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Resumen
1. Introducción
2. Resultados
3. Discusión
4. Materiales y
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN ORIGINAL

Frente. Comput Neurosci., 12 de junio de 2017 | https://doi.org/10.3389/fncom.2017.00048
(https://doi.org/10.3389/fncom.2017.00048)
Las camarillas de neuronas ligadas a las

cavidades proporcionan un eslabón perdido
entre la estructura y la función
Michael W. Reimann (http://www.frontiersin.org/people/u/55751)1 † , Max Nolte
(http://www.frontiersin.org/people/u/421517)1 † , Martina Scolamiero
(http://www.frontiersin.org/people/u/432876)2 , Katharine Turner 2 , Rodrigo Perin
(http://www.frontiersin.org/people/u/44900)3 , Giuseppe Chindemi
(http://www.frontiersin.org/people/u/339245)1 , Paweł Dłotko 4 ‡ , Ran Levi
(http://www.frontiersin.org/people/u/108693)5 ‡ , Kathryn Hess
(http://www.frontiersin.org/people/u/243393) y 2 * ‡ Henry Markram
(http://www.frontiersin.org/people/u/74)1,3 * ‡
1
Blue Brain Project, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Ginebra, Suiza
2
Laboratorio de Topología y Neurociencia, Brain Mind Institute, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Suiza
3
Laboratorio de Microcircuitos Neurales, Instituto Brain Mind, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Suiza.
4
DataShape, INRIA Saclay, Palaiseau, Francia
5
Instituto de Matemáticas, Universidad de Aberdeen, Aberdeen, Reino Unido.
La falta de un vínculo formal entre la estructura de la red neuronal y su función emergente ha

dificultado nuestra comprensión de cómo el cerebro procesa la información. Ahora nos hemos
acercado a describir dicho vínculo teniendo en cuenta la dirección de la transmisión sináptica,
construyendo gráficos de una red que reflejen la dirección del flujo de información y analizando estos
gráficos dirigidos utilizando la topología algebraica. La aplicación de este enfoque a una red local de
neuronas en la neocorteza reveló una topología de conectividad sináptica notablemente intrincada y
nunca antes vista. La red sináptica contiene una gran cantidad de camarillas de neuronas unidas a
cavidades que guían la aparición de actividad correlacionada. En respuesta a los estímulos, la actividad
correlacionada une neuronas sinápticamente conectadas en camarillas y cavidades funcionales que
evolucionan en una secuencia estereotípica hacia la complejidad máxima. Proponemos que el cerebro
procese estímulos formando camarillas y cavidades funcionales cada vez más complejas.
1. Introducción
No se comprende bien cómo la estructura de una red determina su función. Para las redes neuronales
específicamente, carecemos de un marco matemático unificador para describir inequívocamente el
comportamiento emergente de la red en términos de su estructura subyacente ( Bassett y Sporns, 2017 ). Si bien la
teoría de gráficos se ha utilizado para analizar la topología de la red con cierto éxito ( Bullmore y Sporns, 2009 ),
los métodos actuales generalmente están limitados a analizar cómo la conectividad local influye en la actividad
local ( Pajevic y Plenz, 2012 ; Chambers y MacLean, 2016 ) o la red global dinámica ( Hu et al., 2014), o cómo las
propiedades de red global como la conectividad y el equilibrio de las neuronas excitadoras e inhibidoras influyen
en la dinámica de la red ( Renart et al., 2010 ; Rosenbaum et al., 2017 ). Una de esas propiedades de la red global
es el pequeño mundo. Si bien se ha demostrado que el mundo pequeño optimiza el intercambio de información (
Latora y Marchiori, 2001 ), y que el cableado adaptativo durante la actividad caótica conduce a redes mundiales
pequeñas ( Gong y Leeuwen, 2004 ), el grado de mundo pequeño no puede describir a la mayoría de los locales
propiedades de la red, como los diferentes roles de las neuronas individuales.
La topología algebraica ( Munkres, 1984 ) ofrece la ventaja única de proporcionar métodos para describir
cuantitativamente tanto las propiedades de la red local como las propiedades de la red global que emergen de la
estructura local, unificando así ambos niveles. Más recientemente, la topología algebraica se ha aplicado a redes
funcionales entre regiones cerebrales que usan fMRI ( Petri et al., 2014 ) y entre neuronas que usan actividad
neural ( Giusti et al., 2015 ), pero las conexiones sinápticas subyacentes (red estructural) eran desconocidas .
Además, todos los análisis topológicos formales han pasado por alto la dirección del flujo de información, ya que
solo analizaron gráficos no dirigidos.
We developed a mathematical framework to analyze both the structural and the functional topology of the
network, integrating local and global descriptions, enabling us to establish a clear relationship between them. We
represent a network as a directed graph, with neurons as the vertices and the synaptic connections directed from
pre- to postsynaptic neurons as the edges, which can be analyzed using elementary tools from algebraic topology
(Munkres, 1984). The structural graph contains all synaptic connections, while a functional graph is a sub-graph
of the structural graph containing only those connections that are active within a specific time bin (i.e., in which a
postsynaptic neuron fires within a short time of a presynaptic spike). The response to a stimulus can then be
represented and studied as a time series of functional graphs.
Networks are often analyzed in terms of groups of nodes that are all-to-all connected, known as cliques. The
number of neurons in a clique determines its size, or more formally, its dimension. In directed graphs it is natural
to consider directed cliques, which are cliques containing a single source neuron and a single sink neuron and
reflecting a specific motif of connectivity (Song et al., 2005; Perin et al., 2011), wherein the flow of information
through a group of neurons has an unambiguous direction. The manner in which directed cliques bind together
can be represented geometrically. When directed cliques bind appropriately by sharing neurons, and without
forming a larger clique due to missing connections, they form cavities (“holes,” “voids”) in this geometric
representation, with high-dimensional cavities forming when high-dimensional (large) cliques bind together.
Directed cliques describe the flow of information in the network at the local level, while cavities provide a global
measure of information flow in the whole network. Using these naturally arising structures, we established a
direct relationship between the structural graph and the emergent flow of information in response to stimuli, as
captured through time series of functional graphs.
Aplicamos este marco a las reconstrucciones digitales de microcircuitos neocorticales de rata que se parecen
mucho al tejido biológico en términos de números, tipos y densidades de neuronas y su conectividad sináptica (un
modelo de "microconectoma" para un microcircuito cortical, Figuras 1A, B ; ver Markram et al., 2015 ; Reimann et
al., 2015 ). Las simulaciones del microcircuito reconstruido reproducen múltiples comportamientos eléctricos
emergentes encontrados experimentalmente en la neocorteza ( Markram et al., 2015) El microcircuito, formado
por ~ 8 millones de conexiones (bordes) entre ~ 31,000 neuronas (vértices), fue reconstruido a partir de datos
experimentales, guiado por principios biológicos de organización, y refinado iterativamente hasta que se valide
contra una batería de datos anatómicos y fisiológicos independientes obtenidos de experimentos. . Múltiples
instancias de la reconstrucción proporcionan un rango estadístico y biológico de microcircuitos para el análisis.
FIGURA 1
(https://www.frontiersin.org/files/Articles/266051/fncom-11-00048-HTML-r3/image_m/fncom-11-00048-
g001.jpg)
Figura 1. (A) Corte fino (10 μm) de tejido reconstruido in silico . Rojo: una camarilla formada por cinco
células piramidales en la capa 5. (B1) Matriz de conexión completa de un microcircuito reconstruido con
31.146 neuronas. Las neuronas se clasifican por capa cortical y tipo morfológico dentro de cada capa. Neuronas
pre / postsinápticas a lo largo del eje vertical / horizontal. Cada píxel en escala de grises indica las conexiones
entre dos grupos de 62 neuronas cada una, que van del blanco (sin conexiones) al negro (≥8% de pares
conectados). (B2) Amplíe la conectividad entre dos grupos de 434 neuronas cada uno en la capa 5, es decir, 7
por 7 píxeles en (A) , seguido de un mayor zoom en la camarilla de 5 neuronas que se muestra en (A). El negro
indica presencia, y el blanco ausencia de una conexión. (B3) Amplíe los somas de la camarilla en (A) y la
representación de su conectividad como un gráfico dirigido.
Encontramos una cantidad y variedad notablemente alta de camarillas y cavidades dirigidas de alta dimensión,
que no se habían visto antes en redes neuronales, biológicas o artificiales, y en cantidades mucho mayores que las
encontradas en varios modelos nulos de redes dirigidas. Las métricas topológicas que reflejan el número de
camarillas y cavidades dirigidas no solo distinguieron las reconstrucciones de todos los modelos nulos, sino que
también revelaron diferencias sutiles entre reconstrucciones basadas en conjuntos de datos biológicos de
diferentes animales, lo que sugiere que las variaciones individuales en los detalles biológicos de los microcircuitos
neocorticales se reflejan en el repertorio de camarillas y cavidades dirigidas. Cuando simulamos la actividad de
microcircuitos en respuesta a estímulos sensoriales, observamos que las correlaciones por pares en la actividad
neuronal aumentaron con el número y la dimensión de las camarillas dirigidas a las que pertenece un par de
neuronas, lo que indica que la estructura jerárquica de la red configura una jerarquía de actividad correlacionada.
De hecho, encontramos una jerarquía de actividad correlacionada entre las neuronas, incluso dentro de una única
camarilla dirigida. Durante la actividad, se formaron muchas más camarillas dirigidas de alta dimensión de lo que
se esperaría del número de conexiones activas, lo que sugiere además que la actividad correlacionada tiende a unir
las neuronas en camarillas activas de alta dimensión.
Después de un estímulo espacio-temporal a la red, encontramos que durante la actividad correlacionada, las
camarillas activas forman cavidades cada vez más altas (es decir, cavidades formadas por camarillas cada vez más
grandes). Además, descubrimos que si bien diferentes estímulos espacio-temporales aplicados al mismo circuito y
el mismo estímulo aplicado a diferentes circuitos producían diferentes patrones de actividad, todos exhibían la
misma evolución general, donde las relaciones funcionales entre las camarillas de dimensiones cada vez más altas
se forman y luego se desintegran .
2. Resultados
2.1. El caso de los simpli cados dirigidos

Las redes de neuronas conectadas por sinapsis eléctricas (uniones huecas) se pueden representar como gráficos
no dirigidos, donde la información puede fluir en ambas direcciones. Las redes con sinapsis químicas, que
imponen una única dirección de comunicación sináptica desde la neurona pre-postsináptica (Figuras 1B2, B3 ), se
representan con mayor precisión como gráficos dirigidos. Las redes de submuestreo de neuronas han revelado
experimentalmente pequeños motivos de conectividad sináptica, pero no grandes camarillas de neuronas ( Song
et al., 2005 ; Perin et al., 2011 ). Conocer la red dirigida completa de neuronas, como lo hacemos en el caso del
microcircuito reconstruido, nos permite detectar todas las camarillas, dirigidas y de otro modo (Figura 1 ).
Cuando no se tiene en cuenta la dirección de las conexiones, se pierde una gran cantidad de información. Por
ejemplo, en el caso no dirigido, solo hay una configuración posible para una camarilla de cuatro neuronas
completamente conectadas (Figura 2A1 , izquierda). Sin embargo, en el caso dirigido, hay 3 6 = 729
configuraciones posibles, ya que cada una de las seis conexiones puede estar en uno de los tres estados (tipos de
conexión i → j, j ← i o i ↔ j; Figura 2A1 derecha).
FIGURA 2
g002.jpg)
Figura 2. (A1) Una camarilla 4 en el gráfico de conectividad no dirigida tiene una de las 729 configuraciones
en el gráfico dirigido. (A2) Las configuraciones que contienen conexiones bidireccionales se resuelven
teniendo en cuenta todos los gráficos secundarios sin conexiones bidireccionales. (A3) Sin conexiones
bidireccionales, quedan 64 configuraciones posibles, 24 de las cuales son acíclicas, con una estructura clara de
fuente de sumidero ( simplificaciones dirigidas , en este caso de dimensión 3). (B) Número de simplificaciones
en cada dimensión en la reconstrucción Bio-M (área sombreada: desviación estándar de siete instancias
estadísticas) y en tres tipos de redes de control aleatorio. (C)Ejemplos de neuronas que forman
simplificaciones de alta dimensión en la reconstrucción. Abajo: su representación como gráficos dirigidos. (D)
(Izquierda) Número de simplificaciones dirigidas de varias dimensiones encontradas en 55 experimentos in vitro de parche-abrazadera
muestreando grupos de células piramidales en la capa 5. (Derecha) Número de simplificaciones de varias dimensiones encontradas en
100,000 experimentos in silico que imitan el parche- procedimiento de sujeción de (B) .
Una camarilla con conexiones recíprocas contiene dos o más camarillas que consisten solo en conexiones
unidireccionales (Figura 2A2 ). Cuando solo se consideran las conexiones unidireccionales, hay 2 6
configuraciones posibles de cuatro neuronas completamente conectadas, que son de dos tipos: las que contienen
ciclos (40 configuraciones; Figura 2A3 izquierda; Sección 4.1.3) y las que no ( 24 configuraciones; Figura 2A3
derecha). Las camarillas dirigidas son exactamente las camarillas acíclicas. La direccionalidad netadel flujo de
información a través de cualquier motivo se puede definir como la suma de todas las neuronas de los cuadrados
de las diferencias entre su grado de entrada y salida (ver Ecuación 2, Figura S1). Las camarillas dirigidas tienen la
direccionalidad neta más alta entre todas las camarillas (Figura S1; Sección 4.1.4). Una camarilla que contiene
ciclos siempre se descompone en camarillas dirigidas con el mismo número de neuronas o menos, al menos
cualquier conexión entre dos neuronas forma una camarilla 2. Por lo tanto, una camarilla cíclica de tres neuronas
se descompone en tres camarillas 2. Siguiendo las convenciones en topología algebraica, nos referimos a las
camarillas dirigidas de n neuronas como simplificaciones dirigidas de dimensión n-1 o simplificaciones dirigidas
(n-1)(que refleja su representación geométrica natural como poliedros dimensionales ( n -1)) (ver Figura S2;
Sección 4.1.3). En consecuencia, sus sub-camarillas se llaman sub-simplices .
2.2. Una abundancia de simpli cados dirigidos
2.2.1. Microcircuito neocortical reconstruido
Analizamos 42 variantes del microconectoma reconstruido, agrupados en seis conjuntos, cada uno compuesto por
siete instancias estadísticamente variables ( Markram et al., 2015 ; Sección 4.3). Los primeros cinco conjuntos se
basaron en alturas específicas de las seis capas de la neocorteza, densidades celulares y distribuciones de
diferentes tipos de células medidos experimentalmente en cinco ratas diferentes (Bio1-5), mientras que el sexto
representa la media de estas mediciones (Bio- METRO). Las instancias individuales dentro de un conjunto
variaron con el resultado de las partes estocásticas del proceso de reconstrucción. Sorprendentemente,
descubrimos que las reconstrucciones contenían consistentemente simplificaciones dirigidas de dimensiones de
hasta 6 o 7, con hasta 80 millones de simplificaciones dirigidas 3 (Figura 2B; azul). Esta es la primera indicación
de la existencia de un número tan vasto de simplificaciones dirigidas de alta dimensión en microcircuitos
neocorticales, o en cualquier red neuronal.
2.2.2. Modelos de control
Para comparar estos resultados con modelos nulos, examinamos cómo los números de simplificaciones dirigidas
en estas reconstrucciones diferían de los de los circuitos artificiales y de los circuitos en los que se omitieron
algunas de las reglas biológicas de conectividad (ver Sección 4.4). Para un control, generamos cinco gráficos
aleatorios (ER) Erdős-Rényi de igual tamaño (~ 31,000 vértices) y la misma probabilidad de conexión promedio
que el circuito Bio-M (~ 0.8%; ~ 8 millones de bordes) (Figura 2B ; oscuro verde). Por otro lado, construimos un
circuito con las mismas neuronas modelo 3D que el circuito Bio-M, pero conectamos las neuronas usando una
regla de conectividad aleatoria ["Regla de Peters " ( Peters y Feldman, 1976 ), PR; Figura 2B, rojo]. Para el último
control conectamos las neuronas en el circuito Bio-M de acuerdo con las probabilidades de conexión dependientes
de la distancia entre los diferentes tipos morfológicos de neuronas. Dado que este control es similar a la
derivación de la conectividad de la superposición promedio de los árboles neuronales ( Shepherd et al., 2005 ),
conserva las características biológicas generales (GB) de la conectividad entre los diferentes tipos de neuronas (
Reimann et al., 2015 ), excluyendo solo conectividad explícita en parejas entre neuronas individuales, que está
determinada por la superposición de sus cenadores específicos (Figura 2B, amarillo). En todos los casos, el
número de simplificaciones dirigidas de dimensiones mayores que 1 fue mucho menor que en el circuito Bio-M.
Además, las diferencias relativas entre el Bio-M y los modelos nulos aumentaron notablemente con la dimensión.
2.2.3. In vitro
Simplices de altas dimensiones (como los que se muestran en la Figura 2C ) todavía no se han observado
experimentalmente, ya que para hacerlo sería necesario el registro intracelular simultáneo de un gran número de
neuronas. Para obtener una indicación de la presencia de muchos simplices dirigidos de alta dimensión en el
tejido neocortical real, realizamos experimentos de abrazadera de parche de neuronas múltiples con hasta 12
neuronas a la vez en cortes in vitro de la neocorteza de la misma edad y cerebro región como el tejido reconstruido
digitalmente (Sección 4 5 1) Aunque limitado por el número de neuronas desde las que podríamos registrar
digitalmente (Sección 4.5.1). Aunque limitado por el número de neuronas desde las que podríamos registrar
simultáneamente, encontramos un número sustancial de simplificaciones dirigidas hasta la dimensión 3, e incluso

un símplex de 4 dimensiones, en solo 55 experimentos de registro de neuronas múltiples (Figura 2D, izquierda).
Luego imitamos estos experimentos en el microcircuito reconstruido repitiendo las mismas grabaciones de pinzas
de parche de neuronas múltiples en silico (Sección 4.5.2) y encontramos una forma similar de la distribución de 4,
3 y 2 simplificaciones, aunque en frecuencias más bajas que en el tejido real (Figura 2D , derecha). Estos hallazgos
no solo confirman que los simplices dirigidos de alta dimensión prevalecen en el tejido neocortical, sino que
también sugieren que el grado de organización en la neocorteza es incluso mayor que en la reconstrucción, que ya
es muy significativa (ver Sección 3).
2.2.4. C. elegans
Para probar si la presencia de grandes cantidades de simplices dirigidos de alta dimensión es un fenómeno
general de las redes neuronales en lugar de un fenómeno específico que se encuentra en esta parte del cerebro de
este animal en particular y en esta edad en particular, calculamos los números de simplices dirigidos en el C.
elegans connectome ( Varshney et al., 2011 ) (Sección 4.6). Nuevamente, encontramos muchas más
simplificaciones de alta dimensión de lo esperado de un circuito aleatorio con el mismo número de neuronas
(Figura S3).
2.2.5. Arquitectura simple de microcircuito neocortical
Para comprender la arquitectura simplicial del microcircuito, comenzamos analizando los sub-gráficos formados
solo por neuronas excitadoras, solo por neuronas inhibidoras, y solo en capas individuales por neuronas
excitadoras e inhibidoras. Restringir solo a las neuronas excitadoras apenas reduce el número de simplificaciones
en cada dimensión (Figura 3A1 ), mientras que los recuentos de símplex en los gráficos secundarios inhibitorios
son múltiples órdenes de magnitud más pequeños (Figura 3A2 ), lo que es coherente con el hecho de que la
mayoría de las neuronas en el microcircuito son excitadoras . El análisis de los sub-gráficos de las capas de forma
aislada muestra que las capas 5 y 6, donde residen la mayoría de las neuronas excitadoras ( Markram et al., 2015 ),
contienen la mayor cantidad de simplificaciones y el mayor número de simplificaciones de alta dimensión
(Figura3A3 ).
FIGURA 3
g003.jpg)
Figura 3. (A1) Número de simplificaciones en cada dimensión en el subgrafo excitador (área sombreada:
desviación estándar en siete instancias). (A2) Lo mismo, para el subgrafo inhibitorio. (A3) Lo mismo, para los
subgrafos de capas individuales. (B) Distribución a través de siete instancias del gráfico Bio-M del número de
3 simplificaciones a las que pertenece una neurona excitadora (roja) o inhibidora (azul) (simplices / neurona).
(C) Media sobre las neuronas en capas individuales de la dimensión más alta de un símplex al que pertenecen. (D) Simplices / neurona por
capa y dimensión. (E) Correlación de 3-simplices / neurona y grado en el gráfico para todas las neuronas.
The large number of simplices relative to the number of neurons in the microcircuit implies that each neuron
belongs to many directed simplices. Indeed, when we counted the number of simplices to which each neuron
belongs across dimensions, we observed a long-tailed distribution such that a neuron belongs on average to
thousands of simplices (Figure 3B). Both the mean maximal dimension and the number of simplices a neuron
belongs to are highest in the deeper cortical layers (Figure 3C). Neurons in layer 5 belong to the largest number of
simplices, many spanning multiple layers (Figure 3D), consistent with the abundance of neurons with the largest
morphologies, which are connected to all layers. On the other hand, layer 6 has the largest number of simplices
that are fully contained in the layer (Figure 3A3), consistent with the fact that layer 6 contains the most neurons.
While the number of simplices that can form in the microcircuitry depends essentially on the number of neurons,
the number of simplices to which a single neuron belongs depends fundamentally on its number of incoming and
outgoing connections (its degree), which in turn depends on its morphological size (Figure 3E).
2.3. Topology Organizes Spike Correlations

The presence of vast numbers of directed cliques across a range of dimensions in the neocortex, far more than in
null models, demonstrates that connectivity between these neurons is highly organized into fundamental building
blocks of increasing complexity. Since the structural topology of the neural network takes into account the
direction of information flow, we hypothesized that emergent electrical activity of the microcircuitry mirrors its
hierarchical structural organization. To test this hypothesis, we simulated the electrical activity of the microcircuit
under in vivo-like conditions (Markram et al., 2015).
Stimuli, configured as nine different spatio-temporal input patterns (Figure 4A), were injected into the
reconstructed microcircuit through virtual thalamo-cortical fibers in which spike trains were induced using
patterns recorded in vivo (Bale et al., 2015; Figure S4; Section 4.7). These stimuli differed primarily in the degree
of synchronous input received by the neurons. As expected, the neurons in the microcircuit responded to the
inputs with various spiking patterns (Figures 4B1,B2,B4). We then calculated for each connected pair of neurons
the correlation of their spiking activity (Figure 4C) and found a broad distribution of correlation coefficients, with
only ~12% of connections where either the pre- or postsynaptic neuron failed to respond during all stimuli.
FIGURE 4
g004.jpg)
Figure 4. (A) Patterns of thalamic innervation in the reconstruction. Each circle represents the center of
innervation of a thalamic fiber. Each color represents a unique thalamic spike train assigned to that fiber. (B1)
Exemplary directed simplex in a microcircuit. (B2) Connectivity and morphological types of neurons in the
exemplary simplex. (B3) Raster plot and PSTH (Δt = 10 ms) of spiking response of neurons in (B1,B2) to stimulus S30b. (B4) Correlation
coefficients of all pairs of PSTHs in (B3). (C) Correlation coefficients of PSTHs for all stimuli and all connected pairs of neurons in a
microcircuit (Δt = 25 ms). (D) Mean correlation coefficients for connected pairs of neurons against the number of maximal simplices the
edge between them belongs to, dimension by dimension. Means of fewer than 1,000 samples omitted. (E) Mean correlation coefficient of
pairs of neurons, given their position within a simplex and its dimension.
Para evitar el muestreo redundante cuando se prueba la relación entre la dimensión simplex y la actividad,
restringimos nuestro análisis a simplices máximos , es decir, simplificados dirigidos que no son parte de ningún
simplex de dimensiones superiores (Sección 4.1.2). Una conexión puede ser parte de muchos simplificadores
máximos de dimensiones superiores, a menos que sea en sí misma un 1-simplex máximo. A pesar de la restricción
a los simplices máximos, conservamos toda la información sobre la estructura del microcircuito porque la
estructura completa está completamente determinada por su lista de simplices máximos (Sección 4.1.2). Las
correlaciones se calcularon a partir de los histogramas de la respuesta de pico promedio (histograma de tiempo de
estímulo, PSTH; tamaño del contenedor, 25 ms) a cinco segundos de entrada talamocortical durante 30
repeticiones de un patrón de entrada dado (Figura 4B3) Luego calculamos la covarianza cruzada normalizada de
los histogramas para todas las conexiones (Figura 4C ; Sección 4.8) y la comparamos con el número de
simplificaciones máximas asociadas con cada conexión en cada dimensión (ver Figura 4D ).
Las neuronas que forman los simplices 1 máximos mostraron una correlación de picos significativamente menor
que la media (Figura 4D), una indicación de la fragilidad y la falta de integración de la conexión en la red. La
correlación media inicialmente disminuyó con el número de 2 simplices máximos a los que pertenece una
conexión, y luego aumentó ligeramente. Observamos que cuanto mayor es el número de 2 simplices máximos a los
que pertenece una conexión, es menos probable que pertenezca a los simplices máximos de dimensiones
superiores, y la correlación mínima se produce cuando la conexión no pertenece a ningún simplificador de
dimensión superior a 3. En dimensiones más altas, la correlación aumentó con el número de simplices máximos a
los que pertenece una conexión. Si bien se puede lograr una correlación media muy alta para las conexiones que
pertenecen a muchas simplificaciones máximas de 3 o 4, la correlación media de las conexiones que pertenecen a
un solo 5 o 6 simplex máximo ya era considerablemente mayor que la media.
Para determinar en qué medida la estructura topológica podría organizar la actividad de las neuronas,
examinamos las correlaciones de espiga entre pares de neuronas dentro de simplificaciones individuales. Estas
correlaciones aumentaron con la dimensión simple (Figura 4E , azul), lo que demuestra nuevamente que el grado
de organización en la actividad aumenta con la organización estructural. La correlación de espigas entre pares de
neuronas es normalmente una medida ambigua de la fuerza de conexión porque está influenciada por la
t t l l ífi t i i di t / t d tid (P l t l 88 B d
estructura local, específicamente por conexiones indirectas y / o entradas compartidas ( Palm et al., 1988 ; Brody,
1999) Sin embargo, dado que en nuestro caso la estructura local es conocida y descrita en términos de
simplificaciones dirigidas, podríamos inferir cómo la organización estructural local influye en las correlaciones de
punta. Comparamos el impacto de las conexiones indirectas y de las entradas compartidas en la actividad
correlacionada calculando la correlación promedio de pares de neuronas en diferentes posiciones en un símplex
cuando se ordena desde la fuente hasta el sumidero (Figura 4E , panel derecho). El número de conexiones
indirectas es mayor para el par formado por las neuronas primera (fuente) y última (sumidero) (Figura 4E ,
púrpura), mientras que el número de entradas compartidas es mayor para las neuronas última y penúltima
(Figura 4E , rojo). La primera (fuente) y la segunda neurona (Figura 4E, verde) sirven como control porque tienen
los números más pequeños de conexiones indirectas y entradas compartidas en el simplex.
Descubrimos que las correlaciones eran significativamente más altas para las dos últimas neuronas en el símplex,
lo que sugiere que la entrada compartida genera más correlación por pares en el aumento de los picos que las
conexiones indirectas en los simplificadores dirigidos ( p <8 · 10 −6 , todas las dimensiones excepto 1D). Además,
la correlación de las neuronas fuente y sumidero fue similar a la correlación de las neuronas primera y segunda
(Figura 4E , púrpura y verde), lo que sugiere que las correlaciones de espiga tienden a aumentar a medida que
aumenta la entrada compartida. Estos resultados se mantienen para un rango de tamaños de intervalos de tiempo
de histograma (Figura S5). Por lo tanto, las posiciones específicas de las neuronas en las estructuras locales, como
los simplificados dirigidos, dan forma a la aparición de actividad correlacionada en respuesta a los estímulos.
2.4. Camarillas de neuronas ligadas a las caries

Simplices son los bloques de construcción matemáticos del microcircuito. Para tener una idea de cómo su
estructura global da forma a la actividad, es necesario considerar cómo se unen los simplices. Esto se puede lograr
analizando el complejo de bandera dirigida, que es el conjunto de todos los simplices dirigidos junto con el
conjunto de todos los sub-simplices para cada simplex (Figura S6, Sección 4.1.2). El complejo de indicador
dirigido es una representación completa del gráfico, que incluye en particular los ciclos descuidados al examinar
los simplificados dirigidos de forma aislada. La relación entre dos simplices dirigidos depende de cómo comparten
sub-simplices. Al igual que cualquier simplex puede realizarse como un poliedro, un complejo de bandera dirigida
puede realizarse como un objeto geométrico, construido a partir de estos poliedros. Si dos simplices comparten un
sub-simplex, los poliedros correspondientes se pegan a lo largo de una cara común (Figura 5A ). La "forma" (o,
más precisamente, la topología) de este objeto geométrico describe completamente la estructura global de la red.
FIGURA 5
g005.jpg)
Figura 5. (A) Ejemplo del cálculo de la característica de Euler de un complejo de bandera dirigida como una
suma alterna de números Betti o recuentos simplex. (B) Característica de Euler contra el mayor número de
Betti distinto de cero (β 5 ) para siete instancias de microcircuitos reconstruidos basados en cinco conjuntos de
datos biológicos diferentes (Bio 1-5). (C) Arriba: El gráfico de transmisión-respuesta (TR) de la actividad de un
microcircuito es un subgrafo de su conectividad estructural que contiene todos los nodos, pero solo un
subconjunto de los bordes (conexiones). Abajo: un borde está contenido si su neurona presináptica se dispara
en un intervalo de tiempo definido y sus neuronas postsinápticas se disparan dentro de los 10 ms de la espiga
presináptica. (RE)Fracción de aristas activa contra fracción de simplificaciones de alta dimensión activas en gráficos TR para varios
intervalos de tiempo de una simulación. Las barras de error indican la desviación estándar de más de 10 repeticiones de la simulación.
Triángulos azules: simplificaciones de 4 dimensiones, cuadrados azules: simplificaciones de 5 dimensiones. Los símbolos rojos y las líneas
discontinuas indican los resultados para elegir las aristas al azar del gráfico estructural y el número esperado para la elección aleatoria,
respectivamente.
Para analizar los complejos de bandera dirigida calculamos dos descriptores, la característica de Euler y los
números de Betti (Sección 4.1.5). La característica de Euler de un complejo de bandera viene dada por la suma
alterna del número de simplificaciones en cada dimensión, desde cero hasta la dimensión más alta (Figura 5A ).
Los números de Betti juntos proporcionan una indicación del número de cavidades (o más precisamente, clases
de homología ) completamente encerradas por simplificaciones dirigidas en el objeto geométrico que realiza el
complejo de bandera dirigida, donde la dimensión de una cavidad está determinada por la dimensión de las
simplificaciones envolventes . El n -ésimo número Betti, denotado β n, indica el número de cavidades n-
dimensionales Por ejemplo en la Figura 5A hay una cavidad bidimensional (y por lo tanto β = 1) encerrada por
dimensionales. Por ejemplo, en la Figura 5A , hay una cavidad bidimensional (y por lo tanto β 2 = 1) encerrada por
los ocho triángulos; si se agregara un borde entre dos nodos no conectados, el objeto geométrico que realiza el
complejo de bandera correspondiente se rellenaría con tetraedros sólidos y la cavidad desaparecería. En los
complejos de banderas de las reconstrucciones, no fue posible calcular más que los números de Betti cero y
superior cero, ya que las dimensiones inferiores eran computacionalmente demasiado caras (Sección 4.2.2). Sin
embargo, podríamos calcular fácilmente todos los números de Betti para el conectoma de C. elegans , ya que tiene
muchos menos nodos y bordes (Figura S3).
Los cálculos del número Betti mostraron que hay cavidades de dimensión 5 (cavidades completamente encerradas
por camarillas dirigidas por 5 simplificaciones / 6 neuronas) en las siete instancias de cada una de las
reconstrucciones (Bio1-Bio5, Figura 5B ; Bio-M no se muestra) . Por el contrario, los modelos de control ER y PR
no tienen cavidades de dimensión superior a 3, y el modelo GB no tiene cavidades de dimensión superior a 4, lo
que demuestra que no solo hay bloques de construcción no aleatorios en la reconstrucción, sino También
relaciones no aleatorias entre ellos. También descubrimos que la información codificada en β 5 y la característica
de Euler juntas capturan suficiente de la estructura del complejo de bandera de una reconstrucción para revelar
diferencias sutiles en su conectividad derivadas de los datos biológicos subyacentes (Figura5B , diferentes
colores).
2.5. Camarillas y Cavidades en Sub-Grá cos Activos

Hasta ahora hemos demostrado que la red estructural guía la aparición de actividad correlacionada. Para
determinar si esta actividad correlacionada está suficientemente organizada para unir neuronas entre sí para
formar camarillas activas y unir camarillas juntas para formar cavidades activas fuera del gráfico estructural,
representamos la actividad de picos durante una simulación como una serie temporal de sub-gráficos para los
cuales Calculamos los complejos de bandera dirigida correspondientes. Cada sub-gráfico de esta serie comprende
los mismos nodos (neuronas) que la reconstrucción, pero solo un subconjunto de los bordes (conexiones
sinápticas), que se consideran activos , es decir, los picos neuronales presinápticos en un intervalo de tiempo de
tamaño Δ t 1 y las espinas de la neurona postsináptica en un tiempo Δ t 2después de la punta presináptica (Figura
5C y Figura S7, Sección 4.9). Al considerar los intervalos de tiempo posteriores, no superpuestos, de tamaño
constante Δ t 1 , obtenemos una serie temporal de gráficos de transmisión-respuesta (TR) que reflejan la actividad
correlacionada en el microcircuito. Convertimos las series de tiempo de los gráficos TR en respuesta a los
diferentes patrones de entradas talamocorticales (ver Figura 4A ) en series de tiempo de complejos de bandera
dirigida. Encontramos significativamente más simplificaciones en los gráficos TR (Δ t 1 = 5 ms, Δ t 2 = 10 ms) de lo
que cabría esperar en función del número de aristas solo (Figura 5D), lo que indica que la actividad correlacionada
se concentra preferentemente en simplificados dirigidos.
Los nueve estímulos generaron diferentes respuestas espacio-temporales y diferentes números de bordes activos
(Figura 6A ). La variación en los números de Betti y la característica de Euler a lo largo del tiempo indica que las
neuronas se unen en camarillas y cavidades por actividad correlacionada (Figura 6A y Figura S8). Cuando
graficamos el número de cavidades de la dimensión 1 (β 1 ) contra el número de las de la dimensión 3 (β 3 ) (la
dimensión más alta en la que ocurren las cavidades consistentemente), la trayectoria en el transcurso de ~ 100 ms
(Figura 6B ) comenzó ~ 50 ms después del inicio del estímulo con la formación de una gran cantidad de cavidades
unidimensionales, seguido de la aparición de cavidades bidimensionales (no mostradas) y tridimensionales. La
disminución de β1 comenzó mientras que β 3 seguía aumentando y continuó hasta que β 3 alcanzó su pico, lo que
indica que las relaciones de dimensiones más altas entre los simplificados dirigidos continuaron formándose por
la actividad correlacionada a medida que disminuían las relaciones de dimensiones más bajas.
FIGURA 6
g006.jpg)
Figura 6. (A) Número de aristas, β 1 , β 3 y característica de Euler de la serie temporal de gráficos TR en
respuesta a los patrones de estímulo que se muestran en la Figura 4 (media y SEM de 30 repeticiones de cada
estímulo). (B) Traza de la serie temporal de β 1 contra β 3 para tres de los estímulos. El sombreado de los
colores indica perfiles gaussianos en cada paso de tiempo con medias y desviaciones estándar interpoladas de
30 repeticiones de cada estímulo. (C) Rastree uno de los estímulos en B, junto con la actividad de disparo
media en diferentes ubicaciones del microcircuito durante pasos de tiempo de 2 ms. (D) Me gusta (B), pero
para gráficos TR de Bio 1-5, en respuesta al estímulo S15b.
Diferentes estímulos condujeron a trayectorias de números Betti de diferentes amplitudes, donde mayores grados
de sincronía en la entrada talámica produjeron mayores amplitudes. Todas las trayectorias siguieron una
progresión similar de formación de cavidades hacia un nivel máximo de organización funcional seguido de una
desintegración relativamente rápida. El centro de la proyección de cada trayectoria en el eje β 1 (su centro β 1 ) era
aproximadamente el mismo. Juntas, estas características de las trayectorias revelan una evolución estereotípica
de camarillas y cavidades en respuesta a estímulos. Estas observaciones son consistentes con respuestas in vivo
registradas experimentalmente a estímulos sensoriales en términos de retraso de inicio, duración de la respuesta y
la presencia de distintas fases de la respuesta (Luczak et al., 2015a ).
Para determinar las neuronas involucradas en esta evolución robusta de la organización funcional, registramos los
niveles medios de actividad de picos en diferentes ubicaciones espaciales dentro del microcircuito para un
estímulo ejemplar (Figura 6C ). La actividad comenzó a profundidades que corresponden a las ubicaciones de la
entrada tálamo-cortical ( Meyer et al., 2010 ; Markram et al., 2015 ), aumentando en la capa 4 y en la parte
superior de la capa 6, antes de propagarse hacia abajo, llegando al la parte superior de la capa 5 y el centro de la
capa 6 como picos β 1 , de acuerdo con el hallazgo de que los simplificadores más dirigidos están en estas capas. La
transición de aumentar β 1 a aumentar β 3coincidió con la extensión de la zona de actividad superior más profunda
en la capa 5 y la parte superior de la capa 6, lo que es coherente con la presencia de los mayores simplificadores
dimensionales dirigidos en estas capas. La zona de actividad inferior también continuó moviéndose más
profundo, hasta que finalmente disminuyó. Como la zona de actividad superior alcanzado la parte inferior de la
capa 5, β 3 alcanzó su pico. Las zonas de actividad en los picos de β 1 y β 3 son altamente complementarias: las
zonas activas en el pico de β 1 generalmente estaban inactivas en el pico de β 3 y viceversa. La zona de actividad
permaneció en la capa 5 hasta que las cavidades colapsaron.
Finalmente, aplicamos el mismo estímulo a las reconstrucciones basadas en variaciones en los datos biológicos
subyacentes (ver Figura 5B , Bio-1 a 5) y encontramos trayectorias de números Betti similares, lo que indica que la
secuencia general de formación de cavidades hacia la organización funcional máxima seguida por La
desintegración se preserva entre los individuos. Por otro lado, observamos amplitudes marcadamente diferentes,
lo que indica que la variabilidad biológica conduce a la variación en el número de cavidades de alta dimensión
formadas por la actividad correlacionada (Figura 6D ). También encontramos que, a diferencia del caso de
diferentes estímulos aplicados al mismo microcircuito (Figura 6B ), las trayectorias que surgen de diferentes
variaciones biológicas tienen diferentes β 1-centros. En algunos casos, observamos trayectorias reverberantes que
también siguieron una secuencia similar de formación de cavidades, aunque de menor amplitud. Sin embargo, la
secuencia general de formación y desintegración de la cavidad parece ser estereotípica en estímulos e individuos.
3. Discusión
Este estudio proporciona un marco matemático simple, poderoso, sin parámetros y sin ambigüedades para
relacionar la actividad de una red neuronal con su estructura subyacente, tanto localmente (en términos de
simplificaciones) como globalmente (en términos de cavidades formadas por estas simplificaciones). El uso de
este marco reveló una intrincada topología de conectividad sináptica que contiene una gran cantidad de
camarillas de neuronas y de cavidades que unen a las camarillas. El estudio también proporciona una visión
novedosa de cómo emerge la actividad correlacionada en la red y cómo la red responde a los estímulos.
Tal cantidad y variedad de camarillas y cavidades dirigidas no se habían observado antes en ninguna red
neuronal. El número de camarillas y cavidades de alta dimensión que se encuentran en la reconstrucción también
es mucho mayor que en los modelos nulos, incluso en aquellos que se parecen mucho al microcircuito
reconstruido basado en la biología, pero con algunas de las restricciones biológicas liberadas. Verificamos la
existencia de simplificaciones dirigidas de alta dimensión en el tejido neocortical real. Además, encontramos
estructuras similares en un sistema nervioso tan filogenéticamente diferentes como la del gusano C. elegans (
Varshney et al., 2011 ), lo que sugiere que la presencia de estructuras topológicas de alta dimensión es un
fenómeno general en todos los sistemas nerviosos.
Demostramos que la correlación de pico de un par de neuronas aumenta fuertemente con el número y la
dimensión de las camarillas a las que pertenecen y que incluso depende de su posición específica en una camarilla
dirigida. En particular, la correlación de pico aumenta con la proximidad del par de neuronas al sumidero de una
camarilla dirigida, a medida que aumenta el grado de entrada compartida. Estas observaciones indican que la
aparición de actividad correlacionada refleja la complejidad topológica de la red. Si bien los estudios anteriores
han encontrado un vínculo similar para los motivos construidos a partir de simplificaciones bidimensionales (
Pajevic y Plenz, 2012 ; Chambers y MacLean, 2016 ), generalizamos esto a dimensiones más altas. El hecho de que
cada neurona pertenece a muchas camarillas dirigidas de varias dimensiones explica in vivoobservaciones de que
las neuronas pueden "unirse de manera flexible a múltiples conjuntos" ( Miller et al., 2014 ). Las trenzas de
simplificaciones dirigidas conectadas a lo largo de sus caras apropiadas posiblemente podrían actuar como
cadenas de sinfonía ( Abeles, 1982 ), con una superposición de cadenas ( Bienenstock, 1995 ) respaldada por la
gran cantidad de camarillas a las que pertenece cada neurona.
Las métricas topológicas que reflejan las relaciones entre las camarillas revelaron diferencias biológicas en la
conectividad de los microcircuitos reconstruidos. Las mismas métricas topológicas aplicadas a las series
temporales de sub-gráficos de transmisión-respuesta revelaron una secuencia de formación y desintegración de
cavidades en respuesta a estímulos, consistente a través de diferentes estímulos y microcircuitos individuales. El
tamaño de la trayectoria fue determinado por el grado de entrada sincrónica y los parámetros biológicos del
microcircuito, mientras que su ubicación dependía principalmente de los parámetros biológicos. Por lo tanto, la
actividad neuronal está organizada no solo dentro y por camarillas dirigidas, sino también por relaciones
altamente estructuradas entre camarillas dirigidas, consistentes con una hipótesis reciente sobre la relación entre
estructura y función (Luczak et al., 2015a ).
Se encontró que el mayor grado de complejidad topológica de la reconstrucción en comparación con cualquiera de
los modelos nulos depende del detalle morfológico de las neuronas, lo que sugiere que las estadísticas locales de
ramificación de las dendritas y los axones son un factor crucial en la formación de camarillas y cavidades
dirigidas, aunque el mecanismo exacto por el cual esto ocurre queda por determinar (pero ver Stepanyants y
Chklovskii, 2005 ). El número de simplificaciones dirigidas de 2, 3 y 4 que se encuentran por parche de 12 in
vitrola grabación fue más alta que en la reconstrucción digital, lo que sugiere que el nivel de organización
estructural que encontramos es una estimación conservadora de la complejidad real. Dado que las
reconstrucciones son instancias estocásticas a una edad específica de la neocorteza, no tienen en cuenta el re-
cableado impulsado por la plasticidad durante el desarrollo y el aprendizaje. El recableado se desencadena
fácilmente por estímulos y actividad espontánea ( Le Be y Markram, 2006 ), lo que conduce a un mayor grado de
organización ( Chklovskii et al., 2004 ; Holtmaat y Svoboda, 2009) que es probable que aumente el número de
camarillas. La diferencia también puede deberse en parte a reconstrucciones axonales incompletas que
conducirían a una menor conectividad, pero dicho efecto sería menor porque la tasa de conexión entre las
neuronas específicas registradas para esta comparación está razonablemente bien restringida ( Reimann et al.,
2015 ).
La reconstrucción digital no tiene en cuenta las conexiones intracorticales más allá del microcircuito. El aumento
de las correlaciones entre las neuronas con el número de camarillas a las que pertenecen no debe verse afectado
cuando se tienen en cuenta estas conexiones porque la correlación general entre las neuronas ya se satura para un
microcircuito del tamaño considerado en este estudio, como hemos demostrado anteriormente ( Markram et al.,
2015 ). Sin embargo, el curso temporal de las respuestas a los estímulos y, por lo tanto, la forma específica de las
trayectorias pueden verse afectadas por el tejido vecino.
En conclusión, este estudio sugiere que los microcircuitos neocorticales procesan la información a través de una
progresión estereotípica de formación y desintegración de camarillas y cavidades, de acuerdo con una hipótesis
reciente de estrategias comunes para el procesamiento de información en la neocorteza ( Harris y Shepherd, 2015
). Conjeturamos que un estímulo puede procesarse uniendo neuronas en camarillas de dimensión cada vez más
alta, como una clase específica de ensamblajes celulares, posiblemente para representar características del
estímulo ( Hebb, 1949 ; Braitenberg, 1978 ), y uniendo estas camarillas en cavidades de complejidad creciente,
posiblemente para representar las asociaciones entre las características ( Willshaw et al., 1969; Engel y Singer,
2001 ; Knoblauch et al., 2009 ).
4. Materiales y métodos
4.1. La caja de herramientas topológica

Especializados en conceptos básicos de topología algebraica, hemos formulado definiciones precisas de camarillas
( simplices ) y cavidades (contadas por los números de Betti ) asociadas a redes dirigidas. Lo que sigue es una
breve introducción a los gráficos dirigidos los complejos simpliciales asociados a los gráficos dirigidos y la
breve introducción a los gráficos dirigidos, los complejos simpliciales asociados a los gráficos dirigidos y la
homología, así como a la noción de direccionalidad en los gráficos dirigidos utilizados en este estudio. Definimos,
entre otros, los siguientes términos y conceptos.
t001.jpg)
4.1.1 Grá cos Dirigidos
Un gráfico dirigido se compone de un par de conjuntos finitos ( V, E ) y una función τ = (τ 1 , τ 2 ): E → V × V .

Los elementos del conjunto V son los vértices de , los elementos de E son los bordes de , y la función τ
asocia con cada arista un par ordenado de vértices. La dirección de un borde e con τ ( e ) = ( v 1 , v 2 ) se toma de τ
1 ( e ) = v 1 , el vértice de origen , a τ 2 ( v ) = v 2 , el vértice de destino . La función τ es necesaria para satisfacer las
siguientes dos condiciones.
1. No hay bucles (auto-) en el gráfico (es decir, para cada e ∈ E , si τ ( e ) = ( v 1 , v 2 ), entonces v 1 ≠ v 2 ).

2. Para cualquier par de vértices ( v 1 , v 2 ), hay como máximo un borde dirigido desde v 1 a v 2 (es decir, la
función τ es inyectiva).
Observe que un gráfico dirigido puede contener pares de vértices que están conectados recíprocamente, es decir,
pueden existir aristas e, e ′ ∈ E tales que τ ( e ) = ( v 1 , v 2 ) y ( e ' ) = (Figura S6A1ii).
( v2 , v1 )
Un vértice se dice que es un sumidero si no existe e ∈ E tal que v = τ 1 ( e ), pero hay al

menos un borde e ′ ∈ E tal que 2 ( e ' ) =. De
v manera similar, se dice que v es una fuente si no existe e
∈ E tal que v = τ 2 ( e ), pero hay al menos una e ′ ∈ E tal que 1 ( e ' ) (Figuras
= v S6A1i, iii). Un camino
en un grafo dirigido consiste en una secuencia de aristas ( e 1 ,…, e n ) tal que para todo 1 ≤ k < n , el objetivo de
e k es la fuente de e k +1 , es decir, τ 2 ( e k ) = τ 1 ( e k +1 ) (Figura S6A1iii). La longitud de la ruta ( e 1 , ..., e n ) es n .
Si, además, el objetivo de e n es la fuente de e 1 , es decir, τ 2( e n ) = τ 1 ( e 1 ), entonces ( e 1 , ..., e n ) es un ciclo
orientado . Se dice que un gráfico que no contiene ciclos orientados es acíclico (Figura S6A1i).
Se dice que un gráfico dirigido está completamente conectado si para cada par de vértices distintos, existe un
borde de uno a otro, en al menos una dirección.
4.1.2. Simplices, complejos simples y complejos de bandera
Un complejo simplicial dirigido abstracto es una colección de conjuntos ordenados finitos con la propiedad
que si ∈ S , entonces cada subconjunto τ de σ, con el orden natural heredado de σ, también es miembro
de . Un subcomplejo de un complejo simplicial dirigido abstracto es una subcolección ′ ⊆ S eso es en
sí mismo un complejo simplicial dirigido abstracto. Los complejos simpliciales dirigidos abstractos son una
variación de los complejos simpliciales abstractos ordinarios más comunes , donde los conjuntos que forman la
colección no se supone que se ordene. Para poder estudiar gráficos dirigidos, utilizamos este concepto un poco
más sutil. En adelante, siempre nos referimos a los complejos simpliciales dirigidos abstractos como complejos
simpliciales .
Los elementos σ de un complejo simplicial se llaman sus simplices . Definimos la dimensión de σ (denotado
dim (σ)) como la cardinalidad del conjunto σ menos uno. Si σ es un simplex de dimensión n , entonces nos
referimos a σ como un n-simplex de . El conjunto de todos los n -simplices de se denota . Se dice que
norte
un simplex τ es una cara de σ si τ es un subconjunto de σ de una cardinalidad estrictamente más pequeña. La

cara frontal de un n -simplex σ = ( v 0 , ..., v n ) es una cara τ = ( v 0 , ..., v m ) para algunos m < n . Del mismo
modo, la cara posterior de σ es una cara ′ = ( Vyo para algunos 0 < i < n . Si
, ... , v norte
)
= ( v 0 , ... , v norte entonces, para cada 0 ≤ i ≤ n , la i ésima cara de σ es el ( n - 1) -

) ∈ Snorte
( v 0 , ... , v norte entonces, para cada 0 ≤ i ≤ n , la i
) ∈ Snorte cara de σ es el ( n 1)
simplex σ i obtenido de σ al eliminar el vértice v n - i . Se dice que un simplex que no es la cara de ningún otro
simplex es máximo . El conjunto de todos los simplices máximos de un complejo simplicial determina todo el
complejo simplicial, ya que cada simplex es maximal en sí mismo o una cara de un simplex maximal.
Un complejo simplicial da lugar a un espacio topológico por realización geométrica . Un 0-simplex se realiza por
un solo punto, un 1-simplex por un segmento de línea, un 2-simplex por un triángulo (rellenado), y así
sucesivamente para dimensiones más altas. (Ver Munkres, 1984 , Sección 1). Para formar la realización
geométrica del complejo simplicial, uno pega los simplices realizados geométricamente a lo largo de caras
comunes. La intersección de dos simplices en , ninguno de los cuales es una cara del otro, es un subconjunto
adecuado y, por lo tanto, una cara de ambos. En la realización geométrica, esto significa que las simplificaciones
geométricas que se dan cuenta de las simplificaciones abstractas se cruzan en caras comunes y, por lo tanto, dan
lugar a un objeto geométrico bien definido.
Si es un complejo simplicial, entonces la unión ( n )

= Snorte
∪ ⋯ ∪ S0 , llamado el n-
esqueleto de , es un subcomplejo de . Decimos que es n -dimensional si = S
( n )
, yn es
mínimo con esta propiedad. Si es n -dimensional, y k ≤ n , entonces la colección k ∪ … ∪ Snorte no
es un subcomplejo de porque no está cerrado al tomar subconjuntos. Sin embargo, si se agrega a esa colección
todas las caras de todos los simplificadores en k ∪ … ∪ Snorte, se obtiene un subcomplejo de
llamado el k-coskeleton de , que denotaremos por ( k )
. Los coskeleta son importantes para la
homología informática (ver Sección 4.2.2).
4.1.3. Complejos Simpliciales de Grá cos Dirigidos
Los gráficos dirigidos dan lugar a complejos simpliciales dirigidos de forma natural. El complejo simplicial
dirigido asociado a un gráfico dirigido se llama el complejo de bandera dirigida de (Figura S6A2). Este
concepto es una variación de la construcción más común de un complejo de bandera asociado con un gráfico no
dirigido ( Aharoni et al., 2005 ). Si = ( V , E, t ) es un gráfico dirigido, entonces el complejo de
bandera dirigida asociado a es el complejo simplicial dirigido abstracto = S ( G) , con
0 = y cuyos n-simplices dirigidos
V para n ≥ 1 son ( n + 1) -tuplas ( v 0 , ..., v n ), de vértices tales
norte
que para cada 0 ≤ i < j ≤ n , hay un borde en dirigido de v i a v j . El vértice v 0 se llama la fuente del símplex ( v
0 , ..., v n ), ya que hay un borde dirigido de v 0 a v i para todos 0 < i ≤ n . Por el contrario, el vértice v n se llama
sumidero del símplex ( v 0 , ..., v n ), ya que hay un borde dirigido de v i a v npara todos 0 ≤ i < n .
Observe que debido a los supuestos en τ, un n -simplex en se caracteriza por la secuencia (ordenada) ( v 0 , ...,
v n ), pero no por el conjunto subyacente de vértices. Por ejemplo ( v 1 , v 2 , v 3 ) y ( v 2 , v 1 , v 3 ) son 2-simplices
distintos con el mismo conjunto de vértices.
4.1.4. Direccionalidad de grá cos dirigidos
Damos una definición matemática de la noción de direccionalidad en gráficos dirigidos, y demostramos que los
simplificados dirigidos son gráficos dirigidos totalmente conectados con direccionalidad máxima. Dejar
= ( V , E, t )Ser un gráfico dirigido. Para cada vértice , defina el grado
firmado de v para ser
sd ( v ) = Indeg ( v ) - Outdeg (

v ) (1)
.
Tenga en cuenta que para cualquier gráfico finito ,∑ v∈G

sd ( v ) = . Definimos
0 la direccionalidad de ,
denotado ) , para ser la suma de todos los vértices del cuadrado de sus grados con
signo (Figura S1),
2
D r ( G) = ∑ sd ( v ). (2)
v∈V
Dejar denota un n -simplex dirigido , es decir, un gráfico dirigido completamente conectado en n + 1 vértices
norte
de modo que cada subgrafo completo tenga una fuente única y un sumidero único. Tenga en cuenta que un n -
simplex dirigido no tiene conexiones recíprocas. Si es cualquier gráfico dirigido en n + 1 vértices, luego
) ≤ D r ( Gnorte
) . Si además es un
gráfico dirigido completamente conectado sin conexiones recíprocas, entonces la igualdad se mantiene si y solo si
es isomorfo a como un gráfico dirigido Una prueba completa de estas declaraciones se da en los Métodos
norte
Complementarios
Complementarios.
4.1.5. Homologia
Los números de Betti y la característica de Euler son cantidades numéricas asociadas a complejos simpliciales
que surgen de un objeto algebraico importante y muy útil que uno puede asociar con cualquier complejo
simplicial, llamado homología . La homología sirve para medir la "complejidad topológica" de los complejos
simpliciales, lo que nos lleva a referirnos a los números de Betti y las características de Euler como métricas
topológicas . En este estudio utilizamos solo la homología simplicial mod 2 , computacionalmente la variante más
simple de homología, por lo que se usa con mucha frecuencia en aplicaciones ( Bauer et al., 2017 ). Lo que sigue es
una descripción elemental de la homología y sus propiedades básicas.
4.1.5.1. Números Betti
Deje 𝔽 2 denotar el campo de dos elementos. Dejar Ser un complejo simplicial. Definir el complejo de la
cadena ∗ ser la secuencia
( S , F2 )
=
norte Cnorte
( S , F2 )}
n≥0
, de modo que C n es el espacio ve 2 -vector
cuyos elementos básicos son los n -simplices ∈ Snorte , para cada n ≥ 0. En otras palabras, los elementos de
C n son sumas formales de n -simplices en .
Para cada n ≥ 1, hay una transformación lineal llamada diferencial
∂ norte
: Cnorte
→ Cn - 1 (3)
especificado por ( p)
norte = σ
0
+ p
1
+ ⋯ + p para cada n -simplex σ, donde σ i es
norte
la i -ésima cara de σ, como se definió anteriormente. Habiendo definido ∂ n sobre la base, uno lo extiende
linealmente a todo el espacio vectorial C n . El n -ésimo número de Betti ( S)
norte
de un complejo simplicial
es la dimensión espacial 𝔽 2 -vector de su n -ésimo grupo de homología mod 2 , que se define por
( S, F 2 )
Hnorte = ) / I m
Porque ( ∂ norte ( ∂ (4) )
n + 1
para n ≥ 1 y
H0 ( S, F2 ) = C0 / I m ( ∂ 1 )
. (5)
Para todos los n ≥ 1, hay una inclusión de subespacios vectoriales Im (∂ n + 1 ) ⊆ Ker (∂ n ) ⊆ C n , por lo que la
definición de homología tiene sentido.
Calcular los números de Betti de un complejo simplicial es conceptualmente muy fácil. Dejar | denota
norte
el número de n -simplices en el complejo simplicial . Si uno codifica el diferencial ∂ n como a (El | S n - 1 El )-

| × | Snorte
|
matriz D n con entradas en 𝔽 2 , entonces uno puede calcular fácilmente su nulidad , nulo (∂ n ) y su rango , rk (∂ n
), que son las dimensiones 𝔽 2 del espacio nulo y la columna espacio de D n , respectivamente. Los números de
Betti de son entonces una secuencia de números naturales definidos por
b 0 ( S) = (C0 ) - rk ( ∂ 1 ) , Y
ninguno
F 2
b norte
( S) = nulo ( ∂ norte
) - rk ( ∂ n )
+ 1 . (6)
Como Im (∂ n + 1 ) ⊆ Ker (∂ n ) para todos los n ≥ 1, los números de Betti son siempre no negativos. El n -ésimo
número de Betti β n da una indicación del número de " cavidades n- dimensionales" en la realización geométrica
de .
4.1.5.2. Característica de Euler
Si es un complejo simplicial y |
norte
denota la cardinalidad del conjunto de n -simplices en , entonces
la característica de Euler de se define para ser
∣ ∣
. ∣ ∣
norte
χ ( S ) = ∑ (−1) S . (7)
∣ norte
∣
n≥0 ∣ ∣
Existe una relación estrecha y bien conocida entre los caracteres de Euler y los números de Betti ( Munkres, 1984 ,
Teorema 22.2), que se expresa de la siguiente manera. Si ( S )}
norte n≥0
es la secuencia de
números de Betti para , luego
.
norte
χ ( S ) = ∑ (−1) b norte
( S) . (8)
n≥0
4.2. Cálculo de Simplices y Homología.
4.2.1 Generando complejos de bandera dirigida con diagramas de Hasse
Para obtener los simplificadores, los números de Betti y la característica de Euler de un gráfico dirigido, primero
generamos el complejo de bandera dirigida asociado al gráfico. Nuestro algoritmo codifica un gráfico dirigido y su
complejo indicador como un diagrama de Hasse . El diagrama de Hasse le da acceso inmediato a todos los
recuentos simples y simples. El algoritmo para generar los diagramas de Hasse se describe completamente en la
Sección 2.2 de Métodos Complementarios, y la implementación de C ++ del código está disponible públicamente
en http://neurotop.gforge.inria.fr/ (http://neurotop.gforge.inria.fr/) .
4.2.2 Cálculos de homología
Los números de Betti y la característica de Euler se calculan a partir de los complejos de bandera dirigida. Todos
los cálculos de homología realizados para este trabajo se realizaron con coeficientes 𝔽 2 , utilizando la matriz de
límites reducida por un algoritmo de la biblioteca PHAT ( Bauer et al., 2017 ).
La complejidad de calcular los n -ésimos números de Betti se escala con el número de simplificaciones en las
dimensiones n - 1, n y n + 1. En particular, requiere el cálculo del rango y la nulidad de las matrices con formas ( n
- 1) × n y n × ( n + 1). Debido a los millones de simplificaciones en las dimensiones 2 y 3 en los microcircuitos
reconstruidos (ver Resultados), el cálculo de los números de Betti por encima de 0 o por debajo de 5 no era
computacionalmente viable, mientras que el cálculo del quinto número de Betti fue posible usando el esqueleto de
5 para cada uno de los complejos. Sin embargo, nuestros cálculos característicos de Euler implican que al menos
uno de β 2o β 4 debe ser distinto de cero, y es muy probable que β k sea distinto de cero para todos los k ≤ 5.
4.3. Modelo de microcircuito neocortical

Los análisis de conectividad y simulaciones de actividad eléctrica se basan en un modelo publicado previamente
de microcircuito neocortical y métodos relacionados ( Markram et al., 2015 ). Analizamos microcircuitos que
fueron reconstruidos con datos de altura de capa y densidad celular de cinco animales diferentes (Bio-1-5), con
siete microcircuitos por animal formando un mesocircuito (35 microcircuitos en total). Además, analizamos
microcircuitos que fueron reconstruidos utilizando datos promedio (Bio-M, siete microcircuitos). Las
simulaciones se realizaron en un microcircuito de Bio-1-5 y Bio-M. Cada microcircuito contiene ~ 31,000
neuronas y ~ 8 millones de conexiones. Los datos sobre los modelos de microcircuitos y neuronas utilizados en las
simulaciones, así como las matrices de conexión, están disponibles en https://bbp.epfl.ch/nmc-portal/
(https://bbp.epfl.ch/nmc-portal/)( Ramaswamy et al., 2015a ).
4.4. Redes de control

Se construyeron modelos adicionales de control de conectividad eliminando diferentes restricciones biológicas
sobre la conectividad. Creamos tres tipos de matrices aleatorias de tamaños y probabilidades de conexión
idénticas a las matrices de conectividad de los microcircuitos reconstruidos.
4.4.1. Modelo ER (grá co aleatorio independiente)
Se creó una matriz de conexión cuadrada vacía del mismo tamaño que la matriz de conexión de la reconstrucción
y luego se activaron las entradas no diagonales seleccionadas al azar. Específicamente, las entradas se
seleccionaron aleatoriamente con las mismas probabilidades hasta que el mismo número de entradas que en la
reconstrucción estuvieron activas. El gráfico dirigido correspondiente a dicha matriz es el análogo dirigido de un
gráfico aleatorio Erdős-Rényi ( Erdos y Rényi, 1960 ).
4.4.2. Modelo PR (solo morfología, "regla de Peters")
Una matriz de conexión cuadrado se genera en base a la existencia de aposiciones espaciales entre las neuronas en
la reconstrucción, es decir, los casos en que el axón de una neurona está dentro de 1 μ m de una dendrita de la otra
neurona. Las suposiciones se eliminaron al azar de la matriz con probabilidades iguales hasta que se mantuvo el
mismo número de conexiones que en la reconstrucción
mismo número de conexiones que en la reconstrucción.
4.4.3. Modelo GB (barajado, preservando la dependencia de la distancia)
La matriz de conexión de un microcircuito reconstruido se dividió en 55 2 submatrices basadas en los tipos

morfológicos de neuronas pre y postsinápticas. Cada submatriz se aleatorizó luego barajando sus conexiones de la
siguiente manera. Las conexiones en una submatriz se agruparon primero en contenedores de acuerdo con la
distancia entre los somas de sus células pre y postsinápticas. A continuación, para cada conexión, se seleccionó
aleatoriamente un nuevo objetivo postsináptico del mismo contenedor de distancia. Hemos seleccionado un
tamaño bin distancia de 75μ m , que era del tamaño bin más grande que conserva la distribución de soma-
distancias de pares conectados de neuronas en todas las sub-matrices (sin diferencia estadísticamente
significativa; p > 0,05, KL-test).
4.5. Experimentos de abrazadera de parche
4.5.1 In vitro
La conectividad entre la capa 5 células piramidales de espesor tufted se analizó utilizando múltiples registros de
célula entera somáticas (6-12 células simultáneamente) en 300 mu m rebanadas de corteza somatosensorial
primaria de 14 a ratas de 16 días de edad. Las conexiones excitatorias directas y monosinápticas se identificaron
mediante la estimulación de una célula presináptica con un tren de 20-70 Hz de 5-15 pulsos de corriente fuertes y
breves (1–2 nA, 2–4 ms). Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices nacionales e
institucionales suizas. Se explican más detalles en los Métodos suplementarios.
4.5.2 En silico
Con el fin de obtener grupos de células in silico comparables a sus contrapartes in vitro parcheadas , diseñamos
un procedimiento de selección de células que se aproxima a varias de las restricciones experimentales de la
configuración de pinza de parche in vitro utilizada en este estudio y explicado anteriormente. En breve, se
seleccionaron capa 5 células piramidales de espesor con pelo insertado-de un volumen con dimensiones de 200 ×
200 × 20 μ m . El tamaño del volumen fue elegido para que coincida con el campo de visión generalmente
disponible en el in vitroconfiguración de patch-clamp y para tener en cuenta la tendencia a parchear las células
cercanas, lo que aumenta la probabilidad de encontrar células conectadas. Luego se redujo el número total de
células descartando al azar una fracción de ellas, aproximándose al número limitado de pipetas de parcheo
disponibles in vitro (12) y la tasa de fracaso del parcheo. Este paso de filtrado se optimizó para que coincida con
las distribuciones de tamaño de conglomerado in silico e in vitro .
4.6. C. elegans Connectome

Analizamos parte del conectoma de C. elegans ( Varshney et al., 2011 ), que consta de 6.393 sinapsis químicas
dirigidas, obtenidas de www.wormatlas.org/neuronalwiring.html
(http://www.wormatlas.org/neuronalwiring.html) .
4.7. Simulación de actividad eléctrica.

Realizamos simulaciones de actividad eléctrica neuronal durante la estimulación con patrones espacio-temporales
de entrada talámica en el estado similar a in vivo (como en Markram et al., 2015 ), en el microcircuito central de
Bio-M. Además, repetimos las mismas simulaciones en los microcircuitos centrales de las reconstrucciones Bio-1-
5. Realizamos simulaciones utilizando nueve organizaciones diferentes de trenes de espigas de entrada talámicas
(ver más abajo).
4.7.1. Estimulación talámica
Utilizamos trenes de espinas de 42 neuronas VPM extraídas de grabaciones extracelulares de la respuesta al

movimiento del bigote inducido por la textura en ratas anestesiadas, con hasta nueve células en el mismo
barreloide registradas simultáneamente ( Bale et al., 2015 ). Cada microcircuito reconstruido está inervado por
310 fibras virtuales talamocorticales ( Markram et al., 2015 ). Para generar conjuntos de estímulos con diferentes
grados de entrada sincrónica, asignamos a cada fibra uno de 5 (SS5), 15 (SS15) o 30 (SS30) trenes de espigas,
registrados desde distintas neuronas VPM Además utilizamos el agrupamiento k means para formar grupos de
registrados desde distintas neuronas VPM. Además, utilizamos el agrupamiento k-means para formar grupos de
fibras de tamaño 1 (SSa), 5 (SSb) y 10 (SSc) (scikit-learn, sklearn.cluster.KMeans, Pedregosa et al., 2011) a los que
se les asignó el mismo tren de espigas. Esto conduce a diferentes disposiciones espaciales de las entradas
talámicas idénticas y, por lo tanto, a diferentes grados de entrada sincrónica a las neuronas individuales en el
microcircuito.
4.8. Correlaciones del tren de espigas

Construimos histogramas de tiempo postsináptico (PSTH) para cada neurona para cada estímulo, utilizando la
respuesta media a 30 ensayos de 5 s de estimulación talámica (con un tamaño de contenedor de 25 ms; para
control adicional, tamaños de contenedor de 10, 50, 100, 250 , y también se utilizaron 500 ms). Luego calculamos
la matriz de covarianza normalizada de las PSTH de todas las neuronas
Cyo j
=
Ryo j , (9)
√ CyoC
ij j
donde C ij es la covarianza de las PSTH de las neuronas i y j . Las PSTH de simulaciones con diferentes estímulos
talámicos se concatenaron para cada neurona para producir un coeficiente de correlación promedio para todos los
estímulos. En total, las correlaciones se basan en la respuesta de todas las neuronas durante 30 ensayos de nueve
estímulos durante 5 s de actividad (22,5 min).
4.9. Matrices de transmisión-respuesta

La secuencia temporal de las matrices de transmisión-respuesta asociadas a una simulación de actividad neuronal
de duración T se define como
N
T R ( Δ t1 , Δ t2 ) := {A (n) = A (n, Δt1 , Δt2 )}
, (10)
n=1
donde el n matriz -ésimo, A ( n ), es una matriz binaria que describe la actividad de clavar en el intervalo de
tiempo [ n · Δ t 1 , ( n + 1) · Δ t 1 + Δ t 2 ], y donde N = T / Δ t 1 . El coeficiente ( j, k ) de A ( n ) correspondiente al n
j
-ésimo intervalo de tiempo es 1 si y solo si se cumplen las siguientes tres condiciones, donde yo
denota el
momento del i -ésimo pico de la neurona j .
(1) El coeficiente ( j, k ) de la matriz estructural es 1, es decir, hay una conexión estructural de la neurona j a la
neurona k , de modo que forman un par sináptico pre-post.
(2) Hay algunos i tales que
1
≤ s
j
yo
< ( n + 1 ) Δ t1 ,
Es decir, la neurona j picos en el n bin tiempo -ésima.
(3) Hay algunos l tales que k
l
- s
j
yo
< Δ t2 , es
decir, la neurona k aumenta después de la neurona j , dentro de un intervalo Δ t 2 .
En otras palabras, una entrada distinta de cero en una matriz de transmisión-respuesta denota un pico
presináptico, seguido de cerca por un pico postsináptico, maximizando la posibilidad de una relación causal entre
los picos. En función de los datos de activación de la actividad espontánea en el microcircuito reconstruido,
optimizamos Δ t i de modo que las matrices de transmisión-respuesta resultantes reflejen mejor la transmisión
exitosa real de las señales entre las neuronas en el microcircuito (ver Métodos complementarios). A menos que se
indique lo contrario, Δ t 1 = 5 y Δ t 2 = 10 ms se utilizaron durante todo el estudio.
4.10. Análisis de datos y pruebas estadísticas

El análisis del modelo y las simulaciones se realizaron en un clúster informático de Linux utilizando Python 2.7,
incluidas las bibliotecas numpy y scipy ( Jones et al., 2001 ) y scripts Python personalizados. Calculamos los
valores p utilizando la prueba t de Welch (scipy.stats), a menos que se indique lo contrario.
Contribuciones de autor
HM y RL desarrollaron e inicialmente concibieron el estudio durante 10 años de discusiones. HM, RL y KH
concibieron y dirigieron el estudio final. KH y RL dirigieron la aplicabilidad de los conceptos en topología
algebraica a la neurociencia HM dirigió la relevancia de la topología algebraica en neurociencia El equipo de Blue
algebraica a la neurociencia. HM dirigió la relevancia de la topología algebraica en neurociencia. El equipo de Blue
Brain Project reconstruyó el microcircuito y desarrolló la capacidad de simular la actividad. MN realizó las
simulaciones. MN, MR y PD generaron los complejos de bandera dirigida a partir de las matrices de conexión
para el análisis. KH y RL desarrollaron la teoría de las camarillas dirigidas y los complejos simplicios dirigidos.
MR y RL desarrollaron la definición de direccionalidad dentro de motivos y camarillas dirigidas. MR desarrolló la
definición de matrices de respuesta de transmisión. PD desarrolló el código para aislar simplificaciones y
simplificaciones dirigidas y realizó cálculos iniciales. MS realizó análisis topológicos y estadísticos en los
complejos de bandera y en elC. elegans connectome. KT ayudó con el análisis estadístico inicial de las respuestas
de la red a los estímulos. MR y MN analizaron los datos de simulación, los mapearon en los datos topológicos y
generaron las cifras. RP realizó los experimentos de patch-clamp. GC y MR realizaron los correspondientes
experimentos in silico . HM, KH, RL, MR y MN escribieron el documento.
Declaracion de con icto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que
pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por fondos del Dominio ETH para el Proyecto Cerebro Azul y el Laboratorio de
Microcircuito Neural. El sistema BlueGene / Q de Blue Brain Project, BlueBrain IV, está financiado por la Junta
ETH y alojado en el Centro Nacional de Supercomputación de Suiza (CSCS). MS recibió el apoyo de la subvención
NCCR Synapsy de la Swiss National Science Foundation. El proyecto GUDHI proporcionó un apoyo parcial para
la EP, con el apoyo de una Beca de Investigador Avanzado del Consejo Europeo de Investigación y auspiciado por
INRIA. Agradecemos a Eilif Muller por proporcionar información sobre el análisis, Magdalena Kedziorek por
ayudar a demostrar la maximidad en las camarillas dirigidas, Gard Spreemann por ayudar con el análisis del
conectoma de C. elegans y Taylor H. Newton por sus útiles discusiones sobre métodos estadísticos.
Material suplementario
El material complementario para este artículo se puede encontrar en línea en:
https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fncom.2017.00048/full#supplementary-material
(https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fncom.2017.00048/full#supplementary-material)
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Palabras clave: conectomía, topología, redes dirigidas, estructura-función, correlaciones, números de Betti.
Cita: Reimann MW, Nolte M, Scolamiero M, Turner K, Perin R, Chindemi G, Dłotko P, Levi R, Hess K y Markram H (2017) Cliques of Neurons Bound into
Cavities proporcionan un eslabón perdido entre la estructura y la función. Frente. Comput Neurosci . 11:48. doi: 10.3389 / fncom.2017.00048
Recibido: 11 de marzo de 2017; Aceptado: 18 de mayo de 2017;

Publicado: 12 de junio de 2017.
Editado por:
Paul Miller (https://loop.frontiersin.org/people/2756/overview) , Brandeis University, Estados Unidos
Revisado por:
Cees van Leeuwen (https://loop.frontiersin.org/people/2484/overview) , KU Lovaina, Bélgica
Andreas Knoblauch (https://loop.frontiersin.org/people/7226/overview) , Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Alemania
Copyright © 2017 Reimann, Nolte, Scolamiero, Turner, Perin, Chindemi, Dłotko, Levi, Hess y Markram. Este es un artículo de acceso abierto distribuido
bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) . El uso, distribución o
reproducción en otros foros está permitido, siempre y cuando se acredite al autor o autores originales y se cite la publicación original en esta revista, de
acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.
* Correspondencia: Henry Markram, henry.markram@ep .ch (mailto:henry.markram@ep .ch)

Kathryn Hess, kathryn.hess@ep .ch (mailto:kathryn.hess@ep .ch)
†
Estos autores han contribuido igualmente a este trabajo.
‡
Coautor principal.
13 Comentarios - Arturo Tozzi (https://loop.frontiersin.org/people/117545/overview) , Andrej Poleev

(https://loop.frontiersin.org/people/449934/overview) , Jacob Hobbs
(https://loop.frontiersin.org/people/452332/overview) , Nergis Ustoglu
(https://loop.frontiersin.org/people/452529/overview) , Александар М. Микић Aleksandar M. Mikich
(https://loop.frontiersin.org/people/241872/overview) , Pierre Bonzon
(https://loop.frontiersin.org/people/211665/overview) , David Caufield
(https://loop.frontiersin.org/people/456585/overview) , Philip Goetz
(https://loop.frontiersin.org/people/483401/overview) , Maxwell T Wibert
(https://loop.frontiersin.org/people/554650/overview) y Sven Janzen
(https://loop.frontiersin.org/people/558806/overview) .
(https://loop.frontiersin.org/people/117545/overview) Arturo Tozzi

(https://loop.frontiersin.org/people/117545/overvi
ew) Estimado editor,
el artículo "Las camarillas de neuronas ligadas a las cavidades proporcionan un eslabón perdido entre la estructura y la función"
(Reiman et al., Front. Comput. Neurosci., 12 de junio de 2017) utiliza topología algebraica para describir un cerebro
multidimensional . El comentario a este documento (https://blog.frontiersin.org/2017/06/12/blue-brain-team-discovers-a-multi-
dimensional-universe-in-brain-networks/) establece que: "Usar La topología algebraica de una manera que nunca antes se había
utilizado en neurociencia, un equipo del Proyecto Blue Brain ha descubierto un universo de estructuras y espacios geométricos
multidimensionales dentro de las redes del cerebro ".
No es verdad. En los últimos dos años, publicamos una larga lista de artículos, basados en afirmaciones de topología algebraica,
que demuestran que el cerebro es multidimensional.
Aquí sigue la lista de nuestros artículos publicados:
1) Tozzi A, Peters JF. 2016. Hacia una cuarta dimensión espacial de la actividad cerebral. Neurodinámica cognitiva 10 (3): 189-199.
doi: 10.1007 / s11571-016-9379-z.
2) Tozzi A, Peters JF. 2016. Un enfoque topológico revela las invarianzas del sistema y las simetrías rotas en el cerebro. Journal of
Neuroscience Research 94 (5): 351–65. doi: 10.1002 / jnr.23720.
3) Tozzi A, Peters JF. 2017. Un enfoque simétrico aclara la integración de información multisensorial. Información 8,1. doi:
10.3390 / info8010004.
4) Peters JF, Ramanna S, Tozzi A, İnan E. 2017. La entropía computacional independiente de la negrita evalúa las estructuras
funcionales tipo rosquilla en las imágenes de IRMf cerebral. Frente Hum Neurosci. 2017 1 de febrero; 11:38. doi: 10.3389 /
fnhum.2017.00038. eCollection 2017.
5) Tozzi A, Peters JF. 2017. Hacia mecanismos topológicos subyacentes Adquisición y transmisión de experiencia en el cerebro
humano. Integr Psychol Behav Sci. 51 (2), 303–323. doi: 10.1007 / s12124-017-9380-z.
6) Tozzi A, Peters JF. 2017. De la topología abstracta a la actividad cerebral termodinámica real. Neurodinámica cognitiva. 11: 283.
Doi: 10.1007 / s11571-017-9431-7.
7) Tozzi A, Peters JF, Fingelkurts AA, Fingelkurts AA, Marijuán PC. 2017. Topodinámica de cerebros metaestables. Reseñas de
física de la vida. http://dx.doi.org/10.1016/j.plrev.2017.03.001.
8) Peters JF, Tozzi A, Ramanna S, Inan E. 2017. El cerebro humano desde arriba: un aumento en la complejidad de los estímulos
ambientales a las abstracciones. Neurodinámica cognitiva. DOI: 10.1007 / s11571-017-9428-2.
Por lo tanto, exigimos ser citados en el documento mencionado anteriormente.

Arturo Tozzi
James Peters
6:35 PM, 12 de junio de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/449934/overview) Andrej Poleev

(https://loop.frontiersin.org/people/449934/over
view) sugirió una mejora del texto en la Sección 2.1 .: „en el caso no dirigido, hay 3 veces las 6 = 729 configuraciones posibles para
una camarilla de cuatro neuronas completamente conectadas, ... en el caso dirigido, solo hay 64 configuraciones posibles ... "como
se ilustra en la Fig. 2 A1 - A3.
2:34 a.m., 14 de junio de 2017
Usuario
Comentario eliminado el 11:53 AM, 16 de junio de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/452332/overview) La
(https://loop.frontiersin.org/people/452332/overview) figura 3D de Jacob Hobbs
(https://loop.frontiersin.org/people/452332/overview)proporciona los simplices / neuronas promedio para diferentes
dimensiones símplex, pero sería realmente útil tener una idea de cómo se distribuyen estos recuentos. ¿Es normal la distribución
de simplices / neuronas a lo largo de cada dimensión simplex, con una pequeña variación? ¿Hay colas pesadas o alguna otra
característica interesante en estas distribuciones?
7:54 PM, 19 de junio de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/452529/overview) Nergis Ustoglu

(https://loop.frontiersin.org/people/452529/overv
iew) Quisiera mencionar que en mi artículo "Inteligencia artificial y mente", publicado en diciembre de 2016, GJCST Volumen 16
Edición 4 Versión 1.0, ya había presentado mi tesis sobre el cerebro multidimensional, aquí está el resumen del artículo:
Resumen - De acuerdo con la ausencia de cualquier indicación a favor de la experiencia subjetiva en
simulaciones de inteligencia artificial , incluido un modelo con muchos números de neuronas y sinapsis, esto debería
deberse a la estructura del sistema, no a los números. Esta estructura puede deberse a una dimensión adicional
con una información diferente (quale). Si bien el número de transistores es directamente proporcional al cálculo más complejo, no
incluye "conciencia".
7:02 a.m., 20 de junio de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/241872/overview) Alexander M. Mikic Alexander M. Mikich

(https://loop.frontiersin.org/people/241872/overv
iew) Estimados autores,
Aunque soy un científico de plantas y un completo desconocido en este tema, me gustaría felicitarlo por este artículo tan
emocionante y sus resultados. Me he estado preguntando si crees que es posible vincular tus logros, especialmente los relacionados
con las dimensiones múltiples, con las teorías de cuerdas en la física fundamental, ya que prevén la existencia de dimensiones
espaciales adicionales aparte de las tres visibles e imaginables para nosotros. Quizás sus resultados puedan representar una especie
de confirmación que aportaría peso adicional y nuevas direcciones a la física fundamental, así como concebir un estudio
multidisciplinario firme y eficiente entre física y medicina, el hecho de que es una prueba potencial de las teorías de cuerdas en el
segmento de El espacio multidimensional proviene de la medicina y el cerebro humano hace que esto sea realmente
revolucionario.
Que su investigación adicional continúe revelando los procesos y leyes más profundos en los cimientos mismos de nuestro mundo.
5:30 PM, 20 de junio de 2017

ew) "Un artículo muy reciente (Reimann et al. 2017), aunque no nos cita, brinda apoyo adicional a nuestra explicación
multidimensional de la arquitectura de operaciones del cerebro". Tozzi et al., 2017, Physics of Life Reviews (Factor de impacto:
13,840), http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S157106451730091X
4:13 PM, 28 de junio de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/211665/overview) Pierre Bonzon

ew) Resultados fascinantes.
Sospecho que los circuitos virtuales que se producen en un modelo que acabo de publicar en Cognitive Neurodynamics
doi: 10.1007 / s11571-017-9435-3
exhiben propiedades que podrían estar relacionadas con las de las cavidades.
7:00 a.m., 31 de julio de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/456585/overview) David Caufield

view) Felicitaciones por sus hallazgos.
Me pregunto si conoce un blog titulado Shrapnel Reason, que describió cosas similares a las "estructuras que surgen naturalmente"
mencionadas en su artículo como "estructuras de consideración" y "grupos de consideración" desde hace unos años. Si no,
entonces imagino que podría encontrar algunas ideas útiles allí.
Además, según la investigación de Aleksander M:
"Me he estado preguntando si crees que es posible vincular tus logros, especialmente los relacionados con las dimensiones
múltiples, con las teorías de cuerdas en la física fundamental, ya que prevén la existencia de dimensiones espaciales adicionales
aparte de las tres visible e imaginable para nosotros ".
El mismo blog que mencioné también ha estado haciendo eso. Cualquier persona interesada en ese aspecto puede desear
comprobarlo.
11:16 a.m., 05 de agosto de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/483401/overview) Philip Goetz

view) amigos. Deja de entusiasmarte con la palabra "multidimensional". Todo lo que quieren decir con "7-dimensional" es un
grupo de 8 neuronas. Eso es. No tiene nada que ver con representaciones o mapas N-dimensionales, que por cierto existen porque
todos los algoritmos de aprendizaje automático, y presumiblemente la computación más abstracta en el cerebro, funcionan en
espacios de alta dimensión.
8:20 PM, 02 de octubre de 2017
(https://loop.frontiersin.org/people/554650/overview) Maxwell T Wibert

view) Me doy cuenta de que la homología Z2 es la menos costosa de calcular, pero como Z2 es un campo, la homología Z2 de un
complejo se limita a imágenes homomórficas de los submódulos libres de la homología Z del complejo. Creo que esto preserva el
rango de los submódulos libres y, por lo tanto, proporciona una característica precisa de Euler y un conjunto de números Betti para
el complejo. Entonces eso es genial.
Sin embargo, todos los submódulos de torsión de la homología Z serán aniquilados cuando se computen sobre Z2. Esto se debe a
que cada submódulo cíclico de homología para un complejo sobre un anillo Artinian arbitrario R es isomorfo a R / (r1, ..., rn) para
algunos elementos de anillo arbitrarios ri en R como resultado básico del teorema de estructura para módulos sobre Artinian
anillos Pero si R es un campo, Z2 por ejemplo, no tiene ideales propios no triviales, por lo que (r1, ..., rn) es trivial en el caso
degenerado r1 = ... = rn = 0, y en todos los demás casos (r1 , ..., rn) abarca R. Por lo tanto, el módulo cíclico R / (r1, ..., rn) es en sí
mismo isomorfo a {0} o R.
Por otro lado, Z es un dominio ideal principal, por lo tanto, todavía podemos usar todo el peso del teorema de la estructura de los
módulos sobre los anillos Artinian para calcular las homologías sobre Z, pero lo más importante es que Z tiene muchos ideales
propios no triviales. De hecho (r) es un ideal siempre que r no sea 0, 1 o -1. Además, con solo 9 vértices, puede crear gráficos
dirigidos con complejos de bandera asociados que son homeomorfos a una botella de Klein o al plano proyectivo real, los cuales
producen homologías Z con submódulos de torsión no triviales. Estos submódulos de torsión nos dicen mucho sobre sus complejos
asociados, incluida la orientación si ese complejo está cerrado. Por lo tanto, las homologías Z proporcionan una teoría mucho más
rica que las homologías Z2. Además, los submódulos de torsión significan que las homologías Z sirven como una red mucho más
fina invariante que las homologías sobre Z2.
11:44 PM, 23 de abril de 2018
(https://loop.frontiersin.org/people/558806/overview) Sven Janzen

view) Hola. ¿Hay disponible una traducción al alemán de este artículo?
5:21 AM, 03 de mayo de 2018

ew) El cerebro multidimensional. Una revisión publicada recientemente. ¿La última palabra?
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1571064519300089
1:32 PM, 17 de enero de 2019
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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN ORIGINAL

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2.2. Una abundancia de simpli cados dirigidos

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2.3. Topology Organizes Spike Correlations

2.4. Camarillas de neuronas ligadas a las caries

2.5. Camarillas y Cavidades en Sub-Grá cos Activos

4.1. La caja de herramientas topológica

4.1.1 Grá cos Dirigidos

Un gráfico dirigido se compone de un par de conjuntos finitos ( V, E ) y una función τ = (τ 1 , τ 2 ): E → V × V .

1. No hay bucles (auto-) en el gráfico (es decir, para cada e ∈ E , si τ ( e ) = ( v 1 , v 2 ), entonces v 1 ≠ v 2 ).

Un vértice se dice que es un sumidero si no existe e ∈ E tal que v = τ 1 ( e ), pero hay al

4.1.2. Simplices, complejos simples y complejos de bandera

un simplex τ es una cara de σ si τ es un subconjunto de σ de una cardinalidad estrictamente más pequeña. La

= ( v 0 , ... , v norte entonces, para cada 0 ≤ i ≤ n , la i ésima cara de σ es el ( n - 1) -

Si es un complejo simplicial, entonces la unión ( n )

4.1.3. Complejos Simpliciales de Grá cos Dirigidos

4.1.4. Direccionalidad de grá cos dirigidos

sd ( v ) = Indeg ( v ) - Outdeg (

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4.1.5.1. Números Betti

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4.2. Cálculo de Simplices y Homología.

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4.3. Modelo de microcircuito neocortical

4.4. Redes de control

4.4.1. Modelo ER (grá co aleatorio independiente)

4.4.2. Modelo PR (solo morfología, "regla de Peters")

4.4.3. Modelo GB (barajado, preservando la dependencia de la distancia)

La matriz de conexión de un microcircuito reconstruido se dividió en 55 2 submatrices basadas en los tipos

4.5. Experimentos de abrazadera de parche

4.6. C. elegans Connectome

4.7. Simulación de actividad eléctrica.

4.7.1. Estimulación talámica

Utilizamos trenes de espinas de 42 neuronas VPM extraídas de grabaciones extracelulares de la respuesta al

4.8. Correlaciones del tren de espigas

4.9. Matrices de transmisión-respuesta

4.10. Análisis de datos y pruebas estadísticas

Declaracion de con icto de interes

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