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I3- Fisiopato 18.2

INTRODUCCIÓN SISTEMA INMUNE Y SALUD HUMANA

Dr. Alexis Kalergis

Javier Schwerter Claudia Cabeza Ricardo Salinas

La viruela, grave enfermedad infecciosa causada por el

virus Variola, es parte de la lista de las enfermedades
más mortales de la historia. Es la única enfermedad que
ha sido erradicada del mundo por el hombre (1979),
siendo éste el resultado de una exitosa campaña de
vacunación. Análogamente, varias otras patologías
infecciosas (ej: poliomielitis, rubéola, paperas,
sarampión) han reducido notablemente su incidencia
en las últimas décadas desde la introducción de las
vacunas correspondientes. Se puede constatar una
correlación entre la cobertura de una vacuna y la disminución de la incidencia de la enfermedad respectiva,
así como una desigualdad en la aplicación de vacunas en países con distinto nivel de desarrollo.

El sistema inmune es clave para defender al organismo de las

enfermedades infecciosas, para lo cual la respuesta inmune está
sometida a un complejo proceso de regulación. Las fallas en dicho
proceso pueden generar daño, por ejemplo, llevando al desarrollo
de enfermedades autoinmunes, cuya incidencia ha aumentado en
el último tiempo debido a distintas causas. En general, estas
enfermedades no tienen un tratamiento específico y se las suele
manejar suprimiendo la respuesta inmune (ej: mediante
corticoides). Esto presenta grandes desventajas, como el aumento
de la susceptibilidad a infecciones y cáncer.

Dentro de las enfermedades autoinmunes más frecuentes están la artritis reumatoidea, la tiroiditis de
Hashimoto y el lupus eritematoso sistémico. También destacan otras, cuya prevalencia ha crecido
drásticamente en el último tiempo, como la esclerosis múltiple. Las enfermedades mencionadas pueden
presentarse a distintas edades, pero los primeros síntomas suelen aparecer alrededor de los 20-40 años, y
corresponden a patologías degenerativas.

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En la artritis reumatoidea, las estructuras más afectadas son las articulaciones de tipo diartrosis,
provocando dolor e incapacidad funcional. Se desarrolla en tres fases, progresando desde inflamación
sinovial y perisinovial a desarrollo de pannus (tejido granulatorio en la superficie articular) y finalmente
fibrosis de la articulación y anquilosis (inmovilización articular). No se conoce su etiología exacta, pero se
asocia a la presencia de factor reumatoideo (anticuerpos anti-fragmento Fc de IgG) y anticuerpos anti-
péptidos citrulinados cíclicos. Es una enfermedad sistémica, pudiendo generar compromiso extraarticular
(ej: pulmonar, renal, cardíaco, etc.).

En la tiroiditis de Hashimoto, el episodio autoinmune y los autoanticuerpos están dirigidos contra uno o
más componentes de la glándula tiroides (tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, receptor de TSH,
transportador de yodo), provocando daño inflamatorio con frecuente reducción de la función glandular,
que se manifesta con los signos y síntomas del hipotiroidismo. El tratamiento consiste en la administración
de hormona tiroidea para suplir su déficit.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune multisistémica de curso crónico y

ondulante, que puede comprometer a prácticamente cualquier órgano. Es causada por autoanticuerpos
que reconocen componentes nucleares (anticuerpos anti-DNA y antinucleoproteínas) y otras moléculas.
Puede provocar inflamación sistémica, daño renal y alteraciones cognitivas, entre muchos otros efectos.
Cabe mencionar que algunos anticuerpos pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), en especial
cuando ésta se permeabiliza debido a factores ambientales estresantes (ej: mediadores inflamatorios como
IL-1, IL-6 y TNF aumentan la permeabilidad de la BHE).

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune desmielinizante del sistema nervioso central. El
blanco de la enfermedad es la vaina de mielina que recubre las fibras de la sustancia blanca, que es
atacada por linfocitos T autorreactivos que han cruzado la BHE. El paciente afectado presenta fatiga,
ataxia, parálisis, alteraciones cognitivas, pérdida sensorial, etc.

Todos somos vulnerables en algún grado a la autoinmunidad. Lo importante es que el sistema inmune
pueda promover la inmunidad ante patógenos sin perder la tolerancia frente a componentes propios y
foráneos inocuos. Dos tipos celulares fundamentales en este proceso son los linfocitos T y las células
dendríticas. Estas células interaccionan y forman una estructura denominada sinapsis inmunológica, que
regula el tipo de respuesta ante un antígeno. Al haber fallas en su funcionamiento y/o interacción, pueden
provocar efectos nocivos como daño inflamatorio sistémico y enfermedades autoinmunes.

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Las células dendríticas son presentadoras

de antígenos profesionales. Se encuentran
ubicadas estratégicamente en los tejidos
expuestos al medio ambiente (piel y
mucosas), y una vez que fagocitan
elementos, tanto inocuos como nocivos,
presentan los antígenos en el MHC I y II1 e
interaccionan con los linfocitos T
específicos correspondientes, formando
sinapsis que van a promover la tolerancia
(en caso de lo inocuo) o que activan la
respuesta inmune (contra lo dañino). El
resultado de la sinapsis inmunológica
dependerá de la célula dendrítica. Al encontrarse en estado inmaduro, ésta presenta alta actividad
fagocítica y poca expresión de MHC-II y de moléculas coestimuladoras, de modo que las sinapsis que lleva a
cabo son de corta duración y sólo entregan la señal 1 al linfocito T2, que no generará una respuesta o
entrará en anergia (inactivación funcional), promoviéndose la tolerancia periférica. En cambio, cuando la
célula dendrítica se activa y madura en respuesta a la entrada de agentes patógenos (ya sea al reconocer
componentes de éstos o algunos mediadores inflamatorios), sufre un cambio fenotípico: disminuye su
actividad fagocítica y aumenta la expresión de coestimuladores y de MHC-II, dirigiéndose al encuentro del
linfocito T que reconozca el antígeno, principalmente en los órganos linfáticos secundarios (linfonodos,
bazo y tejido linfático asociado a mucosas). De este modo, las sinapsis que realice tendrán una mayor
duración y entregarán las señales 1 y 2 a los linfocitos T, que se activan, proliferan y se diferencian,
respondiendo contra los componentes que se le fueron presentados.

El sistema inmune tiene la compleja labor de distinguir entre lo inocuo y peligroso. Sin embargo, la célula
dendrítica no puede distinguir entre una proteína propia y una ajena. Cuando se activa y cambia su
fenotipo para presentarle algo al linfocito T, presenta tanto antígenos microbianos como propios, pues no
puede separarlos. Esto convierte a la célula dendrítica en un arma de doble filo, porque puede generar
linfocitos T autorreactivos que eventualmente se van a activar. Estas células autorreactivas están

1
Si bien el rol característico de las células dendríticas es la presentación de péptidos en MHC-II a linfocitos T
CD4+, también pueden realizar presentación cruzada, incorporando elementos de la vía endocítica al
retículo endoplasmático (por un mecanismo aún no completamente dilucidado) y presentando dichos
antígenos del extracelular en MHC-I a linfocitos T CD8+ para su activación.
2
La señal 1 corresponde a la interacción entre el complejo péptido MHC de la célula presentadora de
antígenos y el receptor del linfocito T (TCR). La señal 2 corresponde a la interacción entre ligandos
coestimuladores, como CD80/86 (B7-1/-2), y el receptor correspondiente en el linfocito T, como CD28.
La activación del linfocito T requiere que éste reciba simultáneamente las señales 1 y 2. Algunos autores
                                 
presentadora (ej: IL-12) con el receptor correspondiente en el linfocito T, también necesaria para la
activación de éste.

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prácticamente en todas las personas y corresponden a alrededor de un 40% de los linfocitos T. No sólo
pueden montar una respuesta frente a componentes propios defectuosos, sino también frente a lo sano.
La utilidad de estas células autorreactivas se explica debido a que existen agentes patógenos
antigénicamente muy similares a nuestras células, de modo que, sin esta línea defensiva, no sería posible
frenarlos y evitar que generen enfermedades.

Se piensa que las enfermedades autoinmunes se generan por una infección que sufrió la persona e indujo
la respuesta inmune, gatillando la inflamación excesiva y desregulada, dañando así al tejido normal. Un
ejemplo de esto se encuentra en el síndrome de Guillain-Barré, enfermedad potencialmente fatal que
causa parálisis y otras manifestaciones neurológicas debido a la inflamación y daño en los nervios
periféricos, no existiendo una cura específica, por lo que su tratamiento se aboca al manejo sintomático
(ej: mediante antiinflamatorios). En varios casos, un antecedente común de los enfermos es la infección
previa por el bacilo Gram negativo Campylobacter jejuni, cuyos lipooligosacáridos de la membrana
externa poseerían mimetismo molecular con ciertos gangliósidos neuronales que son atacados en la
enfermedad, desarrollándose una reacción cruzada. Es decir, hay una asociación entre infección e
inflamación, en la que esta última se vuelve dañina para el tejido sano. Otro caso es la diabetes mellitus
tipo 1 (DM1), una enfermedad autoinmune en la que el blanco del sistema son específicamente las células
beta de los islotes de Langerhans. El virus Coxsackie B4, vinculado a algunos casos de DM1, presenta una
proteína (p2C) con un dominio similar a un antígeno de dichas células (isoforma de glutamato
decarboxilasa), y esta homología llevaría a la reacción cruzada3, causando insulitis, destrucción y un
fenotipo diabético insulinodependiente.

La presentación de antígenos por

parte de una célula dendrítica
dependerá de la naturaleza de éstos.
En el caso de una célula infectada por
un virus, las proteínas virales son
tratadas como cualquier otra proteína
citoplasmática, siendo degradadas
por el proteasoma, que genera
pequeños péptidos que pueden ser
translocados hacia el lumen del
retículo endoplasmático por el
transportador TAP (Transporter
Associated with antigen Processing),

3
Ha habido estudios que afirman que la inducción de autoinmunidad contra las células beta causada por el
 C  B                          
(bystander activation) de linfocitos T, es decir, la activación de células T no relacionadas mediante
citoquinas durante una respuesta antígeno-específica.

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miembro heterodimérico de la familia de transportadores ABC. En el interior del retículo, el péptido se une
al MHC-I y el complejo es transportado en vesículas por la ruta exocítica hacia la superficie celular, donde
es expuesto y reconocido por el linfocito T citotóxico4. Éste tiene un receptor (TCR) que reconoce el
complejo péptido MHC-I y un correceptor (CD8) que permite que la interacción con la célula presentadora
de antígenos sea estable, logrando que el linfocito se active y cause la destrucción de la célula infectada5,
frenando el ensamblaje viral e impidiendo la diseminación de la infección.

Muchos agentes patógenos han desarrollado estrategias para evadir el mecanismo de defensa inmune
descrito, de modo tal que antes de que la respuesta de los linfocitos T sea efectiva ya ha habido replicación
viral y diseminación a otras células del organismo. Una forma de impedir esto es frenar la replicación viral.
Por otro lado, en la fase extracelular del virus son esenciales los anticuerpos, cuya producción puede ser
estimulada mediante vacunas. Éstas permiten aumentar la cantidad de linfocitos T que reconocen los
antígenos inoculados y generar memoria inmunológica. De este modo, ante una posterior infección por el
patógeno correspondiente se montará una respuesta más potente y rápida, eliminándolo de manera
precoz.

En este ámbito, destaca el desarrollo de la vacuna contra el virus respiratorio sincicial (VRS). En Chile,
alrededor del 75 80% de las hospitalizaciones infantiles por infecciones respiratorias agudas durante los
meses invernales son causadas por este virus, saturando el sistema de salud y generando costos de 7-10
mil millones de pesos anuales. Fue descubierto en 1956 y descrito un año después como agente causante
de neumonía en niños. Poco después, sin conocer la patogenia de la infección, se realizó la prueba clínica
de una vacuna basada en la inoculación del virus inactivado con formalina, que resultó un fracaso, pues los
menores que la recibieron sufrieron una enfermedad respiratoria mucho más severa. Actualmente se sabe
que ello ocurrió porque el VRS no es el responsable directo del daño al individuo, sino su propia respuesta
inmune ante el patógeno. El perfil de ésta determina que en algunos casos la enfermedad se resuelva
adecuadamente (respuesta tipo Th1, celular), y en otros se monte una respuesta inflamatoria exacerbada
conducente a daño y obstrucción de la vía respiratoria (respuesta tipo Th2, alérgica).

Existen ciertos estudios que muestran que la gravedad de la infección por VRS es inferior en pacientes
vacunados con BCG6. Partiendo de esta base, se utilizó BCG como carrier de los antígenos de VRS, dado
que puede promover una respuesta inmune favorable, medida principalmente por IFN- . Utilizando un

4
Este mismo proceso ocurre también en el resto de las células del organismo para la presentación de
antígenos citosólicos en MHC-I, ya sean propios, de patógenos intracelulares o de células transformadas. En
el caso de los antígenos extracelulares, éstos ingresan a la célula presentadora por fagocitosis, son
degradados por enzimas lisosomales y los péptidos pequeños resultantes se incorporan al MHC-II por fusión
del endosoma con vesículas de la ruta exocítica más allá del trans-Golgi.
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Los linfocitos T citotóxicos y las células NK poseen dos mecanismos principales para destruir células: la
exocitosis de sus gránulos con perforinas y granzimas, y la señalización por receptores inductores de muerte
celular, que activan la vía extrínseca e intrínseca de la apoptosis, respectivamente.
6
Bacilo Calmette-Guérin, vacuna contra la tuberculosis, consistente en la inoculación de Mycobacterium
bovis atenuado. Si bien no es eficaz para proteger frente a la tuberculosis pulmonar, sí permite evitar formas
diseminadas de tuberculosis (ej: tuberculosis miliar, meningitis tuberculosa).

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modelo experimental se vio que la vacuna recombinante, cepas de BCG que expresan antígenos de VRS,
protege contra el virus y evita algunas manifestaciones clínicas en los animales. Por ejemplo, al analizar sus
pulmones, se observa que los animales infectados que antes habían sido vacunados no tienen daño
inflamatorio, a diferencia de los no vacunados; y al realizar una resonancia magnética nuclear del tórax, se
aprecia que los animales infectados sin vacunación presentan inflamación, no así los previamente
vacunados, cuyas imágenes se observan similares a las del grupo control no infectado con VRS.

La patente para esta nueva vacuna fue concedida en Estados Unidos recientemente. Habiendo terminado
los estudios preclínicos en modelos animales, se está trabajando para iniciar la Fase 1 con voluntarios sanos
entre 25 y 35 años, siendo ésta la primera Fase 1 que se realizaría en Chile. En ella se evaluará si existe
algún nivel de toxicidad. Luego vendría la Fase 2, en que se evalúa la respuesta inmune; y finalmente la
Fase 3, que se prueba directamente en la sociedad con la población blanco (niños).

Otro aspecto importante del VRS sobre el que este año se ha publicado un trabajo, es que causa retardo
del aprendizaje en animales. No existe ninguna prueba equivalente en humanos; se sabe que causa daño
neurológico (ej: inflamación del SNC) en un pequeño porcentaje de personas, pero no hay estudios de
cómo puede afectar el aprendizaje. Por ejemplo, no hay estudios retrospectivos en niños que hayan sufrido
infección severa por VRS, sobre su rendimiento escolar. Esto abre un nuevo campo de investigación y
muestra que una vacuna contra este agente infeccioso resulta fundamental, no sólo por los casos
respiratorios agudos que representan un problema en salud pública cada año, sino también por las
secuelas que puedan tener los afectados por esta respuesta inmune nociva inducida por el virus.

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