Clinica Chimica Acta 485 (2018) 33–41

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revisión

MiR-139 en el diagnóstico y detección de tumores del sistema digestivo: bioinformática y metaanálisis

Yu-Hui Wang una , 1 , Jia Ji una , 1 , Hong Weng si , Bi-Cheng Wang C , •• , Fu-Bing Wang una , •
una Departamento de Medicina de Laboratorio, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430071, PR China

si Centro de Medicina Traslacional y Basada en la Evidencia, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430071, PR China
C Departamento de Patología, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430071, PR China

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras claves: Antecedentes: La evidencia acumulada ha indicado que los microARN desempeñan papeles importantes en el inicio y la progresión de los tumores del sistema
miR-139 digestivo. Sin embargo, estudios previos sugieren que la precisión de la detección de miARN en los tumores del sistema digestivo era inconsistente.
Tumores del sistema digestivo
Metanálisis bioinformático
Métodos: Los candidatos miRNA se obtuvieron de The Cancer Genome Atlas (TCGA). Se realizó un metanálisis para evaluar el valor
diagnóstico de estos miARN en tumores del sistema digestivo. Además, los posibles genes diana de los miARN se predijeron y evaluaron con
análisis funcional.
Resultados: Según los datos de TCGA, miR-139 era un biomarcador común de tumores del sistema digestivo. Se redujo notablemente en los tejidos
tumorales en comparación con los tejidos no cancerosos en los tumores del sistema digestivo. En el metaanálisis, el odds ratio de diagnóstico (DOR) y el
AUC agrupados fue de 57.51 (IC 95%: 14.25 - 232.04) y 0.96 (IC 95%:
0,94 - 0,97), respectivamente. Además, la sensibilidad general y las especificaciones fi la ciudad era 0.89 (IC 95%: 0.73 - 0,96) y
0,91 (IC 95%: 0,75 - 0,97), respectivamente. El valor de diagnóstico de tejido miR-139 fue mayor que el valor de diagnóstico de sangre miR-139.
En particular, miR-139 fue un marcador superior para distinguir el cáncer colorrectal.
Conclusión: miR-139 podría ser un biomarcador potencial para el diagnóstico de tumores del sistema digestivo, especialmente el cáncer colorrectal.

1. Introducción
Los tumores del sistema digestivo, que incluyen cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado,
cáncer de esófago y cáncer de páncreas, son tumores malignos comunes que causan muertes relacionadas
con el cáncer en todo el mundo [ 1 ] Según las últimas estadísticas, los tumores del sistema digestivo son los
cánceres diagnosticados con mayor frecuencia. El carcinoma colorrectal, el cáncer de estómago, el cáncer de
hígado y el cáncer de esófago ocupan el tercer, cuarto lugar, fi quinto y séptimo en casos nuevos de neoplasias
masculinas, respectivamente, mientras que ocupan el segundo lugar,
fi noveno y noveno casos nuevos de cánceres femeninos, respectivamente [ 2 ] A pesar de los avances
en los enfoques diagnósticos y terapéuticos, el tratamiento óptimo para los tumores del sistema
digestivo sigue siendo la resección quirúrgica. Además, el di ffi El diagnóstico precoz y la alta
recurrencia de los tumores del sistema digestivo son responsables de su mal pronóstico [ 3 - 5 5 ] Por lo
tanto, el diagnóstico temprano preciso de los tumores del sistema digestivo es una demanda urgente.
Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas de ARN monocatenario con
∼ 22 nucleótidos de longitud. Actúan de manera combinatoria a través de
vinculante a los 3 ′ regiones no traducidas (UTR) de transcripciones de ARNm para regular
negativamente la expresión génica objetivo. Por lo tanto, juegan un papel importante en la iniciación y
progresión de los cánceres [ 6 6 - 8 ] Se considera que los miARN están implicados en la tumorigénesis
mediante la modulación del ciclo celular, la reparación del ADN, la proliferación, la apoptosis, la
autorrenovación y la di ff diferenciación de células tumorales [ 9 9 - 11 ] Por ejemplo, miR-21 es un punto
de acceso de investigación clásico en cánceres múltiples [ 12 , 13 ] miR-221 y miR-222 actúan como
miRNAs oncogénicos al atacar y suprimir el PTEN en varios tumores sólidos [ 14 ] Mientras tanto, la
evidencia acumulada demuestra que el SNP que ocurre en miR-196a2 y miR-499 aumenta
potencialmente el riesgo de cánceres urológicos [ 11 ] El uso de miRNA como nuevos biomarcadores
de diagnóstico y objetivos terapéuticos proporcionará nuevas oportunidades para el diagnóstico y la
terapia de los tumores del sistema digestivo [ 7 7 , 15 ]
Las secuencias de microarrays y de alto rendimiento son tecnologías emergentes que pueden
analizar ampliamente la información genómica. Se utilizan ampliamente para identificar la relación
entre microARN y cánceres [ dieciséis - 18 años ] La globalización de la información hace posible que
los investigadores busquen signi fi no puedo di ff expresión génica erential en

• Correspondencia a: FB Wang, Departamento de Medicina de Laboratorio, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, No. 169 Donghu Road, Distrito de Wuchang, Wuhan 430071, PR China.
•• Correspondencia a: BC Wang, Departamento de Patología, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, No. 169 Donghu Road, Distrito de Wuchang, Wuhan 430071, PR China.

Correos electrónicos: wbcheng2006@126.com (B.-C. Wang), wfb20042002@sina.com (F.-B. Wang).

1 Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

https://doi.org/10.1016/j.cca.2018.06.006
Recibido el 19 de febrero de 2018; Recibido en forma revisada el 2 de junio de 2018; Aceptado el 4 de junio de 2018
Disponible en línea el 05 de junio de 2018

0009-8981 / © 2018 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Y.-H. Wang y col.
enfermedades a través de la minería de datos de bases de datos públicas como The Cancer Genome
Atlas (TCGA) [ 19 ] Posteriormente, es factible utilizar el análisis bioinformático para predecir la
desregulación de miRNAs, posibles genes objetivo y vías de señalización en diversos trastornos. Por lo
tanto, el análisis bioinformático puede ser una herramienta novedosa para identificar miRNA cruciales
para dirigir el diagnóstico temprano, el pronóstico y el diseño terapéutico para pacientes con cáncer.
También es poderoso para comprender el mecanismo molecular de los miARN en los cánceres [ 20 ]
En nuestro estudio, una expresión sistemática pro fi El análisis ling se realizó en base a los datos
de expresión génica de TCGA en tumores del sistema digestivo. miR-139, que fue di ff Erentialmente
expresado entre los tejidos tumorales y los tejidos normales adyacentes, se destacó por ser un
biomarcador de cáncer común. Para corroborar aún más el significado fi cance de miR-139,
realizamos un metanálisis integrado para evaluar cuantitativamente el e ff ect de miR-139 sobre el
diagnóstico de tumores del sistema digestivo. Además, el análisis bioinformático también se utilizó
para predecir los genes diana de miR-139, así como sus posibles roles en varias vías de señal.
Además, se realizaron análisis de enriquecimiento GO y análisis KEGG de genes diana. Nuestros
resultados sugieren que miR139 es un biomarcador tumoral potencial para la detección y el
diagnóstico de tumores del sistema digestivo.
2. Materiales y métodos
2.1. Descarga y análisis de datos TCGA
Los datos de secuenciación de miARN de alto rendimiento en el proyecto LIHC, PAAD, ESCA,
CHOL, STAD, COAD y READ se descargaron de la base de datos The Cancer Genome Atlas
(TCGA). expresión de miARN pro-
fi ling se realizó en 375 tejidos de cáncer de hígado y 50 tejidos de hígado normales, 179 tejidos de
cáncer de páncreas y 4 tejidos de páncreas normales, 187 tejidos de cáncer de esófago y 13 tejidos
de esófago normales, 36 tejidos de colangiocarcinoma y 9 tejidos de conductos biliares normales,
446 tejidos de cáncer de estómago y 45 tejidos estomacales normales, 619 tejidos de carcinoma
colorrectal y 11 tejidos colorrectales normales, respectivamente. Debido a que el tamaño de la
muestra del proyecto CHOL es limitado, agrupamos los datos del proyecto CHOL y LIHC para su
análisis. El di ff La expresión de miARN diferencial entre cada cáncer y el tejido normal
correspondiente se determinó usando el paquete R " arista "[ 21 ] El método de Benjamini-Hochberg se
usó para controlar la tasa de descubrimiento falso (FDR). Di ff Se identificaron miRNAs expresados
​originalmente (DEmiRNAs) fi ed usando un umbral de ︱ LogFoldChange ︱> 1.5 y FDR <0.05.
2.2. Estrategia de búsqueda de literatura
PubMed, Embase, Web of Science, la Biblioteca Cochrane, CNKI y la base de datos Wanfang se
realizaron búsquedas exhaustivas de estudios (en inglés o chino) relacionados con el papel de miR-139
en tumores del sistema digestivo humano hasta el 4 de mayo de 2018. Las palabras clave utilizadas en la
búsqueda fueron " cáncer "
o " tumor " o " neoplasma " Juntos con " miR-139 " o " microRNA-139 "
o " miRNA-139 " o " hsa-miR-139 ". Después de la búsqueda, los artículos publicados se revisaron
cuidadosamente y también se incluyeron referencias relevantes adicionales.
2.3. Criterios de selección
Los trabajos publicados se seleccionaron según los siguientes criterios: (1) los estudios tratan
sobre el potencial diagnóstico de miR-139 para los tumores del sistema digestivo; (2) los casos de
cáncer son estafadores fi rmed por examen histológico; (3) los estudios proporcionan índices de
diagnóstico como sensibilidad y especi fi ciudad o su ffi Información del cliente para calcular. Varios
artículos publicados fueron excluidos porque: (1) no están relacionados con el papel de miR139 en el
diagnóstico de tumores del sistema digestivo; (2) no hay índices de prueba de diagnóstico
disponibles; (3) no son investigaciones en humanos; (4) son revisiones, informes de casos,
metanálisis y cartas; (5) tienen referencias duplicadas.
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2.4. Extracción de datos y evaluación de calidad.
Dos investigadores independientes (Yu-Hui Wang y Hong Weng) extrajeron los datos de cada
estudio elegible para el análisis, incluido el fi primer autor, fecha de publicación de los artículos, país,
tipo de cáncer, tamaño de la muestra, controles, muestras, sensibilidad y especi fi ciudad de la
deteccion. El tercer revisor (Jia Ji) se unió a la discusión para resolver di ff oraciones. La calidad
metodológica de los estudios de diagnóstico seleccionados fue evaluada por QUADAS-2 (Evaluación
de la calidad de los estudios de precisión diagnóstica 2) [ 22 ]
2.5. Predicción y análisis funcional de genes diana
Los genes diana de miR-139 se predijeron utilizando dos bases de datos de predicción que
incluyen Pictar [ 23 ] (Disponible en linea: http://pictar.mdcberlin.de/ ) y miRDB [ 24 ] (Disponible en
linea: http: //www.mirdb. org /), y se validaron aún más en DIANA-TarBase v7.0 [ 25 ] base de datos
con pruebas contundentes que incluyen el ensayo de indicador de luciferasa, WB y RT-PCR
(disponible en línea: http://diana.imis.athena-innovation.gr/ DianaTools / index.php? r = tarbase /
index ) Solo genes que fueron con-
fi Las tres bases de datos fueron consideradas genes diana. Para estudiar exhaustivamente miR-139,
GO [ 26 ] análisis de enriquecimiento y KEGG [ 27 ] se realizaron análisis sobre los genes objetivo
utilizando una herramienta en línea DAVID ( https://david.ncifcrf.gov /, versión 6.8). El valor P <0.05 se
estableció como el corte ff criterio.
2.6. análisis estadístico
Paquete R " arista " del lenguaje R (versión 3.2.5) se utilizó para analizar los datos de alto
rendimiento para determinar la di ff expresión génica erential. El análisis estadístico se realizó con el
software STATA
12.0 (Stata Corp, College Station, TX, EE. UU.) Para calcular los valores de dos lados. En el
metanálisis, el valor P <0,05 se consideró significativo fi hipocresía. Utilizamos el modelo de
metanálisis bivariado para estimar la sensibilidad combinada, especi fi ciudad, cociente de
probabilidad positivo (PLR), cociente de probabilidad negativo (NLR) y cociente impar de diagnóstico
(DOR) con el 95% de con-
fi intervalos de dence (IC 95%). Mientras tanto, trazamos la curva de la característica del operador del
receptor resumen (SROC) y calculamos el área bajo la curva (AUC) para evaluar la di ff poder de
diagnóstico diferencial. La heterogeneidad de múltiples estudios se evaluó mediante la prueba Q de
Cochran y el índice de inconsistencia (I 2) prueba [ 28 ] Valor p> 0.10 y I 2
valor <50% sugiere heterogeneidad aceptable, y un fi xed e ff Se adoptó el modelo de ects. En
contraste, un e aleatorio ff Se adoptó el modelo de efectos para estimar los resultados agrupados.
Para evaluar las fuentes de heterogeneidad, realizamos análisis de subgrupos y meta-regresión.
Además, el análisis de sesgo de publicación se realizó utilizando la prueba de Deeks.
3. Resultados
3.1. Hsa-miR-139 como un biomarcador potencial para el diagnóstico de tumores del sistema digestivo
Siguiendo los criterios de detección, 183 DEmiRNA entre tejidos de cáncer de hígado y tejidos
hepáticos normales, 6 DEmiRNA entre tejidos de cáncer de páncreas y tejidos pancreáticos
normales, 93 DEmiRNA entre tejidos de cáncer de esófago y tejidos de esófago normales, 190
DEmiRNA entre tejidos de cáncer de estómago y tejidos de estómago normales, 448 Se obtuvieron
DEMARN entre tejidos de carcinoma colorrectal y tejidos colorrectales normales. Entre estos
DEmiRNA, miR-139 fue el único DEmiRNA común en todos fi cinco tumores del sistema digestivo.
Mientras tanto, un análisis posterior de los datos de TCGA indicó que miR-139 se redujo
notablemente en los tejidos tumorales del sistema digestivo en comparación con los tejidos
adyacentes no cancerosos ( Figura 1 )
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Figura 1. Identi fi catión de biomarcadores potenciales para el diagnóstico de tumores del sistema digestivo con bioinformática. A. Diagrama de Venn de di ff miRNAs expresados ​inicialmente entre tejidos tumorales y tejidos no
cancerosos en 5 tumores del sistema digestivo. B. Expresión relativa de miR-139 en 5 tumores del sistema digestivo basado en datos de TCGA.

3.2. Características de los estudios elegibles.
Como se muestra en Figura 2 , un total de 803 artículos publicados elegibles fueron
encontrado después de la búsqueda. Después de una revisión rigurosa, se excluyeron 748 artículos en el
paso de la eliminación de duplicados y la selección de títulos y resúmenes. Se seleccionaron 55 artículos,
que están estrechamente relacionados con la expresión de miR-139 para el diagnóstico de tumores del
sistema digestivo, y se analizaron adicionalmente para determinar su elegibilidad. 51 artículos fueron
excluidos posteriormente debido a insu ffi Información sobre los índices de pruebas de diagnóstico.
Finalmente, se eligieron 4 artículos elegibles para nuestro metaanálisis actual [ 29 - 32 ]
Estos documentos se centran en el cáncer colorrectal ( n = 3) y carcinoma hepatocelular ( n = 1) con
223 casos y 182 controles en total. La sangre miR-139 se detectó por reacción en cadena de
polimerasa cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) y TaqMan. Con respecto a los tipos de muestra, el
plasma sanguíneo se estudió en tres documentos, mientras que el suero sanguíneo se estudió en un
documento. Se realizaron tres estudios en China [ 29 , 31 , 32 ] Cuatro estudios publicados y datos de
TCGA, con 2065 casos y 314 controles, se inscribieron en nuestro metanálisis de 2013 a 2017. Las
características generales se presentaron en tabla 1 . En consecuencia, evaluamos la calidad de los
estudios junto con QUADAS-2 y los mostramos en Fig. 3 .

Figura 2. Diagrama de flujo de la selección de papel.

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tabla 1
Características de los estudios de diagnóstico y conjuntos TCGA incluidos en el metanálisis.

Primer autor Año País Histología Etapa Muestra Métodos Caso Controlar Sensibilidad Especificidad

TNM

Ng 2017 China Cáncer colonrectal yo - IV Suero TaqMan 117 90 0.966 0.978

Yu 2014 China Cáncer colonrectal yo - IV Plasma TaqMan 30 35 0.6 0.857
Li 2014 China Cáncer de hígado yo - III Plasma RT-qPCR 31 31 0,806 0,581
Kanaan 2013 America Cáncer colonrectal yo - IV Plasma TaqMan 45 26 0,91 0,57
TCGA-colorectum 2016 America Cáncer colonrectal yo - IV Tejido miRNA-Seq 619 11 0,998 1
TCGA-hígado 2016 America Cáncer de hígado yo - IV Tejido miRNA-Seq 411 59 0,886 0,983
TCGA-estómago 2016 America Cáncer de estómago yo - IV Tejido miRNA-Seq 446 45 0.866 0.911
TCGA-páncreas 2016 America Cáncer de páncreas yo - IV Tejido miRNA-Seq 179 44 0,531 0,75
TCGA-esófago 2016 America Carcinoma de células escamosas esofágicas yo - IV Tejido miRNA-Seq 187 13 0.813 0.923

3.3. Exactitud diagnóstica de miR-139 en la detección de tumores del sistema digestivo
Analizamos la sensibilidad y las especificaciones agrupadas fi ciudad de todos los trabajos
publicados elegibles. Porque el signi fi no puede heterogeneidad
(YO 2 = 97.57% para sensibilidad y yo 2 = 89.86% para speci fi ciudad), el e aleatorio ff Se utilizó el modelo
de efectos para calcular la sensibilidad y especi
fi ciudad. Como se muestra en las parcelas forestales ( Fig. 4 A), la sensibilidad general y las
especificaciones fi ciudad fueron 0.89 (IC 95%: 0.73 - 0,96) y 0,91 (IC 95%:
0,75 - 0,97), respectivamente. Además, la probabilidad positiva combinada
La relación (PLR) fue de 10,19 (IC 95%: 3,02 - 34,45), el índice de probabilidad negativa (NLR) fue de
0,12 (IC 95%: 0,04 - 0.34), y el odds ratio de diagnóstico (DOR) fue 57.51 (IC 95%: 14.25 - 232.04). El
área bajo la curva (AUC) fue de 0.96 (IC 95%: 0.94 - 0,97) de acuerdo con la curva de característica
del operador del receptor de resumen general correspondiente (SROC) ( Fig. 5 UNA). Estos
resultados indicaron que la precisión diagnóstica de miR-139 en la detección de tumores del sistema
digestivo fue relativamente alta.

Fig. 3. Calidad metodológica del estudio sobre miR-139 para el diagnóstico de tumores del sistema digestivo.

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Fig.4. Resumen de estimaciones de la sensibilidad y especi fi ciudad con análisis de parcelas forestales. A. Parcelas forestales para miR-139 en tumores del sistema digestivo; B. Parcelas forestales para miR139 en carcinoma colorrectal; C. Parcelas
forestales para miR-139 en tejidos tumorales; D. Parcelas forestales para miR-139 en sangre.
3.4. Diagnóstico e ffi cacy de miR-139 en la detección del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal fue el cáncer más comúnmente diagnosticado en los documentos que se
utilizaron para evaluar el diagnóstico e ffi cacy de miR-139. Por lo tanto, analizamos más a fondo el
significado fi cance de miR-139 para distinguir pacientes con cáncer colorrectal de individuos sanos.
La sensibilidad y las especificaciones agrupadas fi ciudad fueron 0.96 (IC 95%: 0.72 - 1.00) y
0,94 (IC 95%: 0,62 - 0,99), respectivamente, con el signi fi no puede heterogeneidad (I 2 = 97,52% y
96,5%) ( Fig. 4 SI). El PLR, NLR y DOR fueron 16.12 (IC 95%: 1.77 - 146,86), 0,04 (IC 95% 0,00 - 0,39) y
149,33 (IC 95%: 9,22 - 2418.70), respectivamente. El AUC para el cáncer colorrectal fue de 0.99 (IC
95%: 0.97 - 0,99) ( Fig. 5 SI).
3.5. E agrupado ff ect de tejido miR-139 o sangre miR-139 en el diagnóstico de tumores del sistema
digestivo
La sensibilidad y especi fi ciudad en el grupo de tejidos fueron 0,91 (IC 95%:
0,63 - 0,98) y 0,97 (IC 95%: 0,75 - 1.00), respectivamente ( Fig. 4 C). Además, el PLR y NLR fueron 28.7
(IC 95%: 2.60 - 316,8) y 0,09 (IC 95%: 0,02 - 0. 50), respectivamente. La heterogeneidad fue signi fi no
puede en la sensibilidad y especi fi datos de la ciudad (I 2 = 99.02 y yo 2 = 64.13), utilizamos el e aleatorio ff
modelo de ects. El DOR fue de 309 (IC 95%, 6.00 - 16.647). El AUC de la curva SROC
correspondiente fue de 0,98 (IC del 95%:
0,97 - 0,99), lo que indica que el tejido miR-139 tenía una precisión relativamente alta en el
DAVID ( https://david.ncifcrf.gov /, versión 6.8). Los términos de componente celular (CC) y función
diagnóstico ( Fig. 5 C). Con respecto al diagnóstico utilizando sangre miR-139, la sensibilidad, especi fi ciudad,
PLR, NLR y DOR fueron 0.87 (IC 95%: 0.68 - 0,95), 0,82 (IC 95%: 0,53 - 0,95), 4,9 (IC 95%: 1,4 - 16,8),
0,16 (IC 95%: 0,05 - 0,48) y 31 (IC 95%: 4 - 261), respectivamente ( Fig. 4 RE). Además, el AUC fue de
0,92 (IC del 95%: 0,89 - 0,94) ( Fig. 5 RE).
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3.6. Análisis de meta-regresión
Realizamos una metarregresión para explorar más a fondo la posible fuente de heterogeneidad
( Fig. 6 ) La meta-regresión exploró las características de cada estudio, incluyendo " Etnia (asiática o
no) "," Control (control saludable o no) "," Muestra (sangre o no) " y
" Método (miRNA-Seq o no) ". Nuestro resultado sugirió que la covariable de control fue responsable
de la heterogeneidad en la especi fi ciudad.
3.7. El sesgo de publicación
Para evaluar el posible sesgo de publicación de los trabajos seleccionados, se realizó la prueba de
asimetría del diagrama en embudo de Deeks. No signi fi no se encontró sesgo de publicación en el análisis
agrupado (p = 0.18) ( Fig. 7 ), indicando que no hay signi fi No se puede sesgar la publicación en nuestro
metanálisis.
3.8. Genes objetivo de miR-139 y el enriquecimiento funcional y de la vía
Para proporcionar una visión precisa y profunda del papel de miR-139 en el inicio y la
progresión de los tumores del sistema digestivo, los genes diana de miR-139 se predijeron utilizando
bases de datos de predicción de genes diana de miRNA. Como resultado, se encontraron un total de
30 posibles genes diana de miR-139 ( Tabla 2 )
El análisis de enriquecimiento funcional y de vías de miR-139 se realizó utilizando el sitio web
molecular (MF) fueron núcleo (GO: 0005634) y unión al ADN (GO: 0003677), respectivamente. El
término del proceso biológico enriquecido (BP) fue la regulación positiva del inicio de la traducción
(GO: 0045948). Sin embargo, el análisis KEGG no lo hizo fi nd una vía de señal enriquecida ( Tabla 3 )
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Fig.5. Análisis SROC del rendimiento diagnóstico de miR-139. A. curvas SROC para miR-139 en tumores del sistema digestivo; B. Curvas SROC para miR-139 en carcinoma colorrectal; C. Curvas SROC para miR-139 en
tejidos tumorales; D. Curvas SROC para miR-139 en sangre.
4. Discusión
Recientemente, varias bases de datos públicas se utilizan cada vez más para estudios sobre
biomarcadores novedosos para el diagnóstico y pronóstico del cáncer. En el estudio actual, nos
centramos en fi encontrar el di ff Expresión diferencial de miRNAs en tumores del sistema digestivo con
fines de diagnóstico. Según los datos de TCGA, la expresión de miRNA-139 fue significativa fi cantly di ff
Diferente entre los tejidos tumorales de 5 tipos de tumores del sistema digestivo y los tejidos
normales. Por lo tanto, miRNA-139 podría ser un biomarcador que facilite el diagnóstico de tumores
del sistema digestivo. Sin embargo, un análisis integral y sistémico del significado clínico fi Todavía se
necesita la cancelación de miR-139 en tumores del sistema digestivo. La función biológica de
miR-139 aún se desconoce.
También se informa que miR-139, que es un nuevo miRNA que se encuentra en varios tipos de
tumores del sistema digestivo, está desregulado en otros tumores como el cáncer cervical [ 33 ],
cáncer de vejiga [ 34 ] y leucemia [ 35 ] Una investigación reciente mostró que miR-139 redujo la
expresión de ROCK2 para causar el crecimiento metastásico del carcinoma hepatocelular [ 36 ]
Además, miR-139 inhibió la señalización de IGF-IR / MEK / ERK, y resultó
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en la supresión del promotor MMP2 en cáncer colorrectal [ 37 ] Otro estudio informó que miR-139
inhibió la proliferación y la metástasis de las células de cáncer de colon y promovió la apoptosis de
las células de cáncer de colon a través de NOTCH1 [ 38 ] Además, la inhibición de la expresión de
miR139 por LINC00152 contribuyó a la tumorigénesis, progresión y quimiorresistencia del cáncer
colorrectal [ 39 ] Curiosamente, en las células de cáncer gástrico, la interacción de HER2 con CD44
indujo el silenciamiento epigenético de miR-139 para aumentar la expresión de CXCR4. La
disminución en la expresión de miR-139 está asociada con metástasis a ganglios linfáticos de
tumores gástricos [ 40 ] Además, miR-139 podría suprimir el crecimiento del cáncer colorrectal al
atacar directamente a RAP1B [ 41 ] En este estudio, predijimos los genes objetivo de miR-139 y
descubrimos que estos genes objetivo estaban estrechamente relacionados con la regulación
positiva del inicio de la traducción. Por lo tanto, miR-139 es un oncogén vital que participa en la
tumorigénesis. Podría considerarse un nuevo biomarcador para el diagnóstico de tumores del
sistema digestivo. Realizamos un metanálisis detallado para evaluar el valor diagnóstico de miR-139
en di ff Pacientes diferentes con tumores del sistema digestivo.
En este estudio, la sensibilidad y especificidad agrupadas fi ciudad fueron 0.89 (95%
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indicando que la probabilidad de diagnóstico fue significativa fi aumentada El AUC fue de 0,96, lo que
sugiere que el rendimiento diagnóstico de miR139 fue excelente. Debido a la alta incidencia de
cáncer colorrectal, analizamos el diagnóstico e ffi Cacy de miR-139 para el cáncer colorrectal.
Curiosamente, el AUC para el cáncer colorrectal fue de 0,99 (IC 95%:

0,97 - 0,99), y miR-139 mostró un rendimiento superior en la distinción del cáncer colorrectal de los
controles. Es importante destacar la sensibilidad, especi fi ciudad, y el AUC agrupado de tejido
miR-139 para el diagnóstico de tumores del sistema digestivo fueron mucho más altos que los de
sangre miR-139. Nuestros datos sugieren que miR-139, especialmente miR-139 en el tejido tumoral,
es un e ff biomarcador activo para el diagnóstico de tumores del sistema digestivo. Sin embargo,
también es posible que las muestras de di ff Los diferentes pacientes y los métodos de evaluación
causaron los patrones de expresión distintivos en el tejido y la sangre. Para buscar las fuentes de la
heterogeneidad, realizamos análisis de subgrupos y análisis de meta-regresión. Los resultados
mostraron que la heterogeneidad se debió principalmente a diferentes fuentes de controles.

A nuestro entender, somos el fi Primero, analizar exhaustivamente el papel de miR-139 en el

diagnóstico de tumores del sistema digestivo utilizando datos TCGA y artículos publicados. Nuestro
estudio también indicó que los genes diana de miR-139 regularon positivamente el inicio de la
traducción a través de la unión del ADN en el núcleo. Sin embargo, es digno de mención que existen
algunas limitaciones en nuestro estudio. Por ejemplo, el poder estadístico se redujo debido al
pequeño tamaño de la muestra de los estudios elegibles. Además, la existencia de un umbral severo
e ff El efecto en los datos de TCGA podría afectar la precisión del resultado con respecto al tejido
miR-139. Además, el sesgo de publicación aún puede existir, especialmente cuando la mayoría de
los artículos seleccionados en nuestro estudio se centran en la población china y la generalización de
nuestro estudio es limitada. Finalmente, debido a que los genes objetivo no eran suficientes, no
podemos predecir las vías de señalización relevantes en las que se enriquecieron.

Fig.6. Parcelas forestales de meta-regresión multivariable y análisis de subgrupos de la sensibilidad y especi fi

En conclusión, nuestro estudio demuestra que miR-139 podría ser un biomarcador útil para el
ciudad de miR-139 en tumores del sistema digestivo.
diagnóstico de cáncer colorrectal. Se necesitará un estudio a gran escala y multicéntrico para fi rm
nuestros resultados y revelar completamente las funciones de miR-139 en el cáncer colorrectal.
CI: 0,73 - 0,96) y 0,91 (IC 95%: 0,75 - 0,97), respectivamente. En comparación con los mismos
parámetros de los biomarcadores tradicionales transmitidos por la sangre, ambos fueron mucho más
altos. Además, el PLR fue de 10.19 (IC 95%: 3.02 - 34,45) y el DOR de 57,51 (IC 95%: 14,25) - 232.04),

Fig.7. Gráfico de embudo de Deeks para la evaluación del sesgo de publicación.

39
Y.-H. Wang y col.
Tabla 2
Objetivos de miR-139 en minería de datos.
miRNA Genes objetivo
hsa-miR-139 AKIRIN2, ASH1L, ATP5G3, AZIN1, C3orf70, DDX3X, DYNLL2, EIF4G2, HIPK1, HNRNPF, JUN, KBTBD2, KLHL28, MGAT4A, NPTX1, PDE3A, PMP22, REV1. UHMK1, USP6NL, USP24, ZBTB34, ZNF792,
Tabla 3
GO anotación funcional para los más importantes fi genes específicos enriquecidos de miR-139.
Tipo Término
GOTERM_BP_DIRECT GO: 0045948 ~ regulación positiva de iniciación traslacional
GOTERM_CC_DIRECT GO: 0005634 ~ núcleo
GOTERM_MF_DIRECT GO: 0003677 ~ Unión de ADN
Estafa fl ict de interés
Los autores declaran no con fl ict de interés.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Básica Aplicada de la Fundación de
la Oficina de Ciencia y Tecnología de Wuhan (No.
2016060101010054) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81672114). Este
trabajo también fue financiado por la Fundación para el Fomento de la Innovación Científica y
Tecnológica del Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan (cxpy20160025) y el proyecto de
desarrollo de jóvenes talentos médicos de salud y planificación familiar de la ciudad de Wuhan.
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Gene
DDX3X, UHMK1
AKIRIN2, ASH1L, AZIN1, DDX3X, DYNLL2, HIPK1, HNRNPF, JUN, REV1, TBX1, TMF1, TOP1, SCAPER, UHMK1,
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