PSICOFARMACOLOGÍA – Clase del 07/07/2017

ANTIDEPRESIVOS (no está completo, creo)

PRINCIPIOS GENERALES DE ACCIÓN

 Cuando la mejoría de los síntomas representa una reducción en un 50% o más recibe el
nombre de respuesta.
 Actualmente, el objetivo del tratamiento antidepresivo es la remisión completa de los
síntomas y su mantenimiento.
 No obstante, el objetivo de la remisión no se alcanza usualmente con el primer
tratamiento.
ENSAYOS CLÍNICOS VS REALIDAD

 Hasta un tercio de los pacientes en la práctica clínica nunca llegan a completar su

primera prescripción de antidepresivo.
 De aquellos que inician, menos de la mitad llega al segundo mes y menos de la cuarta
parte se adhiere al esquema planeado de tiempo.
HAY UNA COSA QUE ES SEGURA, SI NO SE TOMAN, NO FUNCIONAN. (Nota del
redactor: tiembla Coelho).

 Solo hay que fijarse durante un breve periodo en un entorno de práctica clínica para
convencerse de que los antidepresivos son potentes agentes terapéuticos para muchos
pacientes.

 STAR*D:

o Solo un tercio de los pacientes remiten con su primer tratamiento.

o Tras un año con una secuencia de cuatro antidepresivos cada uno por 12
semanas, solo dos tercios alcanzan remisión.
o Síntomas que no alcanzan remisión: insomnio, fatiga, dolor, concentración,
apatía, desinterés.
¿POR QUÉ PREOCUPARNOS POR LA REMISIÓN?

 Si el antidepresivo logra que el paciente alcance la remisión, este tiene una larga tasa de
recaída.
 Las tasas de recaída son peores cuantos más tratamientos se necesitan para alcanzar la
remisión.
 El tratamiento “agresivo” puede prevenir la progresión de la enfermedad.
ANTIDEPRESIVOS Y LA EDAD

 Aquellas personas entre 25 y 64 años responden bien al tratamiento, tanto en eficacia

como en tolerancia.
 En mayores de 65 años, ya no puede haber una respuesta tan rápida y fuerte al
tratamiento, sobre todo con síntomas como apatía y disfunción cognitiva.
 Menores de 25 años pueden tener buena respuesta, pero con un riesgo de suicidio
estadística y ligeramente superior.
Por lo tanto, la edad debe ser considerada para determinar si hay que tratar, cuándo tratar
y cómo tratar.
CLASES DE ANTIDEPRESIVOS

 La acción antidepresiva clásica consiste en el bloqueo de uno o más de los

transportadores de:
o Serotonina
o Noradrenalina (también llamada norepinefrina)
o Dopamina
 Esto se basa en la teoría de la monoaminas la cual afirma que estas están agotadas y
cuando son estimuladas la depresión remite.

 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

 Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (ISRSN).

 Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (ISRND).

 Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN).

 Antidepresivos tricíclicos.

 Inhibidores de la monoamidooxidasa (IMAO).

 Otros mecanismos: agomelatina, mirtazapina.

 Antidepresivos en estudio.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)

 Su aparición marca un antes y un después en el tratamiento antidepresivo.

 Son los psicofármacos que más se utilizan.
 Han logrado transformar drásticamente este campo de la farmacología clínica.
 Se realiza 6 prescripciones por segundo en EE.UU., durante todo el año.
 Sólida presencia en Europa y Asia.
 Sus indicadores van más allá del trastorno depresivo mayor:
o Trastorno disfórico premenstrual.
o Trastorno de ansiedad.
o Trastornos alimenticios.
o Trastorno obsesivo compulsivo.
 Existen 6 fármacos principales dentro de esta familia de antidepresivos:
o Fluoxetina
o Sertralina
o Fluvoxamina
o Paroxetina
o Citalopram
o Escitalopram
 (Todos ellos comparten la propiedad de inhibir la recaptación de serotonina. Sin
embargo, cada uno de ellos tiene propiedades farmacológicas únicas que los
distinguen unos de otros).
Todos los ISRS resultan igualmente eficaces. No obstante, existen diferencias
significativas en la farmacodinámica y en la farmacocinética que podrían alterar
la respuesta clínica de los distintos pacientes.
MECANISMO DE ACCIÓN COMÚN DE LOS ISRS

 Todos comparten una característica farmacológica principal:

o Inhibición selectiva y potente de la recaptación de serotonina o inhibición del
transportador de serotonina SERT.
 Aunque inicialmente se hacía énfasis en su función en la terminal axónica presináptica,
actualmente se sabe que los hechos que ocurren en la zona somatodendrítica son los
más importantes a la hora de explicar esta acción.
(Si recordamos, la acción de la serotonina podía ser terminada por: MAO, transportador
de serotonina SERT que lleva a la serotonina de vuelta a la neurona presináptica de
origen.)

 La hipótesis monoaminérgica de la depresión afirma que puede haber:

o Un déficit de serotonina tanto en áreas somatodendríticas como en el axón
terminal.
o Los receptores pre y post sinápticos son regulados al alza.
o Modificación de la expresión genética.
 Cuando el ISRS se administra, se bloquean los SERT y en consecuencia los niveles de
serotonina aumentan.
 No obstante, el bloqueo SERT en el axón terminal no da lugar de forma inmediata a un
gran incremento de serotonina en esta zona.
 Sin embargo, el bloqueo SERT en la zona somatodendrítica, sí.
 Por lo tanto, la zona somatodendrítica de la neurona serotoninérgica es donde primero
aumenta la serotonina.
 En esta región existen receptores 5-HT1A.
 La serotonina, ya aumentada en la zona somatodendrítica por el bloqueo SERT, se une
al receptor 5-HT1A.
 Esta unión, al sostenerse en el tiempo por la alta disponibilidad de serotonina, produce
una desensibilización y una regulación a la baja de los receptores (se disminuye la
expresión genética de los mismos).
(Si recordamos, el receptor 5-HT1A es un autorreceptor. La unión de la serotonina al
receptor 5-HT1A inhibe naturalmente la liberación de serotonina en el axón terminal).

 Una vez que los receptores 5-HT1A son desensibilizados y regulados a la baja, la
serotonina no puede seguir inhibiendo en flujo neuronal, por lo tanto se desinhibirá la
liberación de serotonina en el axón terminal.
 Esto genera una oleada de liberación de serotonina en el espacio sináptico.
 Por su parte, la serotonina ahora si aumentada en el lugar técnicamente “útil”, además
de corregir la falta previa de serotonina, iniciará el proceso de desensibilización y
regulación a la baja de los receptores postsinápticos, previamente regulados al alza.
 Como podemos ver, el mecanismo de acción de la ISRS es en cascada.
 Esto explica el desfase que existe entre el inicio del tratamiento y el efecto
antidepresivo.
 PACIENTE ANTIDEPRESIVO
3 a 4 semanas
El inicio del tratamiento Primeras dosis
La aparición de efectos adversos Aumento inicial de serotonina en el lugar
“equivocado”
La tolerancia a los efectos Desensibilización de los receptores
secundarios “equivocados”
La aparición del efecto antidepresivo Aumento final de serotonina en el lugar
realmente “útil”

PROPIEDADES ÚNICAS

 Los ISRS comparten claramente el mismo mecanismo de acción, perfiles terapéuticos y

de efectos secundarios.
 Sin embargo, en la práctica clínica diaria individualizada, frecuentemente los pacientes
reaccionan de manera muy diferente en comparación a otros.
 Asimismo, los distintos ISRS pueden ejercer efectos diferentes en un mismo paciente.
 No existe una explicación general aceptada para otros fenómenos de diferente eficacia y
tolerabilidad.
 No obstante, parece lógico detenerse en las características farmacológicas únicas de
cada ISRS para tratar de entender el amplio rango de reacciones individuales.
 Cada ISRS tiene acciones farmacológicas secundarias aparte del bloqueo SERT.
FLUOXETINA

 Tiene acción antagonista 5-HT2C.

 El bloqueo 5-HT2C desinhibe la liberación de noradrenalina y dopamina.
 Esta acción puede contribuir a su efecto terapéutico y también a su perfil de
tolerabilidad.
 Lo bueno: esta acción es generalmente activadora desde las primeras dosis. Los
pacientes refieren mayor energía, reducción de la fatiga, mejor concentración y
atención.
 Lo malo: puede ser desagradable en pacientes agitados, ansiosos y con insomnio,
experimentando activación no deseada e incluso pánico.
(Si recordamos… (nota del redactor: ¿no son muchos recuerdos ya? pregunto),
normalmente la unión de serotonina a los receptores 5-HT2C inhibe la liberación de
noradrenalina y dopamina).
También son antagonistas 5-HT2C:
o Mirtazapina
o Agomelatina
o Quetiapina
o Olanzapina
o Clozapina

 Otra propiedad única de la fluoxetina es el bloqueo débil de la recaptación de

noradrenalina, bloqueando el transportador de noradrenalina (NET).
  Esta acción puede ser relevante recién con altas dosis.

SERTRALINA

 Tiene dos mecanismos de acción aparte del bloqueo SERT:

o Inhibición del transportador de dopamina (DAT).
o Unión a receptores 
 Si bien se discute al poca potencia de inhibición DAT, no parece que sea preciso un
nivel elevado de ocupación para que se alcancen efectos antidepresivos.
 Una pequeña cantidad de inhibición DAT puede ser suficiente para producir una
mejoría sobre la energía, motivación y concentración.
 Se observan acciones deseables en depresión atípica.
 Sus acciones sobre no son del todo entendidas. Sí se sabe que la acción  puede
contribuir a sus efectos ansiolíticos y a sus efectos sobre la depresión psicótica.

PAROXETINA

 Presenta una acción anticolinérgica suave sobre M1, lo cual contribuye a que:
o Este sea el antidepresivo preferido para los pacientes con síntomas de ansiedad.
o Tienda a producir más tranquilidad, sedación desde el inicio del tratamiento.
o Mayor abstinencia que otros ISRS.
 Posee también propiedades inhibitorias del transportador de noradrenalina (NET), lo
cual podría contribuir a su eficacia antidepresiva, a dosis altas.
 Es un potente inhibidor de la enzima óxido nítrico oxidasa (NOS), la cual contribuye a
la disfunción sexual, sobre todo en el varón.

FLUVOXAMINA

 Presenta interacción con los receptores .

 Si bien la función fisiológica de  es enigmática, se la asocia con la ansiedad y la
psicosis.
 Se relaciona con sus propiedades ansiolíticas y sus efectos terapéuticos en depresión
psicótica.

(Su unión a  es más potente que la sertralina)

CITALOPRAM

 Un antidepresivo de dos caras.

 Está compuesto por dos moléculas especulares (R y S).
 La mezcla de R y S se conoce como citalopram.
 Tiene propiedades antihistamínicas en su componente R.
 Poco eficaz a dosis bajas, lo que hace que deba ser utilizado a dosis elevadas, lo cual
tiene limitaciones por su potencial de generar alteraciones cardíacas.

ESCITALOPRAM
  Compuesto solo por la molécula S del citalopram.
 Carece de acción antihistamínica.
 Al no tener R, el componente S puede inhibir el SERT adecuadamente incluso a dosis
bajas.
 Como no tiene otras acciones notables, se lo considera la quintaesencia de los ISRS.
(Es el ISRS para el que la inhibición pura del SERT tendría mayor probabilidad de explicar
todo lo que puede hacer un antidepresivo).

RESUMEN DE FARMACODINAMIA

 Todos: bloqueo SERT (inhibición de la recaptación de serotonina).

 Escitalopram: bloqueo SERT puro.
 Citalopram: bloqueo SERT + antihistamínico H1.
 Fluoxetina: bloqueo SERT + unión a receptores 5-HT2C + bloqueo débil de NET.
 Sertralina: bloqueo SERT + inhibición débil del DAT + acción sobre .
 Paroxetina: bloqueo SERT + anticolinérgica M1 + inhibición de la NOS.
 Fluvoxamina: bloqueo SERT + acción sobre 

FARMACOCINÉTICA DE LOS ISRS

 Como norma los ISRS se absorben bien después de la administración oral.

 Efecto máximo en el intervalo de 3 a 8 horas.
 Fijación a proteínas: sertralina, fluoxetina y paroxetina son las que se unen más, el
escitalopram es que menos.
 Semivida:
o Fluoxetina: la semivida más larga, de 4 a 6 días y su metabolito, 7 a 9.
o Sertralina: 26 horas y su metabolito 3 a 5 días.
o Los demás, que no tienen metabolitos con actividad:
 Citalopram: 35 horas.
 Escitalopram: 32 horas.
 Paroxetina: 21 horas.
 Fluvoxamina: 15 horas.
 Todos se metabolizan en el hígado mediante citocromo P450.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

 Depresión:
o Todos menos fluvoxamina.
o No se ha demostrado que uno sea mejor que otro.
o Considerar reacciones individuales y perfil del paciente.
o 50% de los que responden mal a un ISRS, responden bien a otro ISRS.
o Ancianos: evitar los que tienen efectos anticolinérgicos.
o Niños: fluoxetina y sertralina.
 Trastornos de pánico:
o Paroxetina, sertralina y escitalopram.
o Citalopram, fluvoxamina y fluoxetina.
 o Evitar fluoxetina o iniciar con dosis bien bajas.
 Fobia social
 Trastorno por estrés post traumático.
 Trastorno obsesivo compulsivo:
o Adultos: fluvoxamina, paroxetina y sertralina.
o Niños: fluvoxamina y sertralina.
 Bulimia nerviosa:
o Fluoxetina.
 Trastorno disfórico premenstrual:
o Fluoxetina, sertralina, paroxetina y fluvoxamina.
 Otras indicaciones:
o Eyaculación precoz.
o Autismo.

EFECTOS SECUNDARIOS

 Los efectos secundarios de los ISRS tienen que considerarse en términos de inicio,
duración e intensidad.
 Disfunción sexual: con una incidencia estimada entre el 50% y el 80%. Los síntomas
más frecuentes son retardo en la eyaculación, disminución de la libido e inhibición del
orgasmo. Puede mejorar con el tiempo, pero no es regla.
 Efectos digestivos: nauseas, diarrea, flatulencia, estreñimiento y dispepsia. Suelen
depender de la dosis y resolverse en pocas semanas.
 Anorexia: comienza en cuanto se toma el fármaco, alcanza un máximo a las 20
semanas, luego el peso a menudo se normaliza.
 Aumento de peso: hasta un tercio de los pacientes.
 Cefalea: más asociada con fluoxetina, hasta en un 20%. El resto de los ISRS, por el
contrario, pueden ser preventivos.
 Deterioro de la función plaquetaria.
 Disminución del sodio en la sangre.
 Alergias
 Sudoración.
 Ansiedad.
 Insomnio.
 Sedación.
 Sueños vívidos.
 Embotamiento afectivo.

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

 Grave y posiblemente mortal.

 Presenta (en orden de aparición):
o Diarrea
o Inquietud
o Agitación extrema, hiperreflexia, fluctuaciones de signos vitales.
o Mioclonías, convulsiones, hipertermia, rígidez.
o Delirio, coma, estado epiléptico, colapso cardiovascular y muerte.
ABSTINENCIA POR RETIRADA DE LOS ISRS

 Se puede producir tras una suspensión repentina.

 En especial con los de semivida más corta.
 Incluye: mareos, debilidad, nauseas, cefalea, depresión de rebote, ansiedad, insomnio,
hormigueos.
 No suele aparecer si la retirada es antes de las 7 semanas de tratamiento.
 Se resuelve espontáneamente a las 3 semanas.
 Quienes experimentaron efectos adversos transitorios durante el inicio del tratamiento
son más propensos a padecer síntomas de abstinencia.
 La fluoxetina es el ISRS que se asocia con menos probabilidad de desarrollar este
síndrome.