The Link Between Angiogenesis and Endothelial Metabolism

Michael Potente and Peter Carmeliet

El sistema vascular es una red muy ramificada con células endoteliales que suplen
los tejidos con oxígeno y nutrientes. La habilidad de angiogénesis en respuesta a el
cambio en la demanda metabólica es vital para el crecimiento de los órganos y
funciona en salud y enfermedad. la reducción de O2 y nutrientes es el principal
estímulo para la angiogénesis.

El crecimiento de los vasos puede ocurrir por diferentes mecanismos, dependiendo

del lecho vascular, el contexto fisiológico o si es por una respuesta aberrante del
tejido. en el embrión los primeros vasos se forman por diferenciación y unión de
células precursoras derivadas del mesodermo. luego este se expande y crea la red
vascular.
El crecimiento de los vasos por broteses un mecanismo crítico para la expansión
vascular en desarrollo y en regeneración de tejido y reparacion, también en cáncer e
inflamación. esto envuelve múltiples interacciones entre CE y su microambiente. Las
células necesitadas de oxígeno y nutrientes liberan factores pro-angiogénicos,
activando las CE volviendolas invasivas. estas guían el brote y extienden su
filopodia hacia el estímulo. estas primeras células son seguidas por otras que
proliferan y elongan el brote y se conectan con otras CE para completar el circuito.
Así hasta que las necesidades de O2 y nutrientes sean suplidas. El establecimiento
de una matriz basal, el reclutamiento de pericitos y el establecimiento de flujo
sanguíneo consolidan el estado quiescente endotelial.
En este proceso juega un papel principal el factor VEGF que es liberado por el tejido
hipóxico, el DLL4 liberado por CE guías estimula CE seguidoras por el receptor
NOTCH1.

El crecimiento endotelial nos solo requiere la coordinación de comportamientos

morfogenéticos si no también ajustes en sus actividades metabólicas ya que el
cambio desde una célula quiescente es metabólicamente demandante. Las celulas
guias requieren energía para realizar su migración, las células seguidoras necesitan
sintetizar los componentes celulares para la proliferación y crecimiento, incluyendo
DNA, RNA, proteínas y lípidos. Estos requerimientos suponen un reto para las CE
ya que tiene que trabajar en condiciones de hipoxia y privación. Aun así estas
células son capaces de crecer, dividirse y migrar. Esto implica que estas células
tienen un metabolismo que se suple de un tejido diferente al que están.

El metabolismo en las CE es claramente diferente del de otras células diferenciadas.

Estas células son altamente glicolíticas y producen altas cantidades de lactato,
incluso en presencia de O2, fenómeno conocido como glicolisis aerobica. Este
mecanismo de glicolisis aerobica es altamente ineficiente generando apenas 2
moles de glucosa , aun si las CE generan el 85% de su ATP de esta manera.
Moléculas como el VEGF estimula la glicolisis, así las CE mueren cuando son
privadas de glucosa, mas no de oxígeno, de tal forma que las CE se asemejan a las
células cancerígenas. surge la duda de por qué las CE prefieren esta vía, una
teoría es que este mecanismo permite a la célula aprovechar la gran cantidad de
glucosa en sangre. aunque el resultado neto en este mecanismo es bajo, la glicolisis
es rápida y produce más cantidad bruta si la toma de glucosa es alta. la cinética
rápida de la glucosa también beneficia a la inmediatez para la cual se requiere, así
mismo hace a la célula más resistente a la hipoxia, las CE se vuelven sensibles al
oxígeno sólo cuando la glucosa escasea, lo cual es útil en células con un alto
metabolismo que deben trabajar en tejidos hipóxicos.
Otra teoría es que se debe suplir a los tejidos que requieren esta energía, por lo que
la glucólisis ayudaría a esta función.

La observación de que las CE no maximizan la vía de la fosforilación oxidativa

sugiere que las CE no dependen de la función de las mitocondrias para generar
energía. De hecho las CE tienen menos mitocondrias que otros tejidos y consumen
menos oxígeno. Poco piruvato entra el CAT en condiciones fisiológicas, aun así
mantienen su capacidad en condiciones de estrés.

El ciclo de los ácidos tricarboxílicos también es fuente en de precursores en la

síntesis de lípidos, proteínas y nucleótidos. El consumo de los intermediarios del
CAT para síntesis es importante para la proliferación celular, que generan estas
macromoléculas de novo antes que buscarlas por el ambiente, Por lo tanto las
células proliferativas utilizan gran parte del carbono que entra a la mitocondria en
estos procesos. Por lo tanto la fracción de piruvato que entra al CAT genera una
fuente de acetil coa que es requerido para la síntesis de lípidos y la acetilación de
proteínas.

El impacto del metabolismo endotelial en la angiogénesis es ejercido por medio de

la entrega de energía y la construcción de bloques tanto por sustratos para
modificación de proteínas que modulan la actividad proteica, estabilidad,
localización y expresión de genes.

Para que el endotelio pueda responder de forma dinámica al cambio ambiental debe
poseer , mecanismos de señalización capaces de censar los cambios en la energía
celular y el balance entre la demanda y la oferta de energía.

Los cambios en el metabolismo de las CE pueden tener un amplio rango de efectos

e incluso sobrepasar señales genéticas. Aun así el conocimiento del metabolismo
de las CE está incompleto y numerosas preguntas se mantienen