FISIOLOGIA DEL DOLOR

TRADUCCIÓN

El dolor fisiológico se inicia en las fibras sensoriales nociseptoras especializadas de los

tejidos periféricos, activadas sólo por estímulos nocivos. La afluencia sensorial generada
por los nociceptores, las neuronas de la médula espinal que se proyectan al córtex por
billetera MK, provocando dolor. Receptor también activa e incrementa el reflejo de
retirada y la respuesta emocional, no autonómica y neuronal.[ CITATION Loe03 \l 12298 ]

La transmisión se lleva a cabo en los receptores sensoriales, receptores son las

terminaciones periféricas de las fibras aferentes sensoriales primarias.

La característica esencial de un nociceptor es que su capacidad para diferenciar entre

estímulos inocuos y estímulos nocivos, esto se logra con umbral alto de estimulación y
la capacidad de codificar la intensidad del estímulo en una frecuencia de impulsos, son
capaces de activarse frente a estímulos de una determinada intensidad, mientras que no
se responde o responde ni regularmente a estímulos de intensidad baja a diferencia de
los receptores nociceptivos, sectores no suelen adaptarse al estímulo, por el contrario
tienden a sensibilizarse es decir disminuye el umbral a medida que el estímulo lesivo
persiste lo cual en parte, explica el fenómeno de la hiperalgesia. [ CITATION Cer02 \l
12298 ]

El umbral de estimulación de los necios sectores no es constante, depende del tejido

donde se encuentre el nociceptor. Debido a su capacidad de responder a estímulos
dolorosos, sectores han sido llamados también receptores del dolor embargo tipos de
dolor se debe a la activación de este grupo de receptores.

Propiedades y características del nociceptor.

En función de su localización y de sus distintas características se distinguen tres grupos

de nociceptores: Musculares, cutáneos, articulares y viscerales.

Presentan tres tipos de propiedades fundamentales:

1. Un alto umbral a la estimulación cutánea sólo frente a estímulos nocivos intensos.

2. Capacidad para codificar de forma precisa la mayor o menor intensidad de los

estímulos nocivos.

3. Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo. [ CITATION

Jul01 \l 12298 ]

El nociceptor se clasifica de acuerdo al tipo de fibra que lo constituye, distinguiéndose

los receptores A y C, las fibras C son no mielinizadas y el impulso nervioso mientras
que son minimizadas y transmiten de manera continua a lo largo del axón , mientras que
las fibras A son mielinizadas y transmiten el impulso nervioso a "saltos", de un nódulo
de Ranvier a otro, lo que explica su mayor velocidad de conducción.

Existe un grupo especial de nocioceptores los denominados silientes o dormidos se

encuentran en diferentes tejidos y se vuelven activos durante la inflamación,
despolarizándose ante sus estímulos que normalmente no ocasionan dolor, como por
ejemplo, el mover una articulación inflamada, ese fenómeno puede contribuir a la
hiperalgesia. La presencia de nocioceptores silientes puede hacernos pensar en la
existencia de "unidades silentes", Schmidt y Col. mediante estímulos eléctricos de las
fibras C a nivel a la piel, encontró que del 10 al 15% fueron insensibles a la estimulación
natural.[ CITATION Jul01 \l 12298 ]

Existen nocioceptores en otros tejidos corporales (musculares, articulares y viscerales).

Los nocioceptores musculares-articulares son terminaciones de fibras A (que a este nivel
reciben el nombre de fibras del grupo III) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV).
Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a
contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo IV responden a estímulos
tales como la presión, el calor y la isquemia muscular. Existen además fibras (Ia, Ib,II)
situadas a nivel de los husos musculares que detecten la contracción muscular y están
implicadas en la regulación cardiovascular durante el ejercicio.

Las articulaciones están inervadas por fibras aferentes amielínicas (grupo IV) y
mielínicas (grupo III). Están localizados a nivel de la cápsula articular, los ligamentos, el
periostio y la grasa articular, pero no en el cartílago. En base a su respuesta frente a la
presión y los movimientos articulares, estos nocioceptores se clasifican en cinco
categorías:

1-2) de bajo umbral, que se activan por movimientos y presiones normales;

3) de alto umbral, que se activan exclusivamente por movimientos-presiones que

exceden el rango habitual de movimiento de la articulación;

4) de respuesta sólo a presiones elevadas pero no al movimiento.

5) sin respuesta alguna a cualquier tipo de estímulo mecánico en una articulación normal
("nocioceptores silenciosos"). Además se estimulan en presencia de mediadores
liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por la inflamación local de la
articulación.[ CITATION Raj99 \l 12298 ]

A diferencia de la piel, en los tejidos profundos como músculos, fascias, articulaciones,

huesos, estructuras vasculares y vísceras, las fibras aferentes tienen funciones que se
lleven a cabo de forma inconsciente y otras comprometen sensaciones diferentes al
dolor.

Todas estas terminaciones nerviosas (nocioceptores) no sólo tienen una función

receptora, sino que también son capaces de liberar neurotransmisores por " activación
antidrómica", entre ellos encontramos: la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el
gen de la calcitocina (CGRP), y el glutamato. Estas sustancias se liberan en la cercanía
de los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen vasodilatación y extravasación
plasmática, con la aparición de edema.

Los nocioceptores transforman, por tanto, estímulos locales (químicos, mecánicos y

térmicos) en potencial de acción que se transmiten mediante las fibras sensoriales
aferentes primarias hacia el SNC.[ CITATION Mer94 \l 12298 ]

Proceso de transducción
Los estímulos nocioceptivos periféricos activan fibras sensoriales A y C, que conducen
esta información nocioceptiva hacia el asta dorsal de la médula espinal (ADME).

Los estímulos específicos capaces de activar el nocioceptor provocan a nivel molecular

funcional dos tipos de procesos de transducción: la activación y la modificación de la
sensibilidad del receptor, ambos se produce como consecuencia de cambios en la
membrana neuronal en la conductancia del sodio, potasio y calcio, que pueden ser
producidos por acción directa sobre el canal iónico, o mediante la apertura de canales
iónicos asociados a receptores de membrana.[ CITATION Cer02 \l 12298 ]

Entre los mediadores químicos que provienen del tejido circundante al receptor y que
modifica su sensibilidad tenemos para la supra-regulación: prostaglandina (PG),
bradicinina e histamina, y para la infra-regulación: el óxido nítrico. El mismo
nocioceptor puede liberar SP con lo que se supra-regula.

El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad alergénicas en el entorno

inmediato de las terminaciones sensoriales periféricas o nocioceptores. Entre otras
encontramos : iones (H+ y K+), la bradicinina, PGS, leucotrienos, serotonina, histamina,
SP, tromboxanos, factor activador de necrosis tumoral (TNF), y neurotrofinas
(especialmente el factor de crecimiento nervioso), son también producidos durante la
inflamación.

Algunos de estos agentes pueden activar directamente la membrana del nocioceptor C

(polimodal), mientras que otros actúan indirectamente por intermedio de las células
inflamatorios, los cuales a su vez liberan agentes alergénicos.[ CITATION LPl \l 12298 ]

Los nocioceptores además de ser señaladores del dolor, tiene funciones reguladoras y
tróficas. Esta complejidad funcional probablemente explica que las fibras aferentes
delgadas son cuatro veces más numerosas que las fibras aferentes gruesas. Se han
identificado dos fenómenos aferentes cutáneos que depende de las fibras aferentes
nociceptivas y son parte de la llamada inflamación neurogénica: vasodilatación y la
extravación de plasma. La vasodilatación se hace visible como un enrojecimiento
alrededor del sitio de la injuria, y la extravación de plasma aparece como una
tumefacción en el lugar de lesión.

Hay evidencia que señalan que el sustrato neural para la vasodilatación es diferente que
para la percepción del dolor, es posible que el dolor y la vasodilatación requieran
diferentes patrones de descarga.

Otras acciones efectoras de los nocioceptores son la contracción de la musculatura lisa,

estimulación de la secreción mucosa de las vías aéreas y la adhesión leucocitaria.

Las SP, la NQ-A y el CGRP son liberados por los axones trigémino-vasculares en la
circulación pial y dural ocasionando vasodilatación y extravasación plasmática, lo que
explica la fisiopatología de las cefaleas vasculares y de los síndromes de hiperpeefusión
cerebral.[ CITATION Loe03 \l 12298 ]

TRANSMISIÓN

A nivel de la médula espinal (APME)

Las fibras aferentes primarias que contienen los nocioceptores periféricos ingresan a la
médula espinal por el surco posterolateral y a nivel del tracto de Lissaur se ramifican
hacia arriba y abajo y, tras recorrer algunos milímetros , se introducen en las láminas del
asta posterior de la médula espinal (APME) terminando en la sustancia gris del asta
posterior.

Aparte de este esquema general es importante saber que un porcentaje de fibras delgadas
entrar por la raíz ventral, la mayoría son no mielinizadas y representan hasta el 15% de
las fibras de la raíz anterior, lo que puede explicar algún fracaso de las rizotomías
dorsales para alivio del dolor.

En resumen podemos decir que las terminaciones centrales de la primera neurona

sensorial, presentan una distribución anatómica definida en función de las localizaciones
del nació sector (cutánea y visceral o músculo articular) y del tipo de fibra a A o C que
transmite o vehiculiza el estímulo.[ CITATION LPl \l 12298 ]
Neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal (APME)

Basado en las proyecciones de sus axones, las neuronas del APME se dividen en tres
clases: las neuronas de proyección neuronas propioespinales, y las interneuronas locales.

El APM tiene una extraordinaria importancia porque es un centro fundamental de

integración de la información nocioceptiva.

Las neuronas propioespinales transfieren la información de un segmento medular a otro,

su rol en la nocicepción no está claro pero penal como una vía multisinaptico que
eventualmente pueden transmitir la información al cerebro.

Las neuronas de proyección se dividen funcionalmente en dos grandes grupos: Las

neuronas nociceptivas específicas (NE) o nocirreceptoras y las neuronas de rango
dinámico amplio (RDA).[ CITATION Mar13 \l 12298 ]

TRANSMISIÓN

ESTADOS DEL SISTEMA SOMATOSENSORIAL EN EL APME

Depende del estado de excitabilidad basal en el que se encuentre las neuronas del
APME.

ESTADO NORMAL

En el estado de sensibilidad normal, un estímulo de baja intensidad, un estimulo de baja

intensidad, activa las neuronas aferentes primarias de bajo umbral (tacto, presión, calor,
frío); en cambio, un estímulo de alta intensidad, pero sin ocasionar daño tisular, puede
activar nociceptores aferentes primarios de alto umbral y producir una sensación de
dolor localizado. Esta sensibilidad normal está dada por activación de sustratos neutrales
especializados en proporcionar información de la intensidad, duración, localización y
modalidad del estímulo [ CITATION Woo94 \l 12298 ]

ESTADO INHIBIDO
Un estímulo de alta intensidad no ocasionará dolor. A nivel periférico se estimula el
nociceptor, el que descarga sus impulsos de manera esperada, llegan al APME, se
activan los mecanismos inhibitorios descendentes en la medula espinal y hace que haya
disminución de liberación de Nt (neurotransmisores) excitadores y por ende una menor
actividad post-sináptica. Este modelo representa una situación en la cual la transmisión
en el SSS esta inhibido, bajo esta condición, un estímulo de alta intensidad, aunque
active al nociceptor, no ocasionará dolor.

Esta hipo-sensibilidad tiene gran valor para la supervivencia, el inducido puede estar
incapacitado para huir o pelear en presencia de dolor intenso debido a una injuria
sustancial. [ CITATION Mer94 \l 12298 ]

ESTADO SENSIBILIZADO

En esta situación hay un incremento en la excitabilidad del APME, y como consecuencia

u respuesta a un estímulo sensorial es facilitada o sensibilizada.

Este estado sensibilizado puede deberse a un incremento en la excitabilidad y/o

reducción de la inhibición. La idea de que las lesiones tisulares periféricas capaces de
activar los sistemas nociceptivos pueden inducir alteraciones en funcionales del SNC no
es reciente. Un estado de excesiva sensibilidad, en el cual estímulos de baja intensidad
inician dolor, pueden potencialmente ayudar a proteger la zona lesionada de otras
lesiones hasta que ocurra la recuperación ocurra.[ CITATION Mar13 \l 12298 ]

ESTADO REORGANIZADO O MODIFICADO

En este estado hay una modificación estructural de los circuitos sinápticos del sistema.

Una injuria nerviosa puede ocasionar la denervación de la terminal central en el APME

y el vaciamiento de sus antiguos sitios sinápticos, aparentemente este es un estímulo
para que nuevos brotes sinápticos ocupen estos sitios libres y de esta manera se modifica
profundamente el contacto estructural. Tales cambios ocurren después de lesiones del
sistema nervioso, tanto periférico como central, y forma parte de un grupo de
anormalidades sensoriales que incluyen el dolor neuropático.
A NIVEL DE LAS VÍAS ESPINALES ASCENDENTES

Se ha demostrado la presencia de un gran número de “vías ascendentes nociceptivas”,

cuya contribución específica a la transmisión del dolor permanece en muchos casos aún
por definir

La mas importantes son las vías espino talámica, espino bulbar o espino reticular, espino
mesencefálico y espino hipotalámico; las que se concentran en el cordón anterolateral.

En las vías ascendentes indirectas tenemos: la vía polisináptica de la columna dorsal,

espino cérvico talámica y espino para braquial[ CITATION Raj99 \l 12298 ]

VÍA ESPINOTALÁMICA

Desde hace casi un siglo con estudios de tinción de plata de fibras degeneradas de
material de autopsia en humanos y primates con hemisecciones medulares, se demostró
que la mayoría de los axones cruzan la línea media por la comisura ventral o dorsal
hacia la sustancia blanca de la hemimédula opuesta, para ascender concentrados en dos
localizaciones, en la parte del cordón anterolateral (la vía espino talámica lateral
“clásica”) y la parte ventral del cordón anterolateral (la vía espino talámica ventral
“clásica”).[ CITATION Ver10 \l 12298 ]

Recientes estudios confirman que los axones de la vía espino talámica lateral se originan
predominantemente de las neuronas de la lámina I y que los axones de la vía espino
ventral se originan predominantemente de las neuronas de las láminas V y VII.

Estudios realizados en animales muestran la existencia de tres clases de neuronas en la

lámina I que contribuyen con sus axones a esta vía, las neuronas predominantes son las
NE (neuronas nociceptivas específicas), con campos receptivos cutáneos pequeños,
responden a estímulos mecánicos nocivos, termales nocivos o ambos, tiene aspectos
fusiformes, con arborizaciones dendríticas en un plano vertical y con axones no
mielinizados. El segundo grupo son las neuronas nociceptivas polimodales (NP) que
responden el calor, pellizco o frío nocivo; la mayoría de las aferencias son fibras C y son
neuronas multipolares.[ CITATION Cer02 \l 12298 ]
Tanto las neuronas NE como las NP pueden también responder a estímulos nocivos de
músculos y articulaciones. Además, la lámina I contiene las neuronas termo específicas
(TE). El rol fundamental de la lámina I puede ser el de distribuir las modalidades
selectivas de la actividad aferente relacionado el estado fisiológico y el mantenimiento
de los tejidos corporales.

Las neuronas de las láminas IV y V son de 2 tipos: las neuronas de bajo lumbral (BU)
que responden sólo al estímulo cutáneo mecánico inocuo; y las neuronas de RDA que
responden tanto al estímulo nocivo como al inocuo, tienen campos receptivos amplios,
algunas reciben aferencias sólo Aβ y Aδ. Las neuronas de la lámina V frecuentemente
reciben aferencias convergentes de los tejidos profundos y viscerales.

A NIVEL DEL TÁLAMO ÓPTICO

En 1911 fue descrito el síndrome doloroso de Dejerine-Roussy, conocido actualmente

como dolor central. Causa en el paciente de un dolor persistente descrito como un dolor
quemante en un área del cuerpo asociado a una paradójica perdida de la sensibilidad
cutáneas a la estimulación dolorosa. De lo cual desprende que el estímulo doloroso
activa múltiples vías y por lo tanto, múltiples regiones del cerebro anterior son
integrados a la experiencia pasada y el contexto actual lo que resulta en una experiencia
multidimensional compleja.[ CITATION Ver10 \l 12298 ]

A NIVEL DE LA CORTEZA CEREBRAL

En la experiencia dolorosa, las divergencias de las vías tálamo corticales pueden estar
relacionadas con diferentes roles funcionales de las diferentes regiones corticales, y la
activación del área S1, puede estar relacionado al aspecto discriminativo y motor de la
sensación dolorosa; la activación de la corteza insular y opercular, para discriminar la
calidad sensorial del dolor y sus funciones homeostáticas; y la activación de la región
anterior del cíngulo con los aspectos motivacionales del dolor.

La modulación del dolor

La relación entre un estimulo de dolor de pende de muchos factores como la excitación,
la atención y la expectación. Estos factores psicológicos a su torno son influenciados por
señales que establecen el significado del estimulo y ayuda a determinar una apropiada
respuesta al estimulo nocivo.

La analgesia coordina, regula, y limita la transmisión nocisentiva para prevenir el caos y

la inestabilidad que puede producirse si solo existiera mecanismos excitatorios.

RRVMB (región rostral ventromedial del bulbo) se comporta como la vía final que
canaliza las influencias endógenas la transmisión nociseptiva, como un centro de
inhibición, se han encontrado tres clases de neuronas, las neuronas “on”, las neuronas
“off” y las neuronas “neutras”.

Las neuronas “on” son excitadas por el estimulo nocivo y tienen una acción permisiva e
incluso facilitadora de la transmisión nociseptiva. Las neuronas “off” son inhibidas por
el estimulo nocivo y tienen una acción inhibidora entre dicha transmisión. Las neuronas
“neutras” muestran una respuesta variable o no responden a estímulos nocivos. Una
significativa de las tres clases de neuronas se proyecta a las láminas I, II y V del APME.
Tanto las neuronas “on” como las neuronas “off” son excitadas por estimulación
eléctrica de la SGPA, la morfina tiene una acción dual, excita a las neuronas “off” e
inhibe a las neuronas “on”. Las neuronas “on” también pueden ser inhibidas atreves de
la acción de la morfina en la SGPA. A la inversa, hay incremento en la actividad de las
neuronas “on” durante la abstinencia opioide.[ CITATION Leo02 \l 12298 ]

Centros moduladores del tronco central

La liberación del de opioides endógenos (OE), al estimular la SGPA y la sustancia gris

preventricular (SGPV).

El sustrato morfológico de este sistema se encuentra en las estructuras mediales del

tronco cerebral, desde el diencefalo cerebral hasta la región rostral y ventromedial del
bulbo. En el diencefalo medial tenemos la SGPV que se prolonga al mesencéfalo como
la SGPA, y se encuentra rodeando al sustrato de Silvio.
La SGPV y la SGPA integran impulsos del hipotálamo, regiones parietales implicadas
en funciones sensoriales, corteza insular con funciones emocionales y motivacionales y
regiones frontales de atención. El ADLTPM es un área critica de control modulador
noradrenergico del dolor en intima relación con SGPA y la RRVMB. [ CITATION Raj991 \l
12298 ]

Sustancia gris periacueductual (SGPA)

Es heteroga, si tiene subdivisiones las cuales difieren en sus contribuciones a la

analgesia y al control autonomico. La región ventrolateral desciende llegando a la
RRVMB, mientras que la región dorsolateral se proyecta al ADLTPM (con sus núcleos
adrenérgicos) y a la región ventrolateral de la medula (para el control autonómico).
Además la SGPA se proyecta a la región medial del tálamo y la corteza orbitaria frontal
para el control ascendente de la nocicepcion.

Región rostral ventromedial del bulbo (RRVMB)

Esta región incluye el núcleo magno del rafe (NMR), la FR adyacente y el núcleo
reticular gigantocelular, la estimulación eléctrica de RRVMB produce analgesia e
inhibe la respuesta de las neuronas nociceptivas del APME a los estímulos nocivos.

La SGPA es la mayor fuente de impulsos para la región RRVMB, aunque la SGPA

contiene un gran número de neuronas que contienen encefalina, SP y GABA, pocas de
estas neuronas se proyectan a la región RRVMB, esta recibe fundamentalmente
impulsos serotoninergenicos.

La conexión SGPA, RRVMB es crítica para la modulación del dolor, si bien existen
conexiones directas desde SGPA hacia las neuronas nociceptivas del APME atreves de
la región RRVMB. La inactivación reversible con lidocaína o la microinyeccion de
antagonistas de los receptores de aa excitadores en la RRVMB disminuye la analgesia
producida por la estimulación de la SGPA.
La RRVMB tiene campos receptivos en todo el cuerpo y es la mayor fuente de axones
que se proyecta al APME, la estimulación eléctrica de esta región inhibe selectivamente
las neuronas nociseptivas del APME.[ CITATION Raj991 \l 12298 ]

Área dorso lateral del tegumento pronto-mesencefalico (ADLTPM)

Esta región juega un rol crítico en las acciones moduladoras del dolor de la SGPA y de
la RRVMB, esta área incluye el núcleo cuneiforme, subcelular y el parabraquial.

Las neuronas noradrenergicas del ADLTPM proporcionan un relevo indirecto para las
acciones de RRVMB sobre la transmisión nociseptiva en el APME. La estimulación
electrónica de la RRVMB evoca la liberación de NA en e liquido cefalorraquídeo
(LCR), además la inhibición de las neuronas nociceptivas del APME por la activación
de RRVMB es parcialmente bloqueada antagonistas de la NA.[ CITATION Leo02 \l 12298 ]

Modulación a nivel del sistema nervioso periférico.

La supra-regulación y la infra-regulación son dos procesos que se dan de manera

simultánea a nivel periférico, son mecanismos de regulación que modula la intensidad
del mensaje que llega al SNC. Probablemente si solo actuara uno de los dos sistemas
ocasionaría la persistencia creciente del dolor o la ausencia del dolor respectivamente.

El SNP es un sistema metabólico muy dinámico capaz de biosintetizar una serie de

sustancias, y está relacionado con sustancias que pertenecen al sistema inmune además
de ser una fuente de síntesis y liberación de neuropeptidos.

Por lo tanto el SNP es un sistema metabolico muy complejo y dinamico que se

autorregular.

El sistema inmune puede mediar acciones pro-nociceptivas como antinociceptivas; en

relación a esto último, los macrófagos y linfocitos liberan opioides como ß- endorfina y
la metencefalina que estimulan receptores opioides periféricos a nivel del nociceptor
produciendo antinocisepcion.[ CITATION Ver10 \l 12298 ]

Percepción
El espectro de experiencia dolorosa vara desde el dolor relacionado con un daño tisular y
el dolor generado sin un impulso físico periférico. El cerebro procesa los impulsos
nociceptivos y elabora una experiencia de dolor (en los primeros 800 milisegundos).
[ CITATION LPl \l 12298 ]