1.

1 INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO

1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA

Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen
sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de
lo extraño

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes

externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros
años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la
integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la
identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores
inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de

defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las
denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos
celulares que provocan la producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los
mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA

La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han estado
estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de
defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas
extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente
evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos
por el cuerpo como no propios, así como de su neutralización y degradación.

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período pre-científico, de

observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de una
enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides
(464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos
eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad, en la
seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.

Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían
padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a. C.,
fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la inducción
de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de
escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia ante infecciones
posteriores. Una modificación\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y
Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del
embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios"
(prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no
estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de transmisión de otras
enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico
inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían adquirido
la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no
eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño
fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño fue
inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba
afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes
and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría
llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios
clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con
controles fiables.

La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las enfermedades

infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque ciertos
autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron articular propuestas teóricas
de cierto interés.

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur.

Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como Pasteurella
aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las
protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales
virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue
precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo
pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis
atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por
carbunclo. Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en
Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la
muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los
animales vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad de la
que se desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se
mantenían al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que
dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación
antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido
mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a
Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que
abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un
selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las
inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar más
fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.

A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las
respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a
partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de
partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de
eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que actuaban
en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una "habituación" del
hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de
que los fagocitos segregan enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta
teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la
fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.

Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos
humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato
(1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron
que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que tendían a
neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es
capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente (1890). La
intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos
suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer de
un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto
Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y, a partir de
1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt.
Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la
que va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las
cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y especificidad de los
anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de éstos con los antígenos. Por su
lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el
enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune específico (antisuero).
Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales, cada
una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina
(precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias).
Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se debían a un
único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.

En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta
inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su
termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento, propuesto
por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección
de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega
a nuestros días.

La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de Almorth Wrigth y
Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros
de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad
fagocítica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células
responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad.

El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del fenómeno de anafilaxia

producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y Richet,
1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con
aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere
que la enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa con la
producción de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término de alergia para
referirse a la reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos de
Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la descripción,
mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos
humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las
subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron de
estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química de los antígenos que
determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió sistemáticamente las características
de inmunogenicidad y especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la
modificación química de antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí
mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a
proteínas portadoras.

La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica entre escuelas

hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas reacciones
tienen una base puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como fenómenos
físicos de reacciones entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de los
años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel, la
ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936) purificaron
anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius (1939) demostró que los
anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años después R.R. Porter
y G.M. Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se
descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque éstas no son
puestas en relación aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo que los
linfocitos eran células pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe, también, la
diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una nomenclatura. Enseguida
comienza la era de los múltiples experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre
bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales irradiados, con timocitos y
células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos
en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y humoral,
respectivamente.

Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de
vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por
tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny,
1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa
atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de
coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria
de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus
proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos
sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron
distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300 alelos
múltiples.

Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se refería al tipo de
mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo
instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células
inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unión
de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la liberación de la
cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo
concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está determinada
previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la producción y liberación
de la cadena adecuada.

En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el
antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se plegaría
la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún
existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.

Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los anticuerpos la
realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección clonal;
ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único
tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo que la unión
del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis incrementada
de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma
aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas
aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal, proponiendo un modelo de
regulación inmune conocido como teoría de las redes idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares, consolidando a ésta
como ciencia independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente escindida de
su tronco originario microbiológico. Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción
de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de aplicaciones en
biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de reorganización genética responsables de
la expresión de los genes de inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

1.2 VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor
parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una
respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que
tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero
incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras
naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección
biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro
estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas defensivas.

1.2.1 Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas
de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis
subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y
folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los
microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo
al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como
contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos
patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos
vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado
ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a
partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le capacita para
unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar al efecto de las células
ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que
se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2 Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de

microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su

temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al
ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre,

pulmones, tracto genitourinario...).

beta-lisina, producida por las plaquetas.

Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-8M). En las células, el Fe
está "secuestrado" formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina,
citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos
patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas:
se trata de un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia Enterobacteriáceas.

1.2.2 Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos
exógenos.

Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de
infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la bacteria
Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos
suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es

seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.

Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se

desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes.

La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los
representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos)
y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa dental y
de la caries.

El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del
orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato.

1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente dicho)

1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran
atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o
innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula

ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los
macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los
agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.

Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones
inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o
malignizadas (cancerosas).

Factores solubles:

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante
una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del
neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento
(al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.

Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que
interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el
sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un
resumen de sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del

microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de
consecuencias:

lisis directa del microorganismo

quimiotaxis sobre fagocitos

 recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo
que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)

la activación del complemento controla también la reacción de inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por

medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos
maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana

plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la
concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico

de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre
sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas
hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma
primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y
transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro
de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos
hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la
célula.
Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado, insoluble) a la

superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo
inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear
un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el
proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la
destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis
(emisión de pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en
la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por
dos tipos de mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa

monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes
cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez
pueden reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias
provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.

Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).

Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos: lisozima,

proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser capaz de
unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una
ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el
sistema de activación del complemento por la vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento es un

conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los
sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas
inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que
corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-
anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un
sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el producto de una
reacción es a su vez una enzima para la siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y
amplificada del estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el componente C3 y el
ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza a la

C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la
superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de mayores
cantidades de convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana

(CAM), por la "vía post-C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de otros componentes
del sistema complemento, que finalmente constituyen el llamado complejo de ataque a la
membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que
acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son
innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de los cuales los más
importantes son el C3a y el C5a.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los
microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por
numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al
agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una activación de sus
mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos son
anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo
cual supone la liberación de una variedad de sustancias

histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.

heparina: efecto anticoagulante.

factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de infección a las células
fagocíticas, parte de las cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero además, estas
anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT),
cuyos papeles fisiológicos son:

intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor

favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN

favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de

dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a
la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes
citados en el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen
hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares
ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo
invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio
de unos receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los
fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los
mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado

de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que
conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los
fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La
reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo
sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La
cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente

cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que
se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular
de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo
que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del complemento (por el complejo de
ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el
complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la función

de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis):
 células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que veremos más
adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células
tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el
contenido de sus gránulos.

una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal
parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN
eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.

1.2.3.2 El sistema de inmunidad adaptativa o específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y

no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen
microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera
defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como
"adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al
microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones biológicas: unión al
complemento, activándolo por la ruta clásica;

unión a fagocitos.

En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad específica humoral

 inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve resumen de ambas respuestas,
que nos servirá para "abrir boca" de cara al estudio con más detalle que emprenderemos más
tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.

La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:

la activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir, al igual que en la
ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;

opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la

fagocitosis;

neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac. Obsérvese que
los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema específico de "aprovechar" elementos
del sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados elementos de este sistema
inespecífico son "encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de la
infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.

Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y reaccionan con los
Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente. Sin embargo, cada tipo de
Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se
diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a
la espera de contactar con el Ag específico.

Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un
clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del Ac específico para el
que estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de
selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de
linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se
llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica,
de forma que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda
infección por el mismo agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más
intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del
clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon
de células B de memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células
preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos linfocitos cebados de
memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células
plasmáticas productoras de Ac.

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo
reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos, reconocen porciones concretas de cada
antígeno, denominadas epitopos).

Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas", a las que ataca, y
discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner
propusieron un hipótesis que se demostraría b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo
desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él.
Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a
él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del cuerpo; así, el sistema
inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, y se provoca una incapacidad permanente
para reaccionar contra ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo
propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica

La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente a patógenos

intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como los Mycobacterium o muchos
protozoos, como las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que
está mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el
timo.

Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de
células del propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que
éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la superficie celular, que le
"dice" al linfocito que está en contacto con una célula "enferma".
 El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten
algunos rasgos estructurales.

Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de

histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility Complex").

Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el

antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas MHC), lo que provoca su expansión clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

linfocitos T citototóxicos o matadores (TC);

linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);

Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad específica celular:
destruyen células del propio organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones
distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac,
aunque con porciones parecidas a las de los Ac.

Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la
combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la
superficie de la célula diana enferma. De esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la célula
diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte", consistente en la secreción de
sustancias citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende a
reducir la diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en
el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y B.

Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de macrófagos que
tengan en su interior algún parásito que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos,
el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar
y enviar a la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en
el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago,
provocando la muerte intracelular del parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de
conexión entre el sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad
adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareció en los
vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo sistema de inmunidad natural,
mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la
evolución no suele desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en
sistemas cada vez más complejos y perfectos).

Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B
para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra, sino que
interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los
macrófagos y otras células del sistema innato de inmunidad intervienen en la activación de la
respuesta inmune específica (adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de
inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de las
células fagocíticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes
específicas:

Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la

especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o partícula extraña, denominados epitopos
o determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se
produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes
de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a
epitopos concretos.

Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en

humanos es al menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el
antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside
en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.

Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o

partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune
con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de
los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se
aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la profilaxis de
enfermedades infecciosas.
 Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va
eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de retrorregulación que devuelven el
sistema inmune a su nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías
por hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede
ser lesiva para el hospedador.

Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenéticas del
individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce
un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto
supone que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos sean
rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno puede
desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios).

En los próximos capítulos veremos:

la base celular del sistema inmune

los desencadenantes de la respuesta: antígenos

Anticuerpos y reacciones antígeno-anticuerpo

Base genética de la diversidad de los anticuerpos

Otras moléculas del sistema inmune que interactúan con los antígenos, así como el
procesamiento de éstos

Origen y selección de células T y sus papeles

Visión global de la respuesta inmune (humoral y celular), incluyendo el contexto anatómico donde
se producen

Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida

Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE

Regulación de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia

Cómo se imbrica el sistema complemento en las respuestas inmunes

A partir de este último punto entramos en aspectos más "aplicados" de la inmunología:

trataremos las estrategias del sistema inmune frente a agentes externos concretos (virus,
bacterias, protozoos, etc.), o hacia células cancerosas, así como diversas patologías derivadas de
alteraciones del sistema inmune (hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunodeficiencias), sin
olvidar los métodos que la técnica nos suministra para manipular el sistema inmune (vacunas,
injertos).