DERIVADOS IMIDAZÓLICOS Y TRIAZÓLICOS

1. DERIVADOS IMIDAZÓLICOS

Generalidades

 Es el grupo de antifúngicos más numeroso y se caracteriza por su amplio espectro de

actividad y potencia frente a los hongos patógenos.
 Existen múltiples presentaciones (tópica, oral, parenteral)
 En este grupo se distinguen 2 subgrupos determinados por el número de nitrógenos
en el anillo azólico de la molécula: los imidazoles con 2 nitrógenos (ketoconazol) y los
triazoles con 3 nitrógenos (itraconazol y fluconazol).
 Son fármacos lipofílicos que actúan sobre la pared fúngica inhibiendo la síntesis del
ergosterol (principal esterol fúngico constituyente de la membrana celular), y por esta
razón son menos tóxicos para las células del huésped cuyo principal esterol es el
colesterol.
 La diana de los azoles es la enzima C-14-alfa-desmetilasa, que depende del sistema
citocromo P450.
 Otra característica de interés de los derivados azólicos es que permiten a veces, por
sus características farmacocinéticas, la administración discontinua. [ CITATION
Mar04 \l 3082 ]

Estructura

El imidizazol tiene dos átomos de nitrógeno está relacionado

formalmente con el pirrol, pero es mucho más estable que este frente
a la oxidación, reducción y ácidos. Este es más básico que el pirrol, e
incluso más básico de la piridina la razón es que la protonación de
uno de uno de los dos nitrógenos (N-3) no destruye el sextete
aromático del sistema cíclico.

Mecanismo de acción
Algunos imidazoles poseen un efecto directo sobre la membrana celular. Este efecto se
pone de manifiesto mediante el efecto sinérgico que tiene lugar entre estos imidazoles y
determinados detergentes, y conlleva un efecto fungicida, a diferencia de la inhibición
de la síntesis de ergosterol, que produce un efecto fungistático.

Estos fármacos cambiaron la historia de la medicina y se considera que los antifúngicos

sistémicos derivados del imidazol y del triazol constituyen el avance más importante de
los últimos años, en el tratamiento de las micosis sistémicas oportunistas. Los
imidazoles son bastante tóxicos, pero los triazoles sirven para tratar algunas micosis
sistémicas que antes eran intratables, con muy buena tolerancia por parte de los
pacientes.

Ejemplos:

1. Ketoconazol

Generalidades

 Es un imidazol activo por vía oral, a diferencia del clotrimazol y miconazol que
son activos solo por vía tópica, este último también puede utilizarse por vía i.v.
pero es sumamente tóxico.
 Su biodisponibilidad depende de la acidez gástrica y su vida media es
dependiente de la dosis, siendo de unos 90 min tras la administración de 200 mg
y de 3-4 horas cuando se ingieren 400-800 mg.
 Se ha empleado profusamente en candidiasis mucocútanea, esofagitis por
Candida, candidiasis vaginal y dermatofitosis (infecciones de uñas, pelo y piel
causadas por hongos dermatofitos)

Estructura

Químicamente se caracteriza por la presencia del grupo imidazol y de un grupo

piperazina, siendo su fórmula molecular C26 H28Cl2N4O4.

Farmacocinética

Se absorbe en forma variable por vía oral. El ketoconazol requiere un medio ácido
para absorberse, por ello los pacientes que reciben antihistamínicos bloqueadores de
los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) o antiácidos pueden tener
dificultades en la absorción. La ingestión de alimentos no interfiere la absorción. La
distribución es limitada y penetra poco a líquido cefalorraquídeo, se elimina por
 leche materna. Más del 90% circula unido a proteínas, principalmente albúmina, el
15% se une a los eritrocitos y el 1% libre. La vida media aumenta con la dosis, si es
de 200 mg es de 4hs. Y con una dosis de 800 mg pude llegar a 7-8 hs. El
ketoconazol se metaboliza extensamente los metabolitos inactivos se eliminan por
las heces.
Efectos colaterales: Los más frecuentes son náuseas, anorexia y vómitos y son
dosisdependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir administrando la
dosis con alimentos, al acostarse o en dosis divididas.

2. Bifonazol

Generalidades

 Está indicado en dermatofitosis del pie, de la mano, del cuerpo y pliegues

cutáneos, en la candidiasis y en la pitiriasis versicolor.
 Se alcanzan tasas de curación elevadas en la mayoría de las micosis
superficiales con tratamientos de 2 a 3 semanas (bifonazol 1%).
 Está disponible en forma de crema, gel, solución, polvo al 1%, así en una
nueva formulación que incluye urea para el tratamiento de las onicomicosis.

Estructura

Es un miembro de la clase de imidazoles que llevan un sustituyente alfa- (bifenil-4-il)

bencilo en la posición 1.

Farmacocinética

El bifonazol penetra bien en las capas infectadas de la piel. Las concentraciones en los
distintos estratos cutáneos, a las 6 horas de su administración, varían desde 1000
mg/cm3 en el estrato superior de la epidermis (estrato córneo) hasta 5 mg/cm3 en el
estrato papilar. Todas las concentraciones determinadas se sitúan, dentro del intervalo
de actividad antimicótica. El período de residencia en la piel dura de 48 a 72 horas para
la crema de bifonazol y de 36 a 48 horas para la solución de bifonazol.

Los estudios farmacocinéticos efectuados tras la aplicación tópica sobre la piel humana
intacta han mostrado que sólo se absorbe una pequeña cantidad de bifonazol (0.6-0.8%
de la dosis); las concentraciones séricas resultantes se situaron siempre por debajo del
límite de detección (es decir, <1 ng/ml). Se observó únicamente una ligera absorción
tras la aplicación sobre piel inflamada (2-4% de la dosis respectiva).
Mecanismo de acción

Impide la síntesis de ergosterol (por inhibición de la enzima lanosterol 14-alfa

desmetilasa dependiente del sistema del citocromo P-450), lo que lleva a una alteración
estructural y funcional de la membrana citoplasmática. Es un antifúngico de amplio
espectro con actividad frente a dermatofitos, levaduras, mohos y otros hongos como
Malassezia furfur. La acción sobre dermatofitos (p. ej. Trichophyton spp.) in vitro es
fungicida, y sobre levaduras fungistática.

3. Clotrimazol

Generalidades

 Fue el primero de los imidazoles que se comerializó.

 Se emplea en dermatofitosis, infecciones mucocutáneas (área orocutánea,
orofaríngea, perianal, vulvovaginal e intertriginosa) producidas por especies de
Candida, y la pitiriasis versicolor.
 Su actividad es superior a la que muestran la griseofulvina y la nistatina frente a
hongos filamentosos.
 Su biodisponibilidad oral es satisfactoria, pero produce molestias gástricas y
síntomas neurológicos importantes, por lo que sólo se usa por vía tópica.
 Por vía tópica es seguro y efectivo en las candidosis vaginales y cutáneas, con
efectos satisfactorios en terapias a corto plazo.
 Sus efectos secundarios son, en general, leves y transitorios y consisten en
alteraciones alérgicas/dermatológicas.

Estructura

El clotrimazol es un miembro de la clase de imidazoles que es 1H-imidazol en el que el

hidrógeno unido a un nitrógeno se reemplaza por un grupo monoclorotritilo.

Farmacocinética

Absorción: penetración dérmica. Absorción sistémica mínima. Después de la aplicación

vaginal puede absorberse de 10 a 30 % de la dosis y se metaboliza en el hígado a
compuestos inactivos que se excretan por las heces y la orina.

Mecanismo de acción
El clotrimazol es un derivado sintético de imidazol con actividad antifúngica de amplio
espectro. El clotrimazol inhibe la biosíntesis de esteroles, particularmente ergosterol , un
componente esencial de la membrana celular fúngica, dañando y afectando así la
permeabilidad de la membrana celular. Esto resulta en fugas y pérdida de compuestos
intracelulares esenciales, y eventualmente causa lisis celular.

4. Miconazol

Generalidades

 La actividad in vitro del miconazol abarca hongos dermatofitos, dimórficos,

filamentosos (Aspergillus), levaduras, hongos causantes de micetoma y bacterias
grampositivas.
 Resulta útil en el tratamiento de la pitiriasis versicolor, dermatofitosis y
candidosis cutánea y vaginal.
 Los niveles de toxicidad provocados por el miconazol permiten sólo de forma
ocasional la administración intravenosa para el tratamiento de ciertas
coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis, uso que quedó descartado con la
aparición de los derivados triazólicos.
 Se han descrito porcentajes del 4% de pacientes que presentaban irritación local
y efectos adversos poco relevantes en comparación con la administración
intravenosa.

Estructura

Imidazol es un miembro de la clase de imidazoles que es 1- (2,4-diclorofenil) -2-

(imidazol- 1-il) etanol en el que el hidroxilo hidrógeno se reemplaza por un grupo 2,4-
diclorobencilo. Es un éter, un miembro de imidazoles y un diclorobenceno.

Farmacocinética

La absorción oral es reducida (inferior al 20-30% sobre la dosis administrada) y el valor

máximo en suero se detecta a las 4 h, con una vida media de 24 horas. La aplicación
tópica de miconazol se caracteriza por una buena penetración en el estrato córneo, sobre
el que permanece 4 h, produciéndose una absorción mínima en la piel y la eliminación
del 1% por orina.

Mecanismo de acción

Antimicótico de amplio espectro. Modifica la permeabilidad de la membrana fúngica, al

inhibir la biosíntesis del ergosterol o de otros esteroles.

TRIAZOLES

GENERALIDADES:

 Los triazoles se toleran mejor; entre de ellos destacan fluconazol e itraconazol,

que son los triazoles de primera generación; recientemente se desarrollaron los
de segunda generación, entre ellos voriconazol, ravuconazol y posaconazol,
cuyo espectro de acción ha mejorado frente a otros hongos. El que se ha
estudiado más ha sido el voriconazol, con muy buenos resultados en cuanto a
muerte celular.
 Escasas reacciones adversas
 Menor toxicidad
 Los efectos adversos son náuseas, anomalías endocrinológicas (irregularidad
menstrual, ginecomastia en hombres) y alteraciones de las pruebas hepáticas,
que es uno de los efectos más frecuentes.
 El espectro de actividad es amplio
 La aparición de resistencia secundaria ha obligado a cambiar las indicaciones de
profilaxis; cada vez se utiliza menos el tratamiento profiláctico, el que se reserva
sólo para pacientes con riesgo muy elevado y con dosis más altas, para evitar
que sobrevivan poblaciones de levaduras que más adelante generen resistencia
secundaria y fracaso terapéutico.

Estructura

Anillo imidazólico libre unido mediante enlace C-N a otros anillos aromáticos, en
función del número de nitrógenos que tiene el anillo tenemos a los triazoles con 3
nitrógenos
Mecanismo de acción

En cuanto a sus mecanismos de acción, inhiben la biosíntesis de ergosterol en el paso

de desmetilación del lanosterol, en el carbono 14; por lo tanto, su blanco es
la lanosterol-14-alfa-desmetilasa, que es una de las especies del citocromo p450,
localizada en el retículo endoplasmático. La disminución del ergosterol más la
acumulación de esteroles metilados causa una alteración de la membrana celular, la que
se vuelve más permeable y vulnerable a daños. Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A
de la célula fúngica, a través de la inactivación de la enzima C-14-a-dimetilasa, con lo
cual se interrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular. Debido a la falta de
ergosterol se comienzan a acumular esteroles tóxicos intermedios, aumenta la
permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del hongo.

De ahí deriva la toxicidad de estos fármacos, porque algunos de los triazoles son menos
selectivos y suelen actuar sobre enzimas hepáticas y causar hepatitis fulminantes,
porque el mecanismo descrito compromete funciones que dependen de la membrana, en
la que puede haber otras enzimas. Así, se altera el transporte de nutrientes y la síntesis
de quitina, lo que puede inhibir el crecimiento.

Mecanismos de resistencia

 En cuanto a los mecanismos de resistencia, el gen ERG11 codifica para la

enzima blanca de los azoles; por tanto, uno de los mecanismos de resistencia del
 hongo es mutar este gen. No se trata forzosamente de mutaciones por estar en
contacto con el tóxico; se sabe que ciertas poblaciones de Cándida
albicans normalmente van sufriendo cambios, pero cuando surge una presión de
selección, estos cambios se aceleran y surgen algunas poblaciones que se
defienden mejor contra el agente.
 Modificar la diana mediante alteraciones genéticas que aumentan la expresión
del gen o lo amplifican, o efectúan conversión o recombinación mitótica, que
son mecanismos más complejos, pero lo importante es que pueden aumentar la
producción del lanosterol y competir con el antimicótico.

Relación estructura actividad

 Se unen al citocromo P450 en dos lugares: el átomo de hierro y el sitio de unión

al sustrato mediante los átomos de nitrógeno y los grupos hidrófobos

Farmacocinética

Absorción

 Todos los azoles se absorben bien tras la administración por vía oral, que se
concreta en una biodisponibilidad próxima a la máxima (>90%), a excepción
del itraconazol, cuya biodisponibilidad oscila alrededor del 50%.
 Este proceso se efectúa a una velocidad rápida, alcanzándose la
concentración máxima antes de dos horas.

Distribución

 Se distribuyen ampliamente por el organismo

 Unión a proteínas baja a excepción del itraconazol.
 Medicamentos como el fluconazol alcanzan concentraciones similares a las
plasmáticas en LCR.

Metabolismo y eliminación

 La eliminación presenta las mayores diferencias entre los distintos triazoles. El

fluconazol se elimina en mayor proporción por la orina, mientras que el
itraconazol y el voriconazol lo hacen mayoritariamente mediante metabolismo
hepático. El metabolismo del voriconazol está producido por tres de las
isoenzimas de este sistema, fundamentalmente 2C19 y en menor medida 2C9 y
3A4 (24), que causan un elevado número de metabolitos hidroxilados, oxidados,
y finalmente muchos de ellos son conjugados con ácido glucurónico.

Ejemplos:

1) Isavuconazol (IVZ) profármaco hidrosoluble del triazol sintético. Se trata de una

molécula relacionada estructuralmente con otros triazoles hidrosolubles, lo que
lo hace adecuado para desarrollar formulaciones orales e intravenosas. Elevada
 actividad frente a aislamientos de Cándida resistentes y también frente a otros
oportunistas como Aspergillus, Cryptococcus y Mucorales, entre estos últimos.
Las concentraciones plasmáticas de IVZ aumentan rápidamente tras la
administración oral del profármaco, alcanzando concentraciones plasmáticas
máximas a las 2-3,5 h tras la administración. Entre sus características más
importantes destaca su elevada vida media en suero humano (85- 117h) tras
dosis oral de 100 mg seguidos de dosis de mantenimiento de 50 mg/día, y dosis
oral de 100 mg seguidos de dosis de mantenimiento 200 mg/día. La excreción es
por vía hepática, y el fármaco aparece en heces prácticamente en su totalidad.
Todo ello puede evitar los efectos tóxicos derivados del uso de vehículos como
ciclodextrinas para la administración oral, recientemente, el isavuconazol ha
sido aprobado por la FDA para su uso en el tratamiento alternativo de las
aspergilosis y mucormicosis invasora.

2) Itraconazol.- Se comercializa en forma de cápsula y en solución, una para

administración oral y otra para administración intravenosa. El itraconazol se
metaboliza en el hígado. La semivida del itraconazol en estado estable es de 30 a
40 h. La concentración constante de itraconazol no se alcanza hasta cuatro días
de iniciado el tratamiento; por tanto, se recomienda administrar una dosis de
carga al comenzar el tratamiento de una micosis profunda, fármaco preferente en
pacientes con infecciones insidiosas o no meníngeas por B. dermatitidis, H.
capsulatum, P. brasiliensis y C. immitis y tratamiento de la aspergilosis invasora
insidiosa fuera del SNC. En el tratamiento de las micosis profundas se
administra una dosis de carga de 200 mg de itraconazol cada 8 h durante los
primeros tres días seguido de la administración de dos cápsulas de 100 mg cada
12 h con los alimentos. Se absorbe por via gastrointestinal, posee menos efectos
adversos que el ketoconazol.
3) Fluconazol.- El fluconazol oral se absorbe casi por completo en las vías
gastrointestinales; la presencia de alimentos o la acidez gástrica no modifican su
biodisponibilidad. La excreción renal representa más de 90% de la eliminación y
la semi vida es de 25 a 30 h. Penetra fácilmente en líquidos corporales, incluidos
esputo y saliva. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son de
50 a 90% de los valores simultáneos en plasma.
4) Voriconazol.- es un triazol con estructura similar a la del fluconazol pero con
mayor actividad in vitro, un espectro más extendido y deficiente solubilidad en
agua. Su biodisponibilidad oral es 96% y su fijación a las proteínas es de 56%.
Su absorción no necesita del ácido gástrico. Menos de 2% del fármaco original
se recupera en la orina, aunque 80% de los metabolitos inactivos se secretan en
ésta. La semivida de eliminación plasmática es de 6 h. El tratamiento casi
siempre comienza con una solución intravenosa de 6 mg/kg cada 12 h en dos
dosis, seguida de 4 mg/kg cada 12 h, una vez que el paciente mejora, se pasa a la
vía oral, con dosis de 200 mg cada 12 h.
Bibliografía
Azanza, J. R. (12 de Febrero de 2017). Revista Iberoamericana Micol. Obtenido de
Revista Iberoamericana Micol: http://www.reviberoammicol.com/2007-
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https://ri.conicet.gov.ar/handle/11336/14381

Valdés, B. S. (3 de Mayo de 2015). Scielo. Obtenido de Scielo:

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
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