HISTORIA Y HUMANIDADES

El devenir histórico de la glándula pineal:

II. De sede del alma a órgano neuroendocrino
Francisco López-Muñoz, Fernando Marín, Cecilio Álamo

Introducción. Las especulaciones sobre el papel funcional de la glándula pineal han sido numerosas a lo largo de la histo- Departamento de Farmacología;
Facultad de Medicina;
ria, destacando las hipótesis neurofisiológicas propuestas por Descartes.
Universidad de Alcalá (F. López-
Desarrollo. El papel psicofisiológico adjudicado por Descartes a la glándula pineal en el siglo xvii, esto es, el asiento del Muñoz, C. Álamo). Departamento
de Biología Celular; Facultad
alma humana, apenas contó con apoyos científicos en su época. Durante el siglo xviii se fue perdiendo paulatinamente el de Medicina; Universidad
interés por el órgano pineal, considerado un elemento evolutivo vestigial, hasta la segunda mitad del siglo xix, gracias al Complutense de Madrid; Madrid,
España (F. Marín).
auge de la anatomía comparada, que confirmó el papel fotorreceptor del órgano parietal de los anuros, y de la anatomía
microscópica, que reveló la estructura histológica de la glándula pineal de los mamíferos. Correspondencia:
Dr. Francisco López-Muñoz.
Conclusión. A principios del siglo xx se publicaron los primeros datos de la literatura científica sobre la naturaleza endocri- Gasómetro, 11, portal 3, 2.º A.
na de la glándula pineal (relación entre tumores pineales y pubertad precoz), pero su confirmación definitiva tuvo lugar E-28005 Madrid.

en 1958, con el aislamiento de la melatonina por el equipo de Aaron B. Lerner. Posteriormente, se introdujo el término E-mail:
‘transductor neuroendocrino’ para explicar el principio de la fisiología pineal, esto es, la transformación de la información francisco.lopez.munoz@gmail.com
luminosa procedente de la retina en una respuesta endocrina, consistente en la síntesis y liberación de la hormona me- Aceptado tras revisión externa:
latonina, que, a su vez, actuaría como un potente neurotransmisor en el sistema nervioso central, haciendo del órgano 24.03.09.
pineal una especie de ‘reloj biológico’.
Cómo citar este artículo:
Palabras clave. Descartes. Glándula pineal. Historia de la medicina. Melatonina. Transductor neuroendocrino. López-Muñoz F, Marín F, Álamo C.
El devenir histórico de la glándula
pineal: II. De sede del alma
a órgano neuroendocrino.
Rev Neurol 2010; 50: 117-25.

© 2010 Revista de Neurología

Introducción
La localización anatómica de la glándula pineal en la
encrucijada del sistema nervioso central, su carácter
impar en un entorno de estructuras dobles y su aspec-
to morfológico han atraído la atención de numerosos
científicos a lo largo de la historia, y se han postulado
distintas teorías fisiológicas relacionadas con su fun-
cionalismo. Entre ellas destaca la teoría mecanicista
propuesta por René Descartes (1596-1650), quien
postuló que esta estructura anatómica albergaba en
su seno la sede del alma y era responsable de la co-
rrecta comunicación entre la máquina humana y su
entorno (véase la parte I de este trabajo).
Sin embargo, tras este período de esplendor en
el siglo xvii, la glándula pineal pasó por un por mo-
mento histórico de absoluto olvido científico, en el
que se estimó como un mero vestigio rudimentario.
Finalmente, a partir de la segunda mitad del siglo
xix comenzó la ruptura definitiva con esa etapa
precientífica del conocimiento de la glándula pi-
neal y se inició el período de análisis científico, tal
como lo conocemos hoy en día, sobre la naturaleza
de este órgano, que culminaría con la evidente con-
firmación de su naturaleza endocrina tras el aisla-
miento de la melatonina, en 1958, por el equipo de
Aaron B. Lerner (1920-2007).
Declive en el conocimiento científico de
la glándula pineal durante el siglo xviii
Aunque el cartesianismo continuó alentando los
movimientos científicos del siglo xviii, como el
principio de la fuerza vital que inspiró la corrien-
te vitalista de la Ilustración [1], el papel otorgado
por Descartes a la glándula pineal apenas contó con
apoyos científicos. A título de ejemplo, Claude-Ni-
colas Le Cat (1700-1768), profesor de anatomía en
la Universidad de Rouen, quien obtuvo en 1753 el
premio de la Real Academia de Ciencias de Prusia
con un ensayo sobre las cualidades de los espíritus
animales, proponía que el ‘material’ que fluía en el
interior de los nervios no era un ‘material’ conocido
(agua, sangre, vapor, electricidad, luz, fuego, etc.),
sino un denominado ‘fluido universal’, procedente
de la filtración de la sangre en la corteza cerebral,
lugar donde afirmó que se asentaba el alma huma-
na, y no en la glándula pineal. A esta vía de descré-
dito de la teoría cartesiana sobre la glándula pineal

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F. López-Muñoz, et al
Figura 1. Lámina anatómica procedente del atlas Handbuch der Anato-
mie des Menschen, publicado en 1841, en Leipzig, por el profesor Carl
Ernest Bock (1809-1874). En esta sección sagital del cerebro humano
se observa la glándula pineal, marcada con la letra ‘o’, en su céntrica
ubicación.
se sumaron también otros destacados médicos del
siglo xviii, como Julien Offray de la Mettrie (1709-
1751), Pierre Jean Georges Cabanis (1757-1808),
Etienne Bonnot de Condillac (1714-1780), Charles
Bonnet (1720-1793) o el barón Paul von Holbach
(1723-1789). Sin embargo, sería durante la prime-
ra mitad del siglo xix cuando se desechó definiti-
vamente la teoría de Descartes en relación con el
papel fisiológico de la epífisis. En el Dictionnaire
des Sciences Médicales publicado en 1829 por An-
toine Jacques Louis Jourdan (1788-1848), se dice
de la glándula pineal: ‘... con respecto a la función
del órgano pineal, nada es asumible de la ficción
de Descartes, concebida en un momento de abuso
del racionalismo y de la imperfección de las cien-
cias naturales... Hoy, nosotros no necesitamos estas
quimeras, aunque todavía no conozcamos las fun-
ciones del conarium...’ [2]. De esta forma, acabó sus
días el papel espiritual de la glándula pineal desde
la vertiente de la ciencia.
Por otro lado, los avances en el conocimiento del
órgano pineal durante el siglo xviii, sobre todo des-
de la perspectiva fisiológica, fueron más bien esca-
sos. Únicamente, continuaron las descripciones ana-
tómicas de esta glándula, cada vez más precisas. De
entre los muchos anatomistas poscartesianos, cabe
citar, en relación con la epífisis, al inglés Thomas Gi-
bson (1647-1722), quien, en su libro The Anatomy
of Humane Bodies Epitomized (1682), reafirmó el
actual nombre de la glándula pineal, al describirla
como un ‘penis’ suspendido sobre y entre los tu-
bérculos cuadrigéminos inferiores o ‘testes’ [3]. Esta
118
paulatina pérdida de interés por el órgano conario
se incrementó aún más durante la primera mitad del
siglo xix, período en el que los anatomistas, tal vez
influenciados por la corriente filosófica romanticis-
ta alemana, que discutía la evidencia científica del
experimento fisiológico, mermaron el papel funcio-
nal de la glándula pineal [4]. De hecho, Karl Frede-
rick Burdach (1776-1847) afirmaba que este órgano
anatómico carecía de función específica alguna. La
figura 1 muestra el dibujo de un corte sagital del
encéfalo humano, procedente de un atlas anatómi-
co de amplia difusión durante la primera mitad del
siglo xix, en el que se aprecia perfectamente la mor-
fología y localización de la glándula pineal.
Sin embargo, merced a los postulados cartesianos
sobre el asiento del pensamiento racional en el órga-
no pineal, algunos autores del siglo xviii y xix trata-
ron de encontrar el origen de ciertas alteraciones del
pensamiento en anormalidades físicas y funcionales
de esta glándula, básicamente la presencia en ella de
calcificaciones, observación, por otro lado, carente
de novedad, en tanto que adaptación de las leyendas
medievales sobre la ‘piedra de la locura’. Sin embar-
go, desde una perspectiva más científica, y gracias
al desarrollo de la anatomía patológica a partir del
siglo xviii, se pudo observar en las autopsias efec-
tuadas a algunos pacientes la presencia de ‘arenilla’
o pequeñas piedras en la glándula pineal, lo que per-
mitió reavivar la hipótesis de una relación entre am-
bos hechos. No obstante, uno de los pioneros de esta
nueva disciplina médica, Giovanni Battista Morgag-
ni (1682-1771), en su obra De sedibus et causis mor-
borum per anatomen indagatis (1761), manifestó su
escepticismo con respecto a la pretendida relación
entre la existencia de acervulus en el órgano pineal y
la existencia de retraso o deficiencia mental.
Resurgir del interés por la glándula pineal
y el conocimiento de su estructura íntima
Podemos afirmar, de acuerdo con Ariëns-Kappers
[5], que la segunda mitad del siglo xix supone la
ruptura definitiva con esa etapa precientífica del
conocimiento de la glándula pineal, basada en es-
peculaciones antropofilosóficas y metaforizaciones
mitológicas, y el inicio de los estudios tendentes a
dilucidar el verdadero papel fisiológico de este ór-
gano. Esta época supuso el triunfo de la anatomía
comparada de Friedrich Gustav Jakob Henle (1809-
1885) o Jean Léo Testut (1849-1925), que evolucio-
nó posteriormente, siguiendo la corriente propuesta
por Charles R. Darwin (1809-1882), hacia una ana-
tomía comparada de orientación evolucionista. Ya
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en fechas tan tempranas como 1816, el profesor de
anatomía y fisiología de la Universidad de Heidel-
berg Friedrich Tiedemann (1781-1861) realizó un
estudio embriológico de la glándula pineal, compa-
rando las epífisis de fetos con las de algunos reptiles.
Pero sería el seguidor de esta corriente evolucionis-
ta, Ludwig Stieda (1837-1918), director del Institu-
to de Anatomía de Königsberg, quien describió por
primera vez una mancha pálida en la región frontal
de la cabeza de las ranas, a la que llamó Stirnfleck.
Stieda descubrió que esta mancha estaba integrada
por una pequeña, sólida y redondeada masa de cé-
lulas (Subkutane Stirndrüse) [4], pero no logró in-
terpretar su significado funcional. En 1868, Franz
von Leydig (1821-1908) describió detalladamente la
glándula parietal de las ranas descubierta por Stie-
da. Finalmente, sería Alexander Goette (1840-1922)
quien, en 1872, relacionó filogenéticamente este
Stir­norgan de los anuros con la glándula pineal [6].
Posteriormente, durante la década de 1880, nume-
rosos científicos incidieron en este campo de inves-
tigación, postulando que en las especies predeceso-
ras de los actuales vertebrados, la glándula pineal
podría haber constituido un tercer ojo de carácter
impar. Con todos estos datos, se configuró la ‘teoría
del tercer ojo de los saurios’ de Julien y Peytoureau.
El estudio de la estructura epifisaria en los verte-
brados inferiores dio a conocer el papel fotorrecep-
tor de la glándula pineal de estos animales. Sin em-
bargo, en los mamíferos se catalogó a esta glándula
como un órgano vestigial, recuerdo rudimentario
del tercer ojo de los lacértidos o vertebrados de san-
gre fría [7], destacando, entre ellos, la lamprea y las
iguanas. Esta línea de investigación culminó con la
publicación, por parte de František Karel Studnička
(1870-1955), de un amplio capítulo titulado ‘The pa-
rietal organ’ en el Textbook of comparative microsco-
pic vertebral anatomy de Albert Oppel (1905). Para
Studnička, el ‘órgano parietal’ sería una especie de
excrecencia de la pared cerebral primitiva, formada
por células ependimarias con capacidad para gene-
rar células glandulares y gliales, o incluso neuronas
o fotorreceptores, que ha pervivido en algunas es-
pecies. En concreto, destaca el caso de la lamprea, a
cuyo ‘órgano parapineal’ denominó ‘paráfisis’ [8]. La
consideración de la glándula pineal como un órgano
vestigial sin ninguna función fisiológica, en los ma-
míferos, perduró hasta finales de la década de 1950.
Por otro lado, gracias al avance en la tecnología
óptica y al progreso de la técnica micrográfica se po-
sibilitó, desde mediados del siglo xix, el gran auge
de la anatomía microscópica y, por ende, el conoci-
miento de la estructura histológica del órgano pineal.
Bajo este prisma, fue Giulio Bizzozero (1846-1901),
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El devenir histórico de la glándula pineal (II)
profesor de patología de la Universidad de Turín, el
primer científico que describió, en 1868, varios tipos
celulares en el parénquima pineal. Este autor italia-
no distinguió entre células epifisarias de primera y
segunda clase, a las que atribuyó naturaleza nervio-
sa y conectiva, respectivamente [9]. Apoyándose en
las ideas de Bizzozero, algunos autores posteriores,
entre los que destaca Hagemann (1872), opinaban
que el conarium sería una especie de ganglio ner-
vioso. Otros investigadores, tomando como base de
partida el supuesto carácter glandular del órgano
epifisario, aproximaron, ontogénicamente, sus célu-
las parenquimatosas con otras células epiteliales se-
cretoras, como las células acidófilas de las glándulas
paratiroides [10] o las células ependimarias y de los
plexos coroideos [11]. De hecho, los primeros traba-
jos de la literatura científica que abordaron la cons-
titución histológica del órgano epifisario hicieron de
él un ganglio linfático [12], en el que se encontraban
‘abundantes células redondeadas semejantes a lin-
focitos’. La idea de un órgano epifisario de carácter
neuróglico también fue defendida en los primeros
años del siglo xx. Así, Jean Verne, en 1914, conside-
ró la glándula pineal como un órgano eminentemen-
te glial, cuyas células producirían sin cesar nuevas
fibras a expensas de la cromatina nuclear [13].
Pero sería la denominada Escuela Española de
Histología, durante las primeras décadas del siglo
xx, la que aportaría más luz en este campo [14].
Así, mientras Santiago Ramón y Cajal (1852-1934),
quien consideró el órgano pineal como una ‘glándu-
la vascular sanguínea’, describió minuciosamente la
inervación del cuerpo pineal de varios mamíferos
(Fig. 2a) [15], Nicolás Achúcarro (1880-1918) y José
Miguel Sacristán (1887-1957) analizaron algunos
conceptos histológicos erróneamente heredados de
autores precedentes y establecieron el carácter se-
cretor de la glándula pineal humana (Fig. 2b) [16,17].
Por su parte, Pío del Río-Hortega (1882-1945) se
ocupó de la naturaleza de los tipos celulares pinea-
les y aplicó las novedosas técnicas de impregnación
argéntica al estudio de la epífisis de una gran varie-
dad de aves y mamíferos, incluyendo la especie hu-
mana. Sus conocimientos en esta materia quedaron
reflejados en el capítulo titulado ‘Pineal gland’ de la
prestigiosa obra Cytology and cellular pathology on
the nervous system, editada en 1932, en Nueva York,
por Wilder Penfield (1881-1976) [18], donde Río-
Hortega renombra los dos tipos celulares descritos
en este órgano, denominando células fundamen-
tales o células pineales a las parenquimatosas (Fig.
2c), y células intersticiales a las neuróglicas. Todas
estas observaciones permitieron afirmar a Río-Hor-
tega, en 1922, que ‘las células parenquimatosas de
119
F. López-Muñoz, et al
Figura 2. Dibujos histológicos de la glándula pineal realizados por algunos integrantes de la prestigiosa
Escuela Española de Histología, surgida en torno a la figura de Santiago Ramón y Cajal durante el primer
tercio del siglo xx. a) Dibujo del propio Cajal que representa la inervación simpática de la epífisis de ratón
[15]. a) Plexo intersticial; a: fibras simpáticas que llegan por lo alto; B: corte de un vaso venoso; b: fibras
arribadas con las arterias inferiores; C: corteza cerebral interhemisférica. b) Esquema ilustrativo de la es-
tructura de la glándula pineal humana del adulto, realizado por Achúcarro [17]. A: célula neuróglica con
bola intranuclear; B: célula neuróglica; C: fibras neuróglicas; D: terminaciones nerviosas en los espacios
conjuntivos perivasculares; E: célula nerviosa del interior del lobulillo, que envía apéndices piriformes al
espacio perivascular; F: célula nerviosa de los espacios conjuntivos perivasculares. c) Diversos tipos mor-
fológicos de células parenquimatosas pineales, según esquemas de Río-Hortega [19].
a b c
la pineal… constituyen una modalidad celular con
caracteres típicos, que debe ser estudiada aparte
como algo nuevo’ [19]. Sería, pues, la primera vez
en la historia que se dio entidad propia a ese tipo
celular, que hoy conocemos como pinealocito [14].
En 1943, Wolfgang Bargmann (1906-1978), del De-
partamento de Anatomía de la Universidad de Kiel,
recopiló todos los conocimientos histológicos sobre
la glándula pineal, en lo que sería la primera mono-
graf ía específica sobre este campo de investigación
en relación con la epífisis [20].
Asimismo, en los años que enmarcaron el cambio
del siglo xix al xx se publicaron los primeros datos
de la literatura científica sobre la naturaleza endo-
crina de la glándula pineal. Aunque Galeotti (1897)
ya describió la presencia de supuestos gránulos de
secreción en células pineales [8], sería Zaherina Di-
mitrova, en 1901, la primera autora que se pronun-
ció definitivamente en este sentido. En una extensa
publicación sobre la glándula pineal del hombre y de
varios mamíferos, Dimitrova describió la existencia,
en las células epifisarias, de esférulas o bolas nuclea-
res [21]. Estos ‘granos’ se interpretaron inicialmen-
te como un fenómeno de secreción por parte del
núcleo celular, que posteriormente se regeneraría.
Desde la perspectiva clínica, la primera publicación
que relacionaba el funcionalismo pineal con altera-
ciones endocrinológicas se debe a Gutzeit, quien, en
1896, publicó un caso de teratoma del área pineal
en un niño de 7,5 años que presentaba un desarro-
120
llo precoz y excesivo de los genitales externos [22].
Dos años más tarde, Otto Heubner (1843-1926) vol-
vió a asociar la existencia de tumores pineales con
una pubertad precoz, al estudiar el caso de un niño
de 4,5 años fallecido con este tipo de tumor que de-
sarrolló, en su último año de vida, unos marcados
caracteres sexuales primarios y secundarios [23].
Por su parte, Otto Marburg (1874-1948) describió el
‘síndrome de genitosomía precoz’ y catalogó la glán-
dula pineal como elemento inhibidor del desarrollo
sexual o ‘glándula de la castidad’ [24]. Sin embargo,
durante la década de los cuarenta, algunos autores,
como Dorothy S. Russell (1895-1983), en 1944 [25],
o Nathan B. Friedman (1911-2001), en 1947 [26],
observaron que la mayoría de los tumores de la zona
pineal eran realmente parapineales, desarrollados a
partir de restos embrionarios, a modo de semino-
mas y germinomas; de ahí su relación con la función
sexual. Por su parte, Carlo Foà (1880-1971) demos-
tró experimentalmente el desarrollo temprano de
los caracteres sexuales secundarios y de la función
gonadal en varias especies animales tras diversas le-
siones glandulares, como la pinealectomía [27].
Por último, cabe mencionar que durante la prime-
ra mitad del siglo xx surgió una corriente paracien-
tífica, de carácter filosófico-mitológico, que, al hilo
de los planteamientos cartesianos de control de los
‘espíritus humanos’ por parte de la glándula pineal
y de las corrientes evolucionistas imperantes desde
finales del siglo xix, asimilaron este órgano con el
‘tercer ojo’ de las culturas indostánicas: la ‘puerta de
Brahma’, por la que el espíritu de las personas pue-
de fusionare con el alma del universo, o el tercer ojo
del dios hindú Shiva. Estas corrientes alcanzaron su
máxima expresión con la denominada antroposo-
f ía, un intento de asimilación entre el misticismo y
la ciencia moderna desarrollado por Rudolf Steiner
(1861-1925), y que perpetuó este tipo de mitos, re-
lacionando la glándula pineal, por ejemplo, con el
único ojo del cíclope Polifemo de las obras homé-
ricas o con la práctica medieval de la tonsuras de la
región parietal por parte de los monjes cristianos.
Siguiendo esta corriente, Dietrich Boie (1923-2001)
acabó definiendo el órgano pineal como ‘la consoli-
dación f ísica de un centro etéreo’ [28].
La glándula pineal como
órgano neuroendocrino
Hacia la mitad del siglo xx concurrieron tres even-
tos científicos de enorme importancia, que hicieron
posible el impresionante avance habido en la inves-
tigación pineal desde mediados de la década de los
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 El devenir histórico de la glándula pineal (II)

sesenta: la publicación, en 1954, del libro titulado Figura 3. Aaron B. Lerner, primer director del Departamento de Derma-
The pineal gland por parte de Mark D. Altschule y tología de la Universidad de Yale, en una fotografía de 1971. El equipo
Julian Kitay, de la Universidad de Harvard; el aisla- de Lerner fue el responsable del aislamiento de la melatonina, el más
trascendente de los descubrimientos de la historia de la investigación
miento de la melatonina, en 1958, por Lerner et al, pineal. Debajo, estructura química de la melatonina.
de la Universidad de Yale; y el descubrimiento de
que este órgano endocrino estaba directamente con-
trolado por factores ambientales externos [29-31].
La sucesión de todos estos importantes hallazgos en
un corto período (1954-1965) inició las bases del co-
nocimiento científico actual sobre la glándula pineal,
modificando el caduco concepto de órgano vestigial
sin relevancia fisiológica, por el moderno y actual
concepto de ‘transductor neuroendocrino’ [32].
A principios de la década de los cincuenta, Alt­
schule y Kitay, quienes habían correlacionado la
administración de extractos pineales con modifica-
ciones del tamaño de los ovarios en la rata, repasa-
ron toda la controvertida literatura científica sobre
la glándula pineal publicada hasta 1953 (un total de
1.762 trabajos originales), y publicaron, en 1954, el
libro titulado The pineal gland. Desde su revisión crí-
tica al estado del conocimiento sobre la glándula pi-
neal en aquel tiempo, estos autores concluyeron que
las tres funciones probables del órgano pineal eran:
el control de la función gonadal; la participación en
la respuesta cromática de la piel, en los vertebrados
inferiores, a los cambios de luz ambiental; y un víncu-
lo potencial con los trastornos del comportamiento
[33]. Con esta obra, la glándula pineal entró definiti-
vamente en los ambientes académicos de la ciencia.
El siguiente paso fue la identificación del factor
endocrino responsable de la actividad funcional de
la glándula pineal. En este sentido, ya en 1917, Carey
P. McCord (1886-1979) y Floyd P. Allen, de la Uni-
versidad Johns Hopkins, pudieron confirmar que
los extractos pineales eran capaces de blanquear la
piel de los renacuajos [34], posiblemente debido a pineal, exhibía una función endocrina. Durante los
un fenómeno de agregación de los gránulos de pig- siguientes años, varios autores, fundamentalmente
mento en melanóforos individuales. Cuarenta años de los grupos de Julius Axelrod (1912-2004), del De-
después, Aaron B. Lerner (Fig. 3), de la Universi- partamento de Farmacología Clínica del National
dad de Yale, comenzó sus estudios para identificar Institutes of Health, en Bethesda, y de Virginia M.
el factor responsable de este oscurecimiento de la Fiske (1910-1999), del Wellesley College, demostra-
piel en anfibios, inicialmente junto con Yoshiyata ron que la síntesis de la melatonina en la principal
Takahashi, un internista de la Universidad de Tokio, célula del órgano pineal, el pinealocito, era regulada
que finalizaron en 1958 con el aislamiento de una en los mamíferos por la luz ambiental [29,30,36], a
pequeñísima cantidad (100 µg) de una indolamina través de una vía neural que, de la retina, termina-
(N-acetil-5-metoxitriptamina) extraída del proce­ ba en las neuronas simpáticas del ganglio cervical
samiento de 250.000 glándulas pineales bovinas superior, y que se trataba de un derivado de la sero-
(100 kg de material), a la que denominó ‘melatoni- tonina [37], una indolamina distribuida por todo el
na’ (Fig. 3) (del griego melas, negro u oscuro) [35]. organismo, incluido el cerebro.
Este descubrimiento supuso el mayor de los hitos La naturaleza neuroendocrina de la glándula pi-
en la historia de la investigación pineal, debido a neal quedó definitivamente contrastada en 1965,
que, finalmente, se pudo demostrar que una sustan- merced a la publicación de dos trabajos científicos
cia química, sintetizada y liberada por la glándula de gran trascendencia en este campo. Por un lado,

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F. López-Muñoz, et al
Figura 4. Circuito neuronal retina-glándula pineal, con sus correspondientes centros de conexión.
Roger A. Hoffman y Russel J. Reiter, del Laborato-
rio de Investigación Médica de Edgewood Arsenal
(Maryland), demostraron que los cambios gonada-
les en roedores expuestos a condiciones de oscuri-
dad desaparecían totalmente después de efectuar
una pinealectomía [31], mientras que Axelrod y su
entonces colega del National Institutes of Health,
Richard J. Wurtman, posteriormente director du-
rante 20 años del Centro de Investigación Clínica
del Massachusetts Institute of Technology, intro-
dujeron el término ‘transductor neuroendocrino’
para referirse a la glándula pineal [32]. Con este
concepto, los mencionados autores intentaron ex-
plicar el principio de la fisiología pineal, esto es, la
transformación de la información luminosa externa
que alcanza la glándula desde la retina, a través de
un circuito nervioso, en una respuesta endocrina,
consistente en la síntesis y liberación de la hormo-
na melatonina (Fig. 4), que, a su vez, actuaría como
un potente neurotransmisor en el sistema nervioso
central, haciendo del órgano pineal una especie de
‘reloj biológico’ [32]. En este trabajo, publicado en
la revista Scientific American, Axelrod y Wurtman
propusieron su ‘hipótesis de la melatonina’, desta-
cando que, en respuesta a los cambios lumínicos
del entorno, la glándula pineal no sólo secretaría su
hormona, sino que ésta también era capaz de mo-
dificar las funciones reproductivas en los mamífe-
ros. Las grandes aportaciones de Axelrod al cono-
cimiento del papel de las monoaminas en el sistema
nervioso central, fundamentalmente el descubri-
miento de los sistemas de recaptación presinápticos
de noradrenalina, le hicieron merecedor del premio
122
Nobel de Medicina y Fisiología, que le fue otorgado
en el año 1970.
Precisamente, el desarrollo de la cronobiología,
sobre todo a partir de la publicación, en 1958, del
célebre libro titulado Die physiologische Uhr (El
reloj fisiológico), de Erwin Bünning (1906-1990), y
el estudio de los ritmos biológicos han constituido
un respaldo poderoso para la expansión científica
del estudio de la glándula pineal. De hecho, a prin-
cipios de la década de los setenta, se demostró la
existencia de un oscilador circadiano situado en el
núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que con-
trolaría la síntesis de melatonina en el órgano pi-
neal en función de la actividad de la enzima sero-
tonin-N-acetil-transferasa [38]. Así, en condiciones
de integridad del mencionado circuito neuronal, la
melatonina exhibe un típico patrón rítmico de sín-
tesis y secreción, de forma que, durante el día, las
concentraciones plasmáticas de la hormona son ba-
jas (10-20 pg/mL), mientras que durante la noche
experimentan un incremento significativo (80-120
pg/mL), con un marcado pico entre las 24 y las 3
horas [39]. Por tanto, la glándula pineal formaría
parte, a modo de engranaje de trascendental im-
portancia, del ‘reloj biológico’ responsable de ade-
cuar los ritmos biológicos a los cambios periódicos
del ambiente [40]. Entre los cambios cíclicos que
normalmente se producen en nuestro organismo y
que están regulados por este sistema sincronizador,
cabe mencionar los ciclos sueño-vigilia, la secreción
de diferentes hormonas o la temperatura corporal.
La identificación de las dianas biológicas sobre
las que la melatonina ejerce sus acciones fisiológi-
cas constituyó uno de los siguientes pasos de inves-
tigación. De esta forma, a finales de la década de los
setenta, el grupo de Daniel O. Cardinali, de la Uni-
versidad de Buenos Aires (Argentina), identificó los
receptores específicos de la melatonina en cerebro
bovino, utilizando [3H]melatonina [41], y unos años
más tarde, los perfiles farmacológicos de estos re-
ceptores se caracterizaron definitivamente, gracias
al uso del radioligando 2-[125I]iodomelatonina, un
agonista de alta afinidad de éstos, por parte del gru-
po de Margarita L. Dubocovich, de la Northwestern
University Medical School (Chicago) [42]. Hasta el
momento, han sido clonados tres subtipos de re-
ceptores de melatonina en los mamíferos, de los
cuales los denominados MT1 y MT2 (previamente
denominados Mel1a o MTNR1A y Mel1b o MTNR1B,
respectivamente), son de alta afinidad, mientras
el MT3 es de baja afinidad. Estos receptores de la
melatonina pertenecen a un grupo diferenciado de
la superfamilia de receptores metabotrópicos aco-
plados a proteínas G (GPCR) [43]. Inicialmente, se
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describió otro receptor, denominado Mel1c, identi-
ficado en anfibios y pájaros y no perteneciente a la
familia de GPCR [43]. La densidad y localización de
los receptores melatoninérgicos varía considerable-
mente entre las diferentes especies de mamíferos y
no solamente se han localizado en el sistema ner-
vioso central, sino también en otros órganos perifé-
ricos, como linfocitos, plaquetas, epitelio prostático,
células de la granulosa de folículos preovulatorios,
espermatozoides, etc. [44]. Esta amplia distribución
permite explicar el papel de la melatonina sobre los
ritmos cardiovasculares, la función gastrointesti-
nal y el funcionalismo endocrino e inmunológico,
así como su implicación en diferentes patologías
[45,46]. Es más, en la actualidad, diferentes análo-
gos sintéticos de la melatonina están siendo estu-
diados desde la perspectiva terapéutica [47,48].
Desde la perspectiva académica, los primeros
años de la década de los ochenta proporcionaron
otra serie de eventos científicos que llevaron a la
madurez definitiva de la investigación pineal. En
1977, bajo el liderazgo del profesor Johannes Ariëns-
Kappers (1910-2004), de la Universidad de Ámster-
dam, y el apoyo de su discípulo, el profesor Paul Pé-
vet, de la Universidad Louis Pasteur, de Estrasburgo,
fue fundado el European Pineal Study Group, pos-
teriormente denominado European Pineal Society,
sociedad científica que celebró su primera reunión
en Ámsterdam, en 1978. Los resultados científicos
de esta conferencia se publicaron en el volumen
número 52 de la prestigiosa serie Progress in Brain
Research (1979). Dos años después, bajo la dirección
del profesor Lutz Vollrath, del Instituto de Anato-
mía y Biología Celular de la Universidad de Mainz,
se publicó el libro más completo y extenso sobre la
glándula pineal: The pineal gland (1981). En esta
obra se recopiló todo el conocimiento científico que
se disponía sobre este órgano hasta ese momento, en
todas las especies animales. Probablemente, el paso
final en el desarrollo de este proceso de consolida-
ción de la ‘pinealogía’ como disciplina científica fue
el lanzamiento, en 1984, de una publicación periódi-
ca dedicada específicamente a este campo, el Journal
of Pineal Research, inicialmente editada por los pro-
fesores Russel J. Reiter, ahora en el Departamento de
Biología Celular y Estructural de la Universidad de
Texas, auténtico inspirador y director del proyecto,
Wilbur B. Quay, del Departamento de Zoología de la
Universidad de California Berkeley, y Michal Kara-
sek, del Departamento de Neuroendocrinología de
la Universidad de Lódź (Polonia). Esta publicación,
incluso al cabo de sus primeros 10 años de vida, se
constituyó en el núcleo central de la literatura cien-
tífica sobre la investigación pineal [49]. Del mismo
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El devenir histórico de la glándula pineal (II)
modo, desde 1989 y bajo el epígrafe Pineal cell biolo-
gy, se han celebrado, hasta la fecha, diez ediciones de
las prestigiosas Gordon Research Conferences, y se
ha planificado la undécima para el año 2010.
Epílogo
Durante las últimas cinco décadas, la investigación
científica sobre la glándula pineal ha experimentado
una enorme expansión en muy diversos aspectos vin-
culados a este órgano y a su funcionalismo, incluidos
los aspectos fisiológicos y patológicos. Como conse-
cuencia de esto, hoy en día se sabe que la glándula
pineal de los mamíferos es un órgano que desarrolla
una elevadísima actividad bioquímica, como lo de-
muestra la presencia en dicho órgano de abundan-
tes aminas biógenas, no sólo de melatonina, como
serotonina, noradrenalina o histamina, además de
múltiples sustancias peptidérgicas (vasopresina, VIP,
oxitocina, NPY, somatostatina, sustancia P, etc.) y
otras hormonas (luteinizante, folicoestimulante, li-
beradora de tirotropina, adrenocorticotropa, prolac-
tina, etc.) [50]. Se puede hablar, pues, de la glándula
pineal como de un órgano neuroendocrino capaz de
sintetizar y liberar substancias activas, que ejercerían
su acción hormonal sobre una serie de órganos y te-
jidos diana, entre los que se encontrarían el hipotála-
mo, la hipófisis, las gónadas, el tiroides, etc. [51]. En
este sentido, en la actualidad se puede considerar la
epífisis, sin riesgo de error, como una glándula de se-
creción interna y un componente importante de los
sistemas fotoneuroendocrinos [52].
No obstante, este papel fisiológico, con la distan-
cia que imponen los avances científicos, parece co-
rrelacionarse estrechamente con el propuesto tres
siglos antes por Descartes, pues el filósofo nos pre-
sentó también al órgano epifisario como una especie
de ‘transductor’ de señales, a modo de centro de inte-
gración sensorial y de relación con el mundo exterior,
regulado por la acción de los ‘espíritus animales’. En
este sentido, hoy conocemos una vía ‘retinoepifisaria’,
propuesta por Moore en 1978 [53], eje sobre el que
se fundamenta la relación de la glándula pineal con el
exterior, y sabemos que este órgano es un ‘transduc-
tor neuroendocrino’ [32] que convierte los estímu-
los externos en respuesta hormonal (producción de
melatonina sobre todo). Estas hormonas actuarían
sobre una serie de órganos diana, los cuales, a su vez,
modificarían, por un mecanismo de feedback, la res-
puesta glandular [51]. Por esto, la teoría de Descar-
tes, junto con el descubrimiento de Lerner, ocupan
los dos puestos prioritarios en la historia de la glán-
dula pineal, de los que es muy difícil poder evadirse.
123
F. López-Muñoz, et al
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 El devenir histórico de la glándula pineal (II)

The historical background of the pineal gland: II. From the seat of the soul to a neuroendocrine organ

Introduction. Throughout history a number of speculations have been put forward concerning the functional role of the
pineal gland, perhaps some of the most important being the neurophysiological proposals by Descartes.
Development. The psychophysiological role conferred on the pineal gland by Descartes in the 17th century, that is, as the
seat of the human soul, had barely any scientific support at the time. Throughout the 18th century interest in the pineal
gland gradually declined and it was considered to be just a vestigial evolutionary element until the second half of the 19th
century, thanks to the boom of comparative anatomy, which confirmed the photoreceptive role of the parietal organ of
the anurans, and of microscopic anatomy, which revealed the histological structure of the pineal gland of mammals.
Conclusions. In the early 20th century the first data were published in the scientific literature on the endocrine aspect
of the pineal gland (on the relation between pineal tumours and precocious puberty), but its ultimate confirmation
took place in 1958, with the isolation of melatonin by the team led by Aaron B. Lerner. Later, the term ‘neuroendocrine
transducer’ was introduced to explain the principle of the pineal gland, that is to say, the transformation of information
about light from the retina into an endocrine response consisting in the synthesis and release of the hormone melatonin.
In turn, this hormone acts as a powerful neurotransmitter in the central nervous system, which makes the pineal gland a
kind of ‘biological clock’.
Key words. Descartes. History of medicine. Melatonin. Neuroendocrine transducer. Pineal gland.

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