Introducción

La adenohipófisis desempeña una función central en la regulación de la función

endocrina a través de la producción y liberación de hormonas tróficas. La función
de la adenohipófisis y, por tanto, la producción de las hormonas tróficas, se
encuentra bajo regulación hipotalámica por los neuropéptidos hipofisotróficos
liberados en la eminencia media. Las hormonas tróficas producidas por la
adenohipófisis se unen a sus receptores específicos en los órganos efectores para
producir una respuesta fisiológica, que con mayor frecuencia incluye la liberación
de una hormona. Las hormonas producidas por los órganos efectores afecta la
función adenohipofisaria así como la liberación de neuropéptidos hipofisotróficos,
conservando un sistema de control integrado de retroalimentación negativa de la
función endocrina.
Hormonas adenohipofisarias, órganos efectores y efectos fisiológicos. La
hormona estimulante de la tiroides (TSH) estimula a la glándula tiroides para
producir y liberar hormonas tiroideas que regulan el crecimiento, diferenciación y
equilibrio de energía. La hormona luteinizante (LH) y la hormona
foliculoestimulante (FSH) estimulan la producción gonadal de esteroides sexuales,
que median la función y conductas reproductoras. La hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) estimula a las glándulas suprarrenales para producir
hormonas esteroides, que regulan el equilibrio de agua y sodio, la inflamación y el
metabolismo. La prolactina (Prl) estimula el desarrollo mamario y la producción de
leche. La hormona del crecimiento (GH) ejerce efectos directos sobre el
crecimiento y diferenciación de los tejidos.
Adenohipófisis
La hipófisis está formada por un lóbulo anterior y un lóbulo posterior, que difieren
en cuanto a su origen embriológico, modo de desarrollo y estructura. El lóbulo
anterior, también conocido como adenohipófisis es una estructura residual de la
bolsa de Rathke; es una estructura muy vascularizada formada por células
epiteliales derivadas del recubrimiento ectodérmico del piso de la boca. Las
células hipofisarias que recubren los capilares producen hormonas tróficas:
hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante de la tiroides
(TSH), hormona del crecimiento (GH), prolactina y las gonadotropinas
(hormona luteinizante [LH], y hormona foliculoestimulante [FSH]). Todas
estas hormonas se liberan hacia la circulación sistémica.
La producción de hormonas tróficas hipofisarias se encuentra bajo regulación
directa por las neurohormonas hipotalámicas liberadas en las terminales
neuronales en la eminencia media. La respuesta de la adenohipófisis a los efectos
inhibidores estimuladores de las neurohormonas hipofisotróficas puede
modificarse por varios factores, lo que incluye concentraciones hormonales,
inhibición por retroalimentación negativa y ritmos circadianos. La liberación de
hormonas adenohipofisarias es cíclica y este patrón cíclico de liberación hormonal
es controlado por el sistema nervioso. La mayor parte de los ritmos diarios
(circadianos) son estimulados por un reloj biológico interno ubicado en el núcleo
supraquiasmático hipotalámico; este reloj se sincroniza por la acción de señales
externas como periodos de luz y oscuridad. Los ritmos circadianos y el patrón de
sueño tienen efecto para producir un patrón rítmico general de la liberación de
hormonas adenohipofisarias y las respuestas relacionadas.
La adenohipófisis secreta 6 hormonas
Las hormonas de la adenohipófisis pueden clasificarse en tres familias:
glucoproteínas, las derivadas de la proopiomelanocortina (POMC) y las que
pertenecen a la familia de GH y prolactina.
GLUCOPROTEINAS
Las hormonas glucoproteínicas se encuentran entre las hormonas más grandes
conocidas hasta la fecha. Incluyen TSH, FSH, LH y gonadotropina coriónica
humana, la cual es producida por la placenta.
Hormona estimulante de la tiroides
La TSH es una glucoproteína sintetizada y secretada por las células tirotrofas de la
adenohipófisis. Sintetizan y liberan TSH en respuesta a la estimulación por la
hormona liberadora de tirotropina (TRH) que es sintetizada en el hipotálamo y
se libera de las terminales nerviosas en la eminencia media. La TSH se une a
receptores acoplados a proteína Gs en la glándula tiroides y estimula todos los
eventos que participan en la síntesis y liberación de hormonas tiroideas; además,
actúa como factor de crecimiento para la glándula tiroides.
Gonadotropinas (FSH y LH)
Las hormonas gonadotróficas LH y FSH son sintetizadas y secretadas por las
células gonadotrofas de la adenohipófisis en respuesta a la estimulación por la
hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). GnRH se sintetiza y secreta en
el hipotálamo con un patrón pulsátil. La FSH y LH ejerce sus efectos fisiológicos
sobre múltiples células del aparato reproductor al unirse a receptores acoplados a
proteína Gαs y por la activación de adenilato ciclasa. Entre las células efectoras
para las gonadotropinas se encuentran las células de la granulosa ovárica, las
células de la teca interna, células de Sertoli y células de Leydig testiculares. Las
respuestas fisiológicas producidas por las gonadotropinas incluyen la estimulación
de la síntesis de hormonas sexuales (esteroidogénesis), espermatogénesis,
foliculogénesis y ovulación, por tanto, su función central es el control de la función
reproductora en varones y mujeres.
HORMONAS DERIVADAS DE LA PROOPIOMELANOCORTINA
La proopiomelanocortina (POMC) es una prohormona precursora producida por
las células corticotrofas de la adenohipófisis, las cuales constituyen casi 10% de
las células secretoras de la adenohipófisis.
Hormona adrenocorticotrópica
La principal hormona de interés producida por el desdoblamiento de POMC es
ACTH, cuya liberación es estimulada por factores de estrés psicológico y físico
como infecciones, hipoglucemia, cirugía y traumatismos y se considera decisiva en
la mediación de las respuestas de adaptación del individuo ante el estrés. La
ACTH se libera hacia la circulación sistémica y se une con receptores acoplados a
proteína Gαs en la corteza suprarrenal y estimula la producción y liberación de
glucocorticoides (cortisol) y en menor grado, de mineralocorticoides
(aldosterona).
HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FAMILIA DE LA PROLACTINA
Hormona del crecimiento
La hormona del crecimiento es una hormona peptídica. La GH se libera en las
células somatotrofas, un tipo celular abundante en la adenohipófisis. Se libera en
forma pulsátil. Los aspectos nutricionales, metabólicos, mecanismos de esteroides
sexuales relacionados con la edad, glucocorticoides suprarrenales, hormonas
tiroideas y la función hepática y renal son todos factores que contribuyen a la
liberación pulsátil de GH, la cual parece ser esencial para lograr una potencia
biológica óptima de la hormona.
Prolactina
La prolactina es una hormona polipeptídica sintetizada y secretada en las células
lactotrofas en la adenohipófisis. Las células lactotrofas constituyen casi 15 a 20%
de la población celular en la adenohipófisis y se incrementan en número, en forma
espectacular en respuesta a elevadas concentraciones de estrógenos, en
particular durante el embarazo.
Síntesis hormonal
La secreción espontánea de GH es pulsátil. El patrón de secreción de GH
depende de la interacción finamente regulada de dos hormonas hipotalámicas, la
hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) o somatotrofina de acción
excitatoria, y la somatostatina también conocida como hormona inhibidora de la
liberación somatotropa (SS). La GH se excreta en respuesta a numerosos
estímulos fisiológicos (sueño, estrés físico y emocional, apetito y ejercicio) y
farmacológicos que actúan sobre áreas específicas del cerebro a través de vías
controladas por neuronas serotoninérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas y
colinérgicas. El patrón secretorio de GH es sexualmente dimórfico. Los
andrógenos y los estrógenos pueden afectar la expresión del gen de la GH en la
pituitaria, aunque también tienen influencia en la secreción de GHRH y SS.
Activación e inhibición de la hormona del crecimiento
Además de la regulación por GHRH y SST, la GH es regulada por otros péptidos y
neurotransmisores hipotalámicos, que actúan al regular la liberación de GHRH y
SST. Las catecolaminas, dopamina y aminoácidos excitadores incrementan la
liberación de GHRH y disminuyen la liberación de SST, lo que produce un
incremento en la liberación de GH. Hormonas como el cortisol, estrógenos,
andrógenos y hormonas tiroideas también pueden afectar la respuesta de las
células somatotrofas a GHRH y SST y, en consecuencia, favorecer la liberación de
GH. Las señales metabólicas como la glucosa y aminoácidos pueden afectar la
liberación de GH. La disminución de las concentraciones de glucosa en sangre
(hipoglucemia) estimula la secreción de GH en seres humanos. La glucosa y los
ácidos grasos no esterificados disminuyen la liberación de GH, en tanto que los
aminoácidos, en particular la arginina, incrementa la liberación de GH.
Receptores hormonales
En los tejidos periféricos, la GH se une a receptores específicos de superficie
celular que pertenecen a la superfamilia de receptores de citocinas de clase 1 que
incluye los receptores de prolactina, eritropoyetina, leptina, etc. Los receptores de
GH están presentes en muchos tejidos biológicos y tipos celulares, lo que incluye
hígado, hueso, riñón, tejido adiposo, músculo, ojo, encéfalo, corazón y células del
sistema inmunitario.
Mecanismo de acción y señalización intracelular
El receptor de la hormona de crecimiento humana está ampliamente distribuido en
todo el organismo, aunque su expresión es particularmente importante en el
hígado, donde la GH estimula genes relacionados al crecimiento lineal como el
factor de crecimiento insulino-símil tipo-I (IGF-I), la proteína de transporte de IGF-I
tipo 3 (IGFBP-3) y de la subunidad ácido lábil (ALS).
La GH actúa uniéndose los receptores que se encuentran bajo la forma de
homodímeros en la membrana de las células. El RGH se relaciona física y
funcionalmente a moléculas no receptoras de la familia de las tirosina-quinasas
Janus (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2). En el caso particular del RGH, JAK2 se acopla
a una secuencia rica en prolina del (Box 1) cercana a la membrana celular.
Mutaciones o deleciones en el Box 1 impiden la formación del complejo receptor-
JAK2, y la posterior activación del receptor, luego de la unión de la GH al mismo.
La unión de la GH al dímero de RGH aproxima dos moléculas de JAK2 de manera
suficiente para que se inicie la transfosforilación de las mismas. Las JAK2 activas
fosforilan residuos tirosinicos críticos en la cascada de transducción de señal que
se encuentran en el dominio citoplasmático del RGH, y fosforilan también
sustratos directos de las moléculas JAK como los IRS-1 y –2. Finalmente, las
fosfotirosinas reclutan a los transductores de señal y activadores de la
transcripción (Stat) y otras proteínas por medio de interacciones con los dominios
(SH)-2. Finalmente, el RGH es constitutivamente internalizado vía estructuras
recubiertas por clatrina, y transportado a través de endosomas hacia los lisosomas
para su posterior degradación. Tanto la internalización como el transporte del RGH
a lisosomas son dependientes de un sistema ubiquitinaproteosoma.
Efectos metabólicos y acciones de la hormona del crecimiento sobre
órganos efectores
La liberación de hormona del crecimiento de la adenohipófisis es modulada por
varios factores, lo que incluye estrés, ejercicio, nutrición, sueño y la GH misma.
Los principales factores de control de la liberación de GH son la hormona
liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) que estimula la síntesis y
secreción de hormona del crecimiento, además de la somatostatina (SST) e inhibe
la liberación de hormona del crecimiento en respuesta a GHRH y otros factores de
estimulación como la baja concentración de glucosa. La secreción de hormona del
crecimiento también es parte del mecanismo de retroalimentación negativa que
incluye la actividad de IGF-1. Las elevadas concentraciones sanguíneas de IGF-1
ocasionan disminución de la secreción de hormona del crecimiento, no sólo al
suprimir de manera directa las células somatotrofas, sino también al estimular la
liberación de somatostatina en el hipotálamo. La GH también inhibe la secreción
de GHRH y tal vez tiene un efecto inhibidor directo (autocrino) sobre la secreción
de las células somatotrofas. La integración de todos los factores que afectan la
síntesis de hormona del crecimiento y su secreción llevan al patrón pulsátil de
liberación. Los efectos de GH en los tejidos periféricos son mediados por la unión
de GH a sus receptores y a través de la síntesis de factor de crecimiento 1
semejante a la insulina (IGF-1) en el hígado y al nivel de los tejidos. Los efectos
generales de GH IGF-1 son anabólicos.
Hueso: La GH e IGF-1 estimulan la condrogénesis y ensanchan los discos de
crecimiento cartilaginosos en las epífisis, seguido por el depósito de matriz ósea.
• Tejido adiposo: la GH estimula la liberación y oxidación de ácidos grasos libres,
en particular durante el ayuno, estos efectos son mediados por reducción en la
actividad de la lipoproteína lipasa, la enzima que participa en la eliminación de los
quilomicrones ricos en triglicéridos y de las partículas de lipoproteínas de muy baja
densidad del torrente sanguíneo; así, la GH favorece la disponibilidad de ácidos
grasos libres para almacenamiento en el tejido adiposo y para su oxidación en el
músculo estriado.
• Músculo estriado: GH e IGF-1 tienen acciones anabólicas en el músculo
estriado, mediadas a través de la estimulación de la captación de aminoácidos y la
incorporación en proteínas, la proliferación celular y supresión de la degradación
proteínica.
• Hígado: la GH estimula la producción hepática de IGF-1 y su liberación, también
estimula la producción de glucosa hepática.
Regulación de la hormona del crecimiento
Los dos principales reguladores hipotalámicos de la liberación de GH
(somatotropina) de la adenohipófisis son la hormona liberadora de hormona del
crecimiento (GHRH) y la somatostatina (SST), que ejerce sus efectos
estimuladores y sus influencias inhibidoras, respectivamente, sobre las células
somatotrofas. La liberación de GH también se inhibe por acción del factor de
crecimiento I semejante a la insulina (IGF-1), la hormona producida en la periferia,
en particular en el hígado, en respuesta a la estimulación de los receptores de GH
en un mecanismo de control clásico por retroalimentación negativa. En fechas más
recientes se ha identificado a la grelina como un secretagogo adicional de GH, la
cual es un péptido que se libera de manera predominante en el estómago.
 Hueso: La GH e IGF-1 estimulan la condrogénesis y ensanchan los discos de
crecimiento cartilaginosos en las epífisis, seguido por el depósito de matriz
ósea.
• Tejido adiposo: la GH estimula la liberación y oxidación de ácidos grasos libres,
en particular durante el ayuno, estos efectos son mediados por reducción en la
actividad de la lipoproteína lipasa, la enzima
que participa en la eliminación de los quilomicrones ricos en triglicéridos y de las
partículas de lipoproteínas de muy baja densidad del torrente sanguíneo; así, la
GH favorece la disponibilidad de ácidos grasos libres para almacenamiento en el
tejido adiposo y para su oxidación en el músculo estriado.
• Músculo estriado: GH e IGF-1 tienen acciones anabólicas en el músculo
estriado, mediadas a través de la estimulación de la captación de aminoácidos y la
incorporación en proteínas, la proliferación celular y supresión de la degradación
proteínica.
• Hígado: la GH estimula la producción hepática de IGF-1 y su liberación, también
estimula la producción de glucosa hepática.
Transporte a la circulación
En el sistema porta hipotálamo-hipofisiario el plexo primario se ubica en la
eminencia media y parte del tallo neural y el plexo secundario en la pars distalis.
Las venas portales corren a lo largo del tallo neural. La mayor parte de la sangre
que llega a la pars distalis es sangre portal. Los capilares de la pars distalis drenan
finalmente en la vena hipofisiaria y ésta en la vena yugular. La sangre de la vena
hipofisiaria es la que lleva al organismo todas las hormonas secretadas por la pars
distalis. La proteína de baja capacidad y alta afinidad que específicamente unía
alrededor del 50% de la GH circulante en el plasma humano: proteína ligadora de
hormona de crecimiento humana de alta afinidad o GHBP. La GHBP se genera
por clivaje proteolítico del dominio extracelular del RGH permitiendo su liberación
al medio vascular. Existe una enzima anclada a la membrana celular involucrada
en la proteólisis del RGH. Esta enzima forma parte de una superfamilia de
enzimas conocidas como metzincinas, desintegrina y metaloproteinasas (ADAM)
que intervienen en diferentes procesos de proteólisis. La ADAM-17, también
conocida como TACE (enzima convertidora de TNF-α) es la enzima responsable
del clivaje del RGH y liberación de GHBP a circulación. La enzima TACE, cliva al
monómero de RGH en una región llamada “stem” generando la GHBP que difunde
al espacio pericelular y de allí a circulación. La activación de la TACE puede ser
inducida farmacológicamente por la acción de ésteres de forbol que activan las
vías dependientes de protein kinasa-C (PK-C) y por reactivos que son inactivantes
de grupos sulfhidrilos. JAK 2 influiría en el mecanismo de proteólisis del RGH.
Artículos
#1
Las funciones de las células de la hipófisis anterior están controladas por dos
grupos principales de ligandos hipotalámicos e intrapituitarios: uno actúa
exclusivamente sobre los receptores acoplados a proteínas G y el otro activa los
receptores acoplados a proteínas G y los canales receptores de ligandos. El
segundo grupo de ligandos funciona como neurotransmisores en células
neuronales y sus receptores se denominan receptores de neurotransmisores. La
mayoría de la información sobre los receptores de neurotransmisores pituitarios se
obtuvo a partir de estudios de secreción, análisis de expresión de ARNm y análisis
inmunohistoquímicos y bioquímicos, todos los cuales se realizaron utilizando una
población mixta de células pituitarias. El objetivo principal de esta revisión es
sobre las propiedades electrofisiológicas y farmacológicas de estos receptores.
#2
Resumen
El descubrimiento de hormonas pituitarias fue seguido por el aislamiento de
neuropéptidos hipotalámicos que regulan su síntesis respectiva, sus receptores
afines y múltiples vías de señalización intrapituitaria. Los mecanismos de
retroalimentación extensivos, esenciales para la regulación hormonal
neuroendocrina apropiada y la creación de redes cerebrales, actúan para controlar
la acción de los neuropéptidos hipotalámicos sobre la hipófisis y, en última
instancia, las respuestas de las glándulas diana.
Este capítulo se centra en la unidad hipotálamo-hipofisaria, incluida la anatomía e
histología, y las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofisaria,
incluida la hormona liberadora de tirotrofina, la hormona liberadora de
corticotrofina, la hormona liberadora de hormona del crecimiento, la hormona
liberadora de gonadotrofina y la somatostatina y la prolactina regulando las
hormonas. Se describen los mecanismos subyacentes a la producción,
localización y regulación de la hormona hipotalámica y su efecto sobre los
receptores pituitarios afines.
#3
Resumen
La falla de la hipófisis anterior es causada por varios factores etiológicos. Las
lesiones masivas y su tratamiento, las mutaciones genéticas, las enfermedades
infiltrativas e infecciosas y las lesiones cerebrales traumáticas son solo algunas de
las causas del hipopituitarismo. Los pacientes con hipopituitarismo tienen una
mayor tasa de mortalidad. Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo varían
ampliamente y dependen de la etiología subyacente, el número y tipo de
hormonas pituitarias afectadas y la edad de inicio de la deficiencia. El diagnóstico
de insuficiencia hipofisaria depende de la medición de las hormonas de la hipófisis
anterior y sus hormonas diana en el suero, junto con la historia del paciente y los
hallazgos clínicos que sugieren la insuficiencia. El tratamiento de la insuficiencia
hipofisaria generalmente implica el reemplazo de las hormonas diana, pero puede
incluir el reemplazo de las hormonas hipotalámicas o de la hipófisis, según la
situación clínica y el resultado deseado.