeza de evidencia).
2. El panel recomienda condicionalmente no proporcionar cepas probióticas,
que producen RE- lactato, ya que su riesgo potencial o seguridad no se
ha estudiado adecuadamente en recién nacidos prematuros y sigue
siendo incierto (certeza muy baja de la evidencia).
3. El panel recomienda condicionalmente solo el uso de cepas desprovistas
de cualquier plásmido que contenga genes de resistencia a antibióticos
transferibles (muy baja certeza de evidencia). Esta información debe
ser confirmada y proporcionada por el fabricante.
4. El panel recomienda condicionalmente solo el uso de productos probióticos
fabricados de acuerdo con cGMP para garantizar la identidad correcta de
la cepa con falta de contaminación (muy baja certeza de evidencia). Los
certificados de análisis deben abordar al menos la identidad de la cepa, la
pureza, la viabilidad y los perfiles de susceptibilidad y resistencia a los
antibióticos.
5. El panel recomienda condicionalmente proporcionar a los padres de
recién nacidos prematuros información suficiente para que puedan
comprender los posibles beneficios y riesgos de la administración de
probióticos (muy baja certeza de la evidencia). La comunicación se
realiza mejor cara a cara y se complementa con el uso de materiales
escritos apropiados para el contexto local.
¿Deben usarse los probióticos en los bebés prematuros? En
caso afirmativo, ¿qué probióticos (individuales o combinados)
deben usarse en qué dosis?
Las siguientes cepas probióticas (o combinación de cepas) cumplieron los
criterios de ser definidas a nivel de cepa y se probaron en al menos 247 lactantes
(por grupo) en ECA: B breve BBG-001 (YIT4010), L reuteri DSM17938, L rhamnosus GGATCC
53103, S boulardii CNCM I-745, la combinación de Bifidum NCDO 1453 con L
acidophilus NCDO 1748 (ATCC 4356, LA37 o NCIMB
30316), y la combinación de B infantis Bb-02, B lactis Bb-12 y Str thermophilus TH-4. En
nuestro NMA anterior (39), analizamos los resultados de las cepas B lactis Bb-12 y B94
juntos, produciendo tasas reducidas de NEC. Sin embargo, estos resultados se basaron
en gran medida en el único ensayo (101) que investigó la cepa B94 en 200 lactantes,
que es inferior al poder requerido para evaluar la sepsis. los B lactis
La cepa Bb-12 se evaluó en 219 neonatos (102-105) y no dio lugar a una reducción de la
mortalidad o la incidencia de morbilidad, aunque el poder también fue inferior a nuestro
umbral. Como nuestro objetivo era dar recomendaciones específicas de la cepa, estos 2 B
lactis las cepas son
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TABLA 2. Tabla de GRADO que resume la evidencia sobre el uso de Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53013 en comparación con la atención habitual en recién nacidos prematuros

Evaluación de certeza No. de pacientes Efecto

No. de ECA Riesgo Otras L rhamnosus Cuidado Relativo Absoluto

(ref) de sesgo Inconsistencia Indirecta Imprecisión Consideraciones GG ATCC 53013 usual (95% CrI) (95% CrI) Certeza

Mortalidad
3 (106-108) No No Grave y Muy Ninguna 11/273 (4.0%) 10/277 RR 0,89 4 menos por 1.000
grave grave grave z, § (3,6%) (0,32 a 2,30) (de 25 menos a 47 MUY BAJO
más)
NEC etapa 2 o 3
6 (107–111,114) No No Grave y Grave jj Ninguna 6/706 (0.8%) 16/687 RR 0.240 (0.064 18 menos por 1.000
grave grave (2,3%) a 0.670) (de 8 menos a 22 BAJO
menos)
Sepsis de inicio tardío

8 (106-113) No No Grave y Grave § Ninguna 47/660 (7,1%) 50/635 RR 0,80 16 menos por 1.000
grave grave (7,9%) (0,47 a 1,30) (de 24 más a 42 BAJO
menos)

CrI ¼ intervalo creíble; Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante; RR ¼ Radio de riesgo.

El estudio de Romeo obtuvo un alto riesgo de sesgo de rendimiento (cegamiento); sin embargo, en ambos eventos del grupo 0; por lo tanto, en general aquí se considera de bajo riesgo. Estudio de Dani sobre el riesgo incierto en el sesgo de
selección, ya que solo describieron "asignados aleatoriamente, mediante técnica de sobre sellado"; en general no hay riesgo claro de sesgo.
y Se incluyeron lactantes relativamente mayores (AG alrededor de 30 semanas; BW 1150-1350 g en promedio). Estudio de Romeo BWeven en promedio 1950 g. En el estudio de Manzoni 2009/2014, tanto el grupo

de control como el de intervención recibieron lactoferrina bovina, además de placebo o LGG. Todo esto puede explicar las bajas tasas de eventos, incluso en el grupo de control.

z De baja potencia.
§ Amplio intervalo de confianza.
jj Pocos eventos.

por lo tanto, no más evaluado. Otras cepas probióticas que se han estudiado
previamente en ECA y se resumieron en nuestro NMA anterior, pero no se
especificaron a nivel de cepa o no alcanzaron el umbral de 247 neonatos en cada
grupo, son: Bacillus clausii ( 4 cepas: O / C, N / R84, T84 y Sin8); Bacillus coagulans ( previamente
relativamente mayores en los 6 ECA (la AG promedio varió de 29 a 34 semanas; el
L. sporogenes); combinación de Ba subtilis R0179 y E faecium
R0026; Bifidum OLB6378; combinación de B bifidum, B infantis, B longum, y L
acidophilus; combinación de B bifidum, B lactis, B longum, y L acidophilus; B breve M-16V, en los estudios, incluso en los grupos de control, aunque un reciente ECA grande no
combinación de B breve
y L casei; combinación de B infantis ATCC 15697 y L acidophilus ATCC 4356;
combinación de B infantis, L acidophilus, L casei, L plantarum, L rhamnosus, y Str
thermophilus; combinación de B infantis PTA-5843, E faecium PTA-5844, y L gasseri
PTA-5845; combinación de B lactis Bb-12 y B longum BB536; B longum BB536;
combinación de B longum BB536 y L rhamnosus
GG; combinación de B longum 35624 y L rhamnosus GG; combinación de B longum R00175,
L helveticus R0052 L rhamnosus R0011 y S boulardii CNCM I-1079; L acidophilus Lb;
L acidophilus LA-5 (DSM 13241); y S boulardii CNCM I-3799. Por lo tanto, estas
cepas probióticas no se analizan más a fondo.
Las siguientes cepas (o combinaciones de cepas) tienen una
recomendación positiva condicional
La tabla de evidencia GRADE sobre si L rhamnosus El GCC (LGG) ATCC 53103
versus la atención habitual debe usarse para los recién nacidos prematuros se muestra en la
Tabla 2. La mortalidad y la sepsis no mostraron ninguna dirección clara en el tamaño del efecto,
especialmente si se toma en consideración el CrI (muy baja y baja certeza de la evidencia ,
respectivamente). Los ensayos sobre sepsis (106-113) contenían un número suficiente de bebés
para descartar un efecto beneficioso significativo de la administración de
L rhamnosus GG ATCC 53103, mientras que el resultado sobre la mortalidad fue muy poco
potente (106-108). Sin embargo, el RR para NEC se reduce claramente: 1507 neonatos
estudiados en total (107-111,114); RR
0,240 (CrI 0,064-0,670); baja certeza de evidencia. Sorprendentemente, tanto los grupos de
control como los de intervención contenían muy pocos eventos (2.3% y 0.8%,
respectivamente), mientras que la tasa de NEC en los grupos de control de los 51 ECA
combinados fue de 6.1% en promedio (39). En
Además, las tasas de mortalidad y sepsis en los estudios que evalúan L rhamnosus GG
ATCC 53103 fueron muy bajos. Las razones de las tasas de eventos muy bajas en el
grupo de control podrían incluir el hecho de que se incluyeron recién nacidos
BW promedio varió de 1150 a 1950 g). Además, en el estudio de Manzoni et al en
2009/2014, tanto el grupo de control como el de intervención recibieron lactoferrina
bovina además del placebo o LGG. Esto puede explicar las bajas tasas de eventos
demostró ningún efecto de la lactoferrina enteral bovina suplementada únicamente
(115). El número necesario para tratar es, por lo tanto, muy alto, a pesar de un RR
considerablemente bajo. Aunque nuestros cálculos de tamaño de muestra
predefinidos predijeron suficiente potencia con 431 bebés en cada brazo, estos
cálculos se realizaron con una reducción esperada de NEC del 10% al 5%.
Sobre la base de los ECA descritos anteriormente, el uso de L rhamnosus GG ATCC
53103 a una dosis que varía de 1 10 9 9 a 6 10 9 9 Las unidades formadoras de colonias (UFC) pueden
recomendarse condicionalmente en recién nacidos prematuros, ya que existe evidencia de baja
calidad de que podría reducir las etapas 2 o 3 de NEC.
Teniendo en cuenta la evidencia de los no ECA, un estudio de cohorte pre-post en
221 niños con LGG ATCC 53103, con un peso promedio de 900 g y que sobrevivieron hasta
el alta, no pudo confirmar claramente una reducción en la tasa de NEC, ya que la importancia
se convirtió en PAGS ¼ 0,07 después de ajustar por factores de confusión (116). Otro estudio
comparó las tasas de morbilidad y mortalidad después de implementar la administración
simultánea de ambas L rhamnosus GG junto con lactoferrina bovina (50). En un período de 11
años, 835 lactantes, con un peso promedio de aproximadamente 1300 g al nacer, las tasas de
NEC disminuyeron del 3% al 1% después de la implementación de la estrategia combinada,
mientras que las tasas de sepsis y mortalidad no se alteraron. Sorprendentemente, otros 2
estudios de cohorte retrospectivos informaron tasas de NEC más altas después de
implementar la administración rutinaria de L rhamnosus GG a bebés con muy bajo peso al
nacer (MBPN). En 1 estudio, tasa de NEC (etapa 2) ascendieron a 3.2% de 1900 bebés sin
probióticos, y 4.6% de 418 bebés con suplementos de LGG (117). En la otra cohorte más
reciente

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TABLA 3. Tabla de GRADO que resume la evidencia sobre el uso de la combinación de Biofdobacterium infantis Bb-02, Biofdobacterium lactis Bb-12 y
Streptococcus thermophilus TH-4 en comparación con la atención habitual en recién nacidos prematuros

Evaluación de certeza No. de pacientes Efecto

Otras B infantis Bb-02,

No. de ECA Riesgo de Inconsecuencia Consideraciones B lactis Bb-12 y Cuidado Relativo Absoluto
(ref) sesgo Indirecta Imprecisión Str thermophilus TH-4 usual (95% CrI) (95% CrI) Certeza

Mortalidad
2 (119,120) No es Grave y No es grave Muy Ninguna 30/620 (4,8%) 36/624 RR 0,73 16 menos por 1.000
grave grave z, § (5,8%) (0,29 a 1,50) (de 41 menos a 29 MUY BAJO
más)

NEC etapa 2 o 3
2 (119,120) No es Grave y No es serio Grave jj Ninguna 12/620 (1.9%) 34/624 RR 0.290 (0.073 39 menos por 1.000
grave (5,4%) a 0.780) (de 51 menos a 12 BAJO
menos)

Sepsis de inicio tardío

2 (119,120) No es Grave y No es serio Grave z Ninguna 103/620 (16,6%) 113/624 RR 0,98 4 menos por 1.000
grave (18,1%) (0,56 a 1,80) (de 80 menos a 145 BAJO
más)

CrI ¼ intervalo creíble; Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante; RR ¼ Radio de riesgo.

El procedimiento de aleatorización no fue explicado claramente por Bin-Nun et al, sin embargo, esto no fue una razón clara para rebajar el nivel de evidencia aquí. En ambos ECA, no se describió cuando se descartaron los
evaluadores de resultado.
y Heterogeneidad moderada a sustancial entre los resultados de ambos estudios (I 2 varía de 43 a 71%).
z Wide CrI.
§ De baja potencia.
jj Bajas tasas de eventos.

(465 lactantes sin; 175 con LGG), la incidencia de estadio 2 de NEC aumentó del B lactis Bb-12 y Str thermophilus TH-4 en una dosis de 3.0 a 3.5 10 8 UFC
10% al 19% (118). (de cada cepa) ya que podría reducir la etapa 2 o 3 de NEC (baja certeza de
evidencia).

Recomendación

Si se cumplen todas las condiciones de seguridad, el panel recomienda

condicionalmente el uso de L rhamnosus GGATCC53103 a una dosis que varía de
110 9 9 CFUto6 10 9 9 Las UFC pueden reducir la etapa 2 o 3 del NEC (baja certeza
de la evidencia). Las siguientes cepas (o combinaciones de cepas) tienen una
recomendación neutra o negativa condicional

La tabla de evidencia GRADE sobre si la combinación de B infantis Bb-02, B lactis Bb-12

La tabla de evidencia GRADE sobre si L reuteri DSM 17938 en una dosis que va
y Str thermophilus La TH-4 versus la atención habitual debe usarse para los recién nacidos
desde 4 10 7 7 a 2 10 8 La CFU versus la atención habitual debe usarse para los recién nacidos
prematuros se muestra en la Tabla 3. La mortalidad y la sepsis no mostraron ninguna
prematuros se muestra en la Tabla 4. Anteriormente, en nuestra NMA mostramos una
dirección clara en el tamaño del efecto, especialmente si se toma en cuenta el CrI (certeza
reducción significativa en las tasas de NEC después de combinar los resultados de L reuteri ATCC
de evidencia muy baja y baja, respectivamente) . Sin embargo, la administración de estas 3
55730 y DSM 17938 cepas (1459 lactantes; 4 estudios; RR 0,43 [0,16–
cepas pareció reducir significativamente las tasas de estadios NEC 2 y 3 (RR 0,29
[0,073-0,78]). La base de evidencia estaba compuesta por 1 ECA más grande (119) y 1 más
0,98]). Para las tasas de mortalidad y sepsis, no pudimos demostrar una reducción en nuestra
pequeño (120), con la inclusión de un total de 1244 neonatos con un peso promedio al nacer
NMA. Sin embargo, sobre la base de los paneles de discusión, decidimos omitir los resultados
de aproximadamente 1050 g.
del único estudio pequeño que utilizó
L reuteri ATCC 55730 (108) para poder dar recomendaciones verdaderamente específicas de
la cepa sobre la cepa DSM 17938, a pesar de que las cepas son muy similares (82). Además,
Según los ECA descritos anteriormente, se puede hacer una recomendación
en retrospectiva, uno de los estudios de nuestra NMA también incluyó NEC en etapa 1, por lo
condicional para el uso de una combinación de B infantis
que decidimos excluir ese pequeño estudio también para el análisis NEC únicamente (122).
Bb-02, B lactis Bb-12 y Str thermophilus TH-4 en una dosis de 3.0 a
Por otro lado, tres estudios publicados recientemente que usan la cepa DSM 17938 podrían
3.5 10 8 UFC (de cada cepa) en neonatos prematuros, ya que hay evidencia de baja calidad de que
agregarse a nuestra tabla (123-125). La tabla de evidencia GRADE, por lo tanto, no
podría reducir la etapa 2 o 3 de NEC.
representa RR publicados previamente de nuestro NMA, pero utiliza RR tradicionales
Sin embargo, un efecto beneficioso de estas 3 cepas (a una dosis de
derivados de la parcela forestal de RevMan (véase también la Figura complementaria S1a – c,
1.75 a 3.5 10 8 UFC de cada cepa) en la reducción de NEC no se pudo demostrar en una
Contenido digital complementario, http://links.lww.com/MPG/B785).
cohorte retrospectiva de 580 niños que pesaban aproximadamente 1100 g en promedio
al nacer (121).

Para ninguno de los dominios de resultado, se observó una tasa de eventos

irrefutablemente reducida, aunque el RR para reducir la etapa 2 de NEC se acercó a la
Recomendación
significación (RR 0,65 [IC del 95%: 0,40 a 1,07]). Si hubiéramos agregado los resultados
Si se cumplen todas las condiciones de seguridad, el panel recomienda del ensayo con la cepa ATCC 55730 similar (82,108), los resultados no habrían sido
condicionalmente utilizar la combinación de B infantis Bb-02, diferentes. Eso

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TABLA 4. Tabla de GRADO que resume la evidencia sobre el uso de L reuteri DSM 17938 en comparación con la atención habitual en recién nacidos prematuros

Evaluación de certeza No. de pacientes Efecto

No. de ECA Riesgo de Otras L reuteri Cuidado Relativo (IC Absoluto (IC
(ref) sesgo Inconsistencia Indirecta Imprecisión Consideraciones DSM 17938 usual 95%) 95%) Certeza

Mortalidad
5 (107-110) No es No es Muy Muy serio y, Ninguna 44/717 (6,1%) 59/721 RR 0,76 (0,52 a 20 menos por 1.000
z 1,11) §
grave grave serio (8,2%) (de 39 menos a 9 MUY BAJO
más)

NEC etapa 2 o 3
5 (108-110) No es No es Muy Grave y Ninguna 25/732 (3.4%) 41/739 RR 0,65 (0,40 a 19 menos por 1.000
1,07) §
grave grave serio (5,5%) (de 33 menos a 4 MUY BAJO
más)

Sepsis de inicio tardío

6 (107-110) No es Grave jj Muy Grave y Ninguna 69/762 (9.1%) 82/769 RR 0,78 (0,49 a 23 menos por 1.000
1,23) §
grave serio (10,7%) (de 54 menos a 25 MUY BAJO
más)

CI ¼ intervalo de confianza; Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante; RR ¼ Radio de riesgo.

Los estudios de Rojas y cols., Shadkam y cols., Cui y cols., Y Kaban y cols. Incluyeron recién nacidos moderadamente prematuros con GA promedio de 32, 31, 33 y 33 semanas, y un peso promedio al nacer de 1500, 1400,
1700 y 1550 g. , respectivamente. Los últimos 2 estudios excluyeron a los recién nacidos con un peso al nacer inferior a 1500 y 1000 g, respectivamente.

y Amplia CI.
z De baja potencia.
§ RR para usar L reuteri DSM 17938 se derivaron de RevMan 5.3, en lugar de los del metanálisis de red publicado anteriormente.
jj Alta heterogeneidad entre estudios, I 2 ¼ 71%.

Cabe señalar, sin embargo, que 4 estudios que investigan el uso de L reuteri El DSM 17938
incluyó recién nacidos prematuros relativamente más grandes con un peso promedio al
nacer que oscila entre 1400 y 1700 g aproximadamente (122,124-126). Sorprendentemente,
estos ECA mostraron resultados más eficaces al complementar L reuteri DSM 17938,
mientras que en los 2 estudios en los que el peso promedio al nacer ascendió a
aproximadamente 750 g (123) y 1050 g (127), las tasas de NEC no se redujeron (Figura
complementaria S1b, Contenido digital complementario, http: // links.lww.com/MPG/B785).
Sobre la base de los ECA descritos anteriormente, no se puede hacer ninguna
recomendación en ninguna dirección para usar L reuteri DSM 17938 a una dosis que va desde 4
10 7 7 a 2 10 8 UFC en recién nacidos prematuros (certeza de evidencia muy baja a baja).
El panel también observó 2 estudios de cohorte de época. El primero analizó 311
lactantes (232 antes y 79 después de la introducción) que pesaban en promedio 750 gy
mostraron resultados muy significativos, ya que la tasa de NEC disminuyó de 15.1% a 2.5% L
reuteri Administración del DSM 17938 (6 10 7) se inició habitualmente (128). Las tasas de
sepsis no fueron diferentes entre ambas épocas. Otro estudio reciente que incluyó a los
nacidos <33 semanas de gestación comparó 330 bebés que no recibieron probióticos con
1027 bebés que recibieron L reuteri DSM 17938 después de un cambio de política (129). Las
tasas de NEC se redujeron significativamente entre todos los subgrupos (también aquellas
<26 semanas), pero las tasas de sepsis nosocomial y mortalidad no se alteraron.
L acidophilus NCDO 1748 (ATCC 4356, LA37 o NCIMB 30316) versus la atención habitual que se debe
usar para los recién nacidos prematuros se basa en 2 estudios (130,131) y se muestra en la Tabla 5.
La evidencia de certeza muy baja mostró que las tasas de mortalidad fueron más bajas en el grupo de
probióticos. Sin embargo, las tasas de NEC solo mostraron una tendencia hacia la reducción del riesgo,
mientras que la estimación puntual de las tasas de sepsis mostró un mayor riesgo.
Según los ECA descritos anteriormente, no se puede hacer ninguna recomendación
en ninguna dirección para usar la combinación de Bifidum
NCDO 1453 con L acidophilus NCDO 1748 (ATCC 4356, LA37 o NCIMB 30316) en una
dosis de 1 10 9 9 UFC (de cada cepa) en recién nacidos prematuros (basado en una
certeza de evidencia muy baja a moderada).
La evidencia de 2 ensayos recientes no aleatorizados muestra resultados contradictorios.
Un gran estudio de cohorte previo a la implementación (n ¼ 1288 antes yn ¼ 673 después) que usaron
estas 2 cepas no encontraron reducción en las tasas de mortalidad, NEC o sepsis después de la
corrección por factores de confusión (132). Un estudio, sin embargo, con un diseño y cepas similares
(n ¼ 170 antes y 3 ¼ 346 después) encontró una duplicación de las tasas de NEC después de la
implementación, pero una reducción del 16% en las tasas de sepsis de inicio tardío (133).
Recomendación

El panel concluye que ninguna recomendación puede hacerse en cualquier

Recomendación
El panel concluye que ninguna recomendación puede hacerse en cualquier
dirección con respecto al uso de L reuteri
DSM 17938 en recién nacidos prematuros para reducir el riesgo de mortalidad,
estadios NEC 2 o 3, o sepsis (certeza de evidencia muy baja). Adicionalmente, L
reuteri El DSM 17938 es una cepa productora de D-lactato para la cual no hay
suficientes datos de seguridad disponibles en los recién nacidos prematuros.
dirección con respecto al uso de la combinación de Bifidum NCDO 1453
(actualmente reclasificado como B longum) con L acidophilus NCDO 1748
(ATCC
4356, LA37 o NCIMB 30316) en recién nacidos prematuros para reducir el
riesgo de mortalidad, etapa 2 o 3 de NEC o sepsis (certeza de evidencia muy
baja a moderada). Adicionalmente, L acidophilus NCDO 1748 (ATCC 4356,
LA37 o NCIMB 30316) es parcialmente RE- cepa productora de lactato para la
cual no hay suficientes datos de seguridad disponibles en recién nacidos
prematuros.

La tabla de evidencia GRADE sobre si la combinación de Bifidum NCDO La tabla de evidencia GRADE sobre si B breve BBG-001 (YIT4010) en una
1453 (actualmente reclasificado como B longum) con dosis de 7 10 8 UFC versus atención habitual debe ser

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TABLA 5. Tabla de GRADO que resume la evidencia sobre el uso de la combinación de Bi fi dobacterium bi fi dum NCDO 1453 y L acidophilus NCDO 1748 (ATCC 4356, LA37 o NCIMB 30316) en
comparación con la atención habitual en recién nacidos prematuros

Evaluación de certeza No. de pacientes Efecto

B biidum NCDO 1453

y L acidophilus
Otras NCDO 1748 (ATCC
No. de ECA Riesgo de Inconsecuencia Consideraciones 4356, LA37 o NCIMB Cuidado Relativo Absoluto
(ref) sesgo Indirecta Imprecisión 30316) usual (95% CrI) (95% CrI) Certeza

Mortalidad
2 (130,131) No es No es Grave y Muy serio z, Ninguna 2/248 (0.8%) 9/246 RR 0.160 31 menos por 1000
§, jj
grave grave (3.7%) (0.019–0.740) (de 36 menos a 10 MUY BAJO
menos)

NEC etapa 2 o 3
2 (130,131) No es No es No es Muy serio z, Ninguna 5/248 (2.0%) 15/246 RR 0.290 43 menos por 1.000
§, jj
grave grave grave (6,1%) (0.065–1.100) (de 57 menos a 6 BAJO
más)

Sepsis de inicio tardío

2 (130,131) No es No es No es Grave § Ninguna 42/248 (16.9%) 25/246 RR 1.50 51 más por cada 1.000
grave grave grave (10,2%) (0.66–3.30) (de 35 menos a 234 MODERAR
más)

CrI ¼ intervalo creíble; Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante; RR ¼ Radio de riesgo.

El estudio de Saengtawesin et al no fue completamente cegado. Solo los médicos estaban cegados, las enfermeras y los investigadores no. A pesar de esto, no calificamos el riesgo de sesgo como grave debido al
pequeño tamaño del estudio, los resultados no fueron subjetivos (especialmente la mortalidad y la sepsis probada por cultivo), y no hubo diferencias apreciables entre los grupos en este estudio.

y En el estudio de Lin et al, se informa una mortalidad muy baja en ambos grupos. Sin embargo, solo los bebés que sobrevivieron para comenzar la alimentación enteral fueron elegibles. Esto excluyó a 98 bebés que murieron

antes del inicio de los probióticos (o placebo).

z De baja potencia.

§ Wide CrI.
jj Bajas tasas de eventos.

utilizado para recién nacidos prematuros se muestra en la Tabla 6. No parece haber una con un catéter venoso central, en pacientes críticos o en pacientes
dirección clara en efecto sobre ninguno de los resultados descritos (mortalidad, estadio NEC 2 inmunocomprometidos debido a un riesgo de fungaemia (64).
y sepsis). La evidencia se deriva de un ECA único, grande y bien realizado en 1310 neonatos
con una mediana de GA de 28 semanas y tasas de eventos NEC y sepsis más altas que el
promedio (37). Recomendación

El panel no recomienda el uso rutinario de S boulardii por razones de

seguridad (en línea con la posición de la Agencia Europea de Medicina que
contraindica el uso de S boulardii en pacientes con un catéter venoso
Recomendación
central, en pacientes críticos o en pacientes inmunocomprometidos debido a
El panel recomienda condicionalmente no usar B breve BBG-001 para un riesgo de fungaemia), así como la falta de evidencia de eficacia (certeza
reducir el riesgo de mortalidad, NEC etapa 2 o 3, o sepsis (certeza de de evidencia muy baja a baja).
evidencia baja a moderada).

La tabla de evidencia GRADE sobre si S boulardii

El CNCM I-745 versus la atención habitual debe usarse para los recién nacidos prematuros se
muestra en la Tabla 7 (134-138). Ninguno de los 3 resultados muestra una dirección de efecto
¿Son las combinaciones de especies más efectivas que el uso de
clara cuando se consideran intervalos creíbles, aunque tanto los resultados sobre mortalidad una sola cepa para reducir el riesgo de ECN (Etapa 2 o 3)?
como los NEC tenían poca potencia.

Sobre la base de los ECA descritos anteriormente, no se puede hacer ninguna
recomendación en ninguna dirección para usar S boulardii CNCM I745 en una dosis que varía
de 1 10 9 9 a 5 10 9 9 UFC en recién nacidos prematuros (basado en una certeza de evidencia muy
baja a baja).
Encontramos solo 1 estudio de cohorte pequeño que incluyó solo bebés
prematuros con peso al nacer entre 1 y 2 kg y en el que se investigó esta cepa (139).
La tasa de mortalidad y NEC en etapa 2 ascendió a 10.3% y 7.7%, respectivamente,
en los 39 niños sin probióticos y 0% en los 46 niños que habían recibido el S
boulardii.
Con respecto a la seguridad, la Agencia Europea de Medicina modificó recientemente
una contraindicación para el uso de S boulardii en pacientes
Varios metaanálisis clásicos han mostrado tasas de morbilidad disminuidas
después de suplementar con múltiples cepas versus una sola cepa (18,21-23). Sin
embargo, estos metanálisis no fueron genuspecíficos, específicos de especie o
específicos de cepa. Por lo tanto, no es apropiado extrapolar o determinar si el efecto
beneficioso en el grupo de 'cepa múltiple' se debió a la posibilidad de que se usaran
cepas más efectivas en ese grupo en comparación con las cepas usadas en el grupo
de 'cepa única'. Principalmente se reduce a qué cepa se usa. Es probable que el uso
de una sola cepa con eficacia comprobada sea más eficaz que el uso de una
combinación de cepas sin eficacia comprobada. Por otro lado, una combinación de 2
o más cepas eficaces probadas independientemente puede ser más

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JPGN Volumen 70, Número 5, mayo de 2020 Probióticos para bebés prematuros: documento de posición del comité ESPGHAN

TABLA 6. Tabla de GRADO que resume la evidencia sobre el uso de Biofdobacterium breve BBG-001 en comparación con la atención habitual en recién nacidos prematuros

Evaluación de certeza No. de pacientes Efecto

No. de ECA Riesgo de Otras B breve Cuidado Relativo Absoluto

(ref) sesgo Inconsecuencia Indirecta Imprecisión Consideraciones BBG-001 usual (95% CrI) (95% CrI) Certeza

Mortalidad
1 (37) No es No es No es Muy Ninguna 54/650 (8,3%) 56/660 RR 0,97 (0,36 3 menos por 1000
,y
grave grave grave serio (8,5%) a 2,50) (de 54 menos a 127 BAJO
más)

NEC etapa 2 o 3
1 (37) No es No es No es Grave Ninguna 61/650 (9,4%) 66/660 RR 0,92 (0,24 8 menos por 1000
grave grave grave (10.0%) a 3,50) (de 76 menos a 250 MODERAR
más)

Sepsis de inicio tardío

1 (37) No es No es No es Grave Ninguna 186/650 (28,6%) 206/660 RR 0,91 (0,42 28 menos por 1000
grave grave grave (31,2%) a 2,00) (de 181 menos a 312 MODERAR
más)

CrI ¼ intervalo creíble; Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante; RR ¼ Radio de riesgo.

Amplio intervalo de confianza.

y De baja potencia.

eficaz que una sola cepa eficaz, siempre que no existan mecanismos antagónicos. de cepas) con eficacia probada y perfil de seguridad establecido, en lugar
de centrarse en la administración de múltiples cepas de diferentes géneros
La Figura 1 muestra modelos adicionales ejecutados desde la base de datos en (muy baja certeza de la evidencia).
nuestra NMA (39) para reunir evidencia más formal. Se muestra que, de todos los ensayos
neonatales combinados, no existe una ventaja a priori de administrar múltiples cepas versus
una sola cepa. Además, no parece haber ningún beneficio al seleccionar un género
específico (Bifidobacterium o Lactobacillus) o una combinación de estos 2.

Por lo tanto, estos datos, aunque no son específicos de la cepa, no respaldan la ¿Qué dosis de una cepa probiótica o combinación
noción de que la administración de múltiples cepas o combinaciones de especies (de un de cepas debe administrarse?
género diferente) es más efectiva que la administración de una sola cepa probiótica.

La dosis administrada de cepas probióticas utilizadas en recién nacidos prematuros

difirió ampliamente, como se puede ver en nuestra base de datos de 51 ECA (39). Por lo general,
las dosis estaban en el rango de 10 8 a 10 9 9 UFC, pero dosis que van desde 10 5 5 UFC (140) hasta
Recomendación
10 10 UFC (103) también se han utilizado. Incluso entre los ensayos que investigaron la misma
El panel recomienda condicionalmente que al considerar el uso de cepa, las dosis administradas variaron ampliamente en diferentes ensayos. En el
probióticos, una cepa (o combinación

TABLA 7. Tabla de GRADO que resume la evidencia sobre el uso de Saccharomyces boulardii CNCM I-745 en comparación con la atención habitual en recién nacidos prematuros

Evaluación de certeza de pacientes Efecto

de ECA Riesgo de Otras S boulardii Cuidado Relativo Absoluto

(ref) sesgo Inconsistencia Indirecta Imprecisión Consideraciones CNCM I-745 usual (95% CrI) (95% CrI) Certeza

Mortalidad
2 (134–135) No es No es No es Muy Ninguna 10/239 (4,2%) 9/240 RR 0,92 (0,32 3 menos por 1.000
,y
grave grave grave serio (3.8%) a 2,30) (de 26 menos a 49 BAJO
más)

NEC etapa 2 o 3
5 (134–138) Grave z No es Grave § Muy Ninguna 22/421 (5,2%) 20/325 RR 0,66 (0,24 21 menos por 1.000
,y (6.2%) jj
grave serio a 1,60) (de 47 menos a 37 MUY BAJO
más)

Sepsis de inicio tardío

5 (134–138) Grave z No es Grave § Grave Ninguna 47/421 (11,2%) 55/325 RR 0,75 (0,42 42 menos por 1.000
(16.9%) jj
grave a 1,30) (de 98 menos a 51 MUY BAJO
más)

CrI, ¼ intervalo creíble; Comité ejecutivo nacional ¼ enterocolitis necrotizante; RR ¼ Radio de riesgo.

Wide CrI.
y De baja potencia.
z El estudio de Zhang et al no fue cegado.
§ Los estudios de Costalos y cols., Xu y cols., Y Zhang y cols. Incluyeron lactantes prematuros más moderados, en promedio aproximadamente 33 semanas GA.
jj El estudio de Zhang et al no incluyó un grupo de control con el que se pudiera comparar; en la NMA, solo se incluyó una comparación cabeza a cabeza con otra cepa probiótica.

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FIGURA 1. Gráficos de efectos relativos que representan las relaciones de riesgo en la reducción de la enterocolitis necrotizante etapa 2 o 3 después de suplementar (A) una sola cepa probiótica, 2 cepas o 3 o más
cepas, en comparación con la atención con placebo; y (B) uno o más Biofobacterium cepas, una o más Lactobacillus cepas, o una combinación de los 2 versus cuidado con placebo.

6 ensayos que estudiaron los efectos de la cepa B lactis Bb-12 (102– informes que determinan la viabilidad del producto hasta el final de la vida útil.
105,119,120), la dosis suplementada difirió 600 veces, variando desde 2.0 10 7 7 a 1.2
10 10 UFC. Para otras cepas bien estudiadas, las dosis administradas diferían menos;
de 2 10 8 a 6 10 9 9 UFC (107–114,141,142) para L rhamnosus GG, de 4 10 7 7 a 2 10 8 UFC
(122–127,143) para L reuteri DSM 17938, y de 1 10 9 9 a 5 10 9 9 UFC para S boulardii I-745
(134–138).
¿Cuál debería ser la duración de la administración de probióticos?
Una pequeña prueba (n ¼ 149) en total no mostraron diferencias claras en
colonización entre dosificación, ya sea 1 10 9 9 o 1 10 10 UFC de la misma cepa diaria
(144). Sin embargo, otro ensayo mostró que la administración de una dosis diaria de 1 10 9 Este problema no ha sido investigado sistemáticamente. Los momentos posteriores al nacimiento

9 La UFC de 2 cepas probióticas fue más efectiva en términos de colonización que una en que se inician los probióticos varían ampliamente, así como la duración total de la administración de

dosis semanal o quincenal de las mismas cepas (145). probióticos (39). Varios estudios comenzaron con probióticos inmediatamente después del nacimiento,
mientras que otros esperaron hasta una semana después del nacimiento. En algunos estudios, la

Recientemente, se publicó una revisión sistemática sobre las respuestas a la dosis administración de probióticos se detuvo después de 2 semanas. Sin embargo, en la mayoría de los

de los probióticos en diferentes entornos clínicos y grupos de pacientes (146). Solo para la estudios, la administración de probióticos duró de 4 a 6 semanas o hasta el alta.

diarrea asociada a antibióticos se observó una respuesta a la dosis, aunque no fue

específica de la cepa y se analizó con todas las cepas de probióticos simultáneamente. Para Con eficacia comprobada por la cepa, sería de sentido común administrar probióticos

NEC, no se pudo demostrar tal relación en recién nacidos prematuros. Sin embargo, el autor antes y durante el período en que el riesgo de ECN es el más alto, por lo que es relativamente

también señala que este tema está muy poco estudiado en todos los entornos clínicos. rápido después del nacimiento. Sin embargo, se desconoce si la administración muy temprana de
una dosis alta de 1 o más cepas probióticas puede ser dañina, cuando la colonización 'natural'
(impulsada por la leche materna) apenas está comenzando, y cuando el sistema inmune está

Además de las dosis designadas en la etiqueta del producto, es bien sabido que los subdesarrollado y la función de barrera gastrointestinal está deteriorado por uniones apretadas

recuentos bacterianos viables reales son con frecuencia mucho más bajos, a veces solo un inadecuadas y capa mucosa reducida.

pequeño porcentaje de lo que se afirma en el empaque del producto (80,96). Por lo tanto, los
proveedores de probióticos siempre deben proporcionar informes sobre el número de recuentos Los datos no proporcionan evidencia clara de cuándo se debe iniciar o suspender la

bacterianos viables en su producto, incluido un análisis de estabilidad. Además, la viabilidad de administración de suplementos probióticos. Sin embargo, existe la justificación, que el uso

los probióticos se ve muy afectada tanto si se disuelve en agua, leche materna o fórmula (147). prolongado puede prevenir una colonización más 'natural' y / o que la relación riesgo: beneficio

En conclusión, los datos no respaldan la idea de que una dosis más alta de probióticos es más podría ser la más baja cuando se usa en el período en que el riesgo de NEC es el más alto.

efectiva que una dosis más baja y la dosis óptima para la mayoría de las especies y cepas
permanece indeterminada.

Recomendación

Los datos disponibles no indican claramente un inicio óptimo o duración del

tratamiento. El panel recomienda condicionalmente que las unidades
Recomendación
individuales determinen la duración del tratamiento en función de la
El panel recomienda condicionalmente que, si se administran probióticos, se población que las recibirá y su riesgo continuo de enfermedades, como el
usen dosis similares a las aplicadas en ECA relevantes (muy baja certeza NEC (certeza de evidencia muy baja).
de evidencia). Los productos probióticos deben ir acompañados de una
calidad formal.

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¿Es apropiado administrar otras cepas diferentes a las estudiadas
en ensayos controlados aleatorios bien realizados de gran
tamaño?
Se ha sugerido que, en base a la disminución constante del riesgo de ECN en ECA
que utilizan regímenes probióticos variables, es hora de que aceptemos que las cepas
probióticas de uso común comparten vías de beneficios que brindan protección 'no específica'
(27,38). Sin embargo, nuestra reciente NMA muestra claramente que los resultados de los
ECA en diferentes cepas probióticas difieren en gran medida con respecto a los 3 resultados
analizados (39). Queda por dilucidar si esto es realmente un reflejo de los beneficios
específicos de la cepa (8,32,33,148), la validez del estudio interno y externo o un problema de
poder. Sin embargo, teniendo en cuenta la población de pacientes vulnerables y los problemas
potenciales de seguridad y calidad del producto antes mencionados, solo se pueden
recomendar cepas de alta calidad, seguras y basadas en evidencia para uso clínico.
Recomendación
El panel recomienda condicionalmente que, en el contexto clínico, el uso de
una sola cepa o combinación de cepas se base en la práctica en base a
resultados positivos de ECA bien realizados (muy baja certeza de la
evidencia). Sin embargo, en entornos de investigación, es apropiado probar
nuevas cepas o nuevas combinaciones de cepas.
DISCUSIÓN
La intervención relacionada con el tracto gastrointestinal que es a la vez más segura y
eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad sería absolutamente estimular el uso de la leche
materna no pasteurizada. Sin embargo, especialmente en las UCIN con una alta incidencia de
NEC, el uso de la terapia profiláctica con probióticos también podría considerarse. Este
documento de posición tenía como objetivo proporcionar alguna orientación sobre qué cepas
probióticas tienen eficacia comprobada al mismo tiempo que abordan problemas de seguridad.
Otros también han presentado las 10 reglas de oro de la introducción segura de probióticos (100).
Desafortunadamente, la evidencia actual disponible parece solo marginalmente suficiente para
recomendar condicionalmente 1 o 2 opciones terapéuticas basadas en evidencia en ECA. Solo
recomendamos el uso rutinario de ciertas cepas de probióticos que han demostrado ser seguras
y eficaces y que se han estudiado en un gran número de lactantes con MBPN. Por lo tanto,
todavía existe la necesidad de ECA bien diseñados y cuidadosamente realizados, con criterios de
inclusión / exclusión relevantes y tamaños de muestra adecuados. Alentamos específicamente la
realización de ensayos que tengan como objetivo incluir a los recién nacidos extremadamente
prematuros (particularmente aquellos <26 semanas de gestación), ya que estos recién nacidos
están relativamente poco estudiados hasta ahora. Si bien estos bebés tienen el mayor riesgo de
ECN, el riesgo de daño de los probióticos también podría ser el mayor. Dichos ensayos deben
definir las dosis óptimas y la duración de la ingesta, así como proporcionar más información
sobre la seguridad a largo plazo de los probióticos. Los productos probióticos que se usan deben
someterse a procedimientos sistemáticos de control de calidad por parte de las autoridades
respectivas para confirmar la viabilidad e identificar los niveles de cepa de los ingredientes
activos. Como la mayoría de los ensayos publicados hasta ahora han sido financiados por la
empresa, serían deseables ensayos independientes, preferentemente financiados conjuntamente
por organismos nacionales / gubernamentales / de la Unión Europea y otras organizaciones
internacionales. Finalmente,
el seguimiento a largo plazo es
garantizado, no solo desde una perspectiva de neurodesarrollo (24) sino también con respecto a
la seguridad y la inmunidad (35).
Otro problema importante en muchos de los ECA es la definición de NEC.
Probablemente, solo NEC comprobado quirúrgicamente es un confiable
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Probióticos para bebés prematuros: documento de posición del comité ESPGHAN
resultado y esto siempre debe informarse por separado en futuros ensayos. En bastantes
ensayos, el cegamiento es un tema importante y el NEC en etapa 2 no es un diagnóstico
exacto.
Otras preguntas abiertas que no se abordan aquí y en muchos estudios son
la matriz óptima del suplemento probiótico (polvo, cápsulas o líquidos), así como la
estrategia de alimentación concomitante (leche o fórmula humana propia o donante),
a pesar de que pueden afectar resultados. Los tiempos en que se agregan los
probióticos a la leche humana o a la fórmula podrían afectar la viabilidad de la cepa
en el momento de la ingestión, por ejemplo (147,149). Otras revisiones han sugerido
que los probióticos podrían ser más efectivos en los lactantes alimentados con leche
humana, en lugar de la fórmula prematura (9,16,22), a pesar de que la leche humana
en sí misma ya reduce la incidencia de sepsis y NEC. Se desconoce si este hallazgo
es una coincidencia de haber agrupado cepas no eficaces en lactantes formulados
versus cepas más eficaces en el grupo alimentado con leche humana, o si existe una
justificación biológica. B infantis ( 150) Se desconoce si existe una diferencia potencial
adicional en la efectividad entre la leche materna o la leche de donantes. Aunque la
leche de donantes todavía contiene HMO, todas las bacterias beneficiosas que la
leche humana fresca normalmente alberga (151) se destruyen en el proceso de
pasteurización. Por otro lado, las madres con antibióticos también tienen menos
Bifidobacterias en la leche (152). Sin embargo, en un Cochrane reciente, no se
recomendaba que las madres de recién nacidos prematuros usaran probióticos
(153).
Las nuevas áreas de investigación interesantes son el estudio de los probióticos muertos
(fantasmas) o los postbióticos estrechamente relacionados, que aún pueden albergar efectos
inmunológicos beneficiosos, pero eliminan el riesgo de, por ejemplo, sepsis o contaminación
(154-157).
Brechas de investigación
Las siguientes preguntas clínicas y de investigación adicionales también se
plantearon y votaron con un alto acuerdo (> 85%):
1. Todavía se necesitan estudios controlados con placebo sobre cepas específicas prometedoras
para diferentes resultados, ya que no se ha estudiado una sola cepa en estudios individuales
con potencia adecuada. Estos estudios podrían realizarse mediante comparaciones directas
en ensayos que incluyen un brazo placebo.
2. Se necesitan estudios diseñados y aprobados adecuadamente que determinen la
dosis óptima, el tiempo óptimo de inicio y la duración del tratamiento de los
probióticos efectivos.
3. El número de lactantes extremadamente prematuros (<28 semanas GA) y lactantes con
un peso al nacer inferior a 1000 g incluidos en los estudios actuales es limitado,
mientras que las tasas de mortalidad y NEC son las más altas en esa población. Se
necesitan estudios centrados específicamente en estos grupos. En los estudios
futuros, la estratificación debe basarse en la calidad de la alimentación enteral (leche
materna, leche de donante o fórmula).
4. La eficacia y seguridad de los diferentes modos de administración (polvo, líquido,
agregado a la fórmula por el fabricante) debe ser un tema de investigación.
5. La seguridad a largo plazo, incluidos los efectos de la administración de probióticos sobre
los parámetros metabólicos, endocrinos, inmunológicos y conductuales, debe ser un
tema de investigación.
6) La seguridad hospitalaria de los probióticos usados ​debe evaluarse mediante la determinación
de las "tasas de sepsis probiótica" por un departamento de microbiología que esté equipado
para evaluar estas infecciones.
7. Se debe prestar atención a las características de la población estudiada. El género, el origen
étnico, la región de nacimiento, la composición de la dieta y el uso de antibióticos son solo
algunos de los factores que podrían tener un impacto en la seguridad y la eficacia de cepas
específicas.
675
van den Akker y otros
Recomendaciones
1. El panel recomienda condicionalmente que, en caso de implementar un
producto probiótico, los microbiólogos locales deben ser informados y
deben confirmar la capacidad de detectar rutinariamente bacteriemia /
fungaemia probiótica con métodos de cultivo estándar (muy poca
certeza de evidencia).
2. El panel recomienda condicionalmente no proporcionar cepas
probióticas, que producen RE- lactato, ya que su riesgo potencial o
seguridad no se ha estudiado adecuadamente en recién nacidos
prematuros y sigue siendo incierto (certeza muy baja de la evidencia).
3. El panel recomienda condicionalmente solo el uso de cepas
desprovistas de cualquier plásmido que contenga genes de
resistencia a antibióticos transferibles (muy baja certeza de
evidencia). Esta información debe ser confirmada y proporcionada
por el fabricante.
4. El panel recomienda condicionalmente solo el uso de productos probióticos
fabricados de acuerdo con cGMP para garantizar la identidad correcta de
la cepa con falta de contaminación (muy baja certeza de evidencia). Los
certificados de análisis deben abordar al menos la identidad de la cepa,
la pureza, la viabilidad y la susceptibilidad a los antibióticos, y los perfiles
de resistencia.
5. El panel recomienda condicionalmente proporcionar a los padres de
recién nacidos prematuros información suficiente para que puedan
comprender los posibles beneficios y riesgos de la administración de
probióticos (muy baja certeza de la evidencia). La comunicación se
realiza mejor cara a cara y se complementa con el uso de materiales
escritos apropiados para el contexto local.
6. Si se cumplen todas las condiciones de seguridad, el panel recomienda
condicionalmente el uso de L rhamnosus GG ATCC 53103 a una dosis
que va desde 1 10 9 9 UFC a 6 10 9 9 UFC, ya que podría reducir la etapa 2
o 3 de NEC (baja certeza de evidencia).
7. Si se cumplen todas las condiciones de seguridad, el panel recomienda
condicionalmente utilizar la combinación de B infantis Bb-02, B lactis Bb-12
y Str thermophilus
TH-4 en una dosis de 3.0 a 3.5 10 8 UFC (de cada cepa) ya que podría
reducir la etapa 2 o 3 de NEC (baja certeza de evidencia).
8. El panel concluye que ninguna recomendación puede ser
hecho en cualquier dirección con respecto al uso de L reuteri DSM17938
en recién nacidos prematuros para reducir el riesgo de mortalidad,
estadios NEC 2 o 3, o sepsis (certeza de evidencia muy baja).
Adicionalmente, L reuteri
DSM 17938 es parcialmente RE- cepa productora de lactato para la cual no hay
suficientes datos de seguridad disponibles en recién nacidos prematuros.
9. El panel concluye que ninguna recomendación puede ser
hecho en cualquier dirección con respecto al uso de la combinación
de Bifidum NCDO 1453 (actualmente reclasificado como B longum) con
L acidophilus NCDO 1748 (ATCC 4356, LA37 o NCIMB 30316) en
recién nacidos prematuros para reducir el riesgo de mortalidad, etapa
2 o 3 de NEC o sepsis (certeza de evidencia muy baja a moderada).
Adicionalmente, L acidophilus
NCDO1748 (ATCC 4356, LA37 o NCIMB 30316) es parcialmente RE- cepa
productora de lactato para la cual no hay suficientes datos de seguridad
disponibles en recién nacidos prematuros.
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10. El panel recomienda condicionalmente no usar
B breve BBG-001 para reducir el riesgo de mortalidad, NEC etapa 2 o
3, o sepsis (certeza de evidencia baja a moderada).
11. El panel no recomienda el uso rutinario de
S boulardii por razones de seguridad (en línea con la posición de la
Agencia Europea de Medicina, que contraindica el uso de S boulardii en
pacientes con un catéter venoso central, en pacientes críticos o en
pacientes inmunocomprometidos debido a un riesgo de fungaemia),
así como la falta de evidencia de eficacia (certeza de evidencia muy
baja a baja).
12. El panel recomienda condicionalmente que siempre que se considere el
uso de probióticos, se seleccione una cepa (o combinación de cepas)
con eficacia comprobada y perfil de seguridad establecido, en lugar
de centrarse en administrar cepas múltiples de diferentes géneros
(muy poca certeza de evidencia) .
13. El panel recomienda condicionalmente que, si se administran
probióticos, se usen dosis similares a las aplicadas en ECA
relevantes (muy baja certeza de evidencia). Los productos probióticos
deben ir acompañados de informes de calidad formales que
determinen la viabilidad del producto hasta el final de la vida útil.
14. Los datos disponibles no indican claramente un inicio óptimo o duración
del tratamiento. El panel recomienda condicionalmente que las
unidades individuales determinen la duración del tratamiento en
función de la población que las recibirá y su riesgo continuo de
enfermedades, como el NEC (certeza de evidencia muy baja).
15. El panel recomienda condicionalmente que, en el contexto clínico, el uso
de una sola cepa o combinación de cepas debe basarse en la
práctica en base a resultados positivos de ECA bien realizados (muy
poca certeza de evidencia). Sin embargo, en entornos de
investigación, es apropiado probar nuevas cepas o nuevas
combinaciones de cepas.
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