CATEDRÁTICO: BALDERAS RODRÍGUEZ JOSÉ PEDRO

ALUMNO: BARCENAS HERNÁNDEZ ANGEL

CLÍNICA: ENDOCRINOLOGÍA

Medicina sólo hay una y es efectiva cuando tiene evidencia científica detrás que la respalde.
Una mujer menopáusica sana, no obesa, de 53 años de edad, presenta un historial de síntomas
de menopausia de 8 meses, notando empeoramiento de los sofocos, sudoración nocturna y
trastornos del sueño con fatiga que afecta su trabajo. Su madre tenía cáncer d e seno a los 75
años de edad. Los resultados de una mamografía reciente fueron negativos. El paciente ha
escuchado que la terapia hormonal puede ser dañina pero le preocupa el funcionamiento en el
trabajo. ¿Cómo le aconsejarías a este paciente?
A medida que las mujeres envejecen y los niveles de estrógeno disminuyen, aumentan los riesgos
de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y deterioro cognitivo. Aunque del 70 al 80% de
las mujeres menopáusicas notan sofocos y sudores nocturnos (síntomas vasomotore s),
sensaciones transitorias de calor, sudoración, rubor, ansiedad o escalofríos que duran de 1 a 5
minutos (o alguna combinación de ambos), solo el 25% busca ayuda. Con la disminución de los
niveles de estrógeno, la zona termorreguladora se estrecha, lo que lleva a calor.
Los riesgos de los sofocos incluyen menopausia precoz o quirúrgica; raza negra o grupo étnico
hispano; un alto índice de masa corporal o un estilo de vida sedentario; fumar; estrés, ansiedad
y depresión; trastorno de estrés postraumático, violencia de pareja y agresión sexual; y el uso de
moduladores selectivos de receptores de estrógenos o inhibidores de aromatasa.

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Los síntomas vasomotores, prevalentes entre las mujeres perimenopáusicas tardías y
menopáusicas recientes, están asociados con una dism inución de la calidad del sueño, dificultad
para concentrarse, irritabilidad, calidad de vida reducida, peor estado de salud y pérdida ósea, y
están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y cambios cognitivos.
Los datos longitudinales de un gran estudio de EE. UU. Indicaron que los sofocos persisten más
de lo que inicialmente se pensaba, una mediana de 7,4 años, y que la duración variaba según la
raza o el grupo étnico: 5 años entre las mujeres asiáticas, 7 años entre las mujeres blancas, 9
años entre los hispanos y 10 años entre mujeres negras.
El síndrome genitourinario de la menopausia, con cambios en la vejiga, la vulva y la vagina, afecta
a casi la mitad de las mujeres posmenopáusicas. Los síntomas incluyen sequedad vaginal, ardor,
irritación, falta de lubricación, dispareunia (sexo doloroso), urgencia y frecuencia urinarias,
disuria e infecciones recurrentes del tracto urinario.
El subdiagnóstico y el subtratamiento afectan negativamente las relaciones y la calida d de vida.
La terapia hormonal de la menopausia alivia los sofocos y los sudores nocturnos, reduce la
pérdida ósea y el riesgo de fracturas y (administrado localmente) aborda el síndrome
genitourinario de la menopausia. Los estudios de observación han s ugerido la reducción de los
riesgos de enfermedad cardiovascular y demencia con la terapia hormonal posmenopáusica, pero
el Instituto de Sangre informó un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, tromboembolismo
venoso (TEV) y cáncer de mama. Se produjo un pánico generalizado entre las mujeres y los
proveedores, con millones de pacientes que interrumpieron la terapia hormonal. La FDA emitió
una advertencia en recuadro sobre los riesgos de enfermedades cardiovasculares y cáncer de
seno observados en el ensayo WHI, indicando que "los estr ógenos con o sin progestágenos deben
prescribirse a las dosis efectivas más bajas y durante el menor tiempo posible de acuerdo con
objetivos de tratamiento ", y aplicó esta advertencia a todas las dosis y vías de administración de
productos de estrógenos y progestágenos.
ESTRATEGIAS Y EVIDENCIA
Síntomas vasomotores
En ausencia de contraindicaciones, la terapia hormonal sistémica sigue siendo la terapia más
efectiva para los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia (Tabla 1 y Fig. 1).
Una revisión que incluyó 24 ensayos controlados aleatorios informó que el estrógeno solo o en
combinación con progestágeno (progesterona o progestina sintética; en adelante, terapia
combinada) redujo la frecuencia semanal de los sofocos en un 75% y la gravedad en un 87%, sin
claras diferencias en el efecto entre los estrógenos conjugados y el tr atamiento oral o
transdérmico.
Riesgo de enfermedad cardiovascular en el ensayo WHI
El tratamiento de ambos grupos en el ensayo WHI se interrumpió temprano para evitar posibles
daños. La provisión de terapia combinada (0.625 mg de estrógenos equinos conjugados [CEE] más
2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en mujeres que no se habían somet ido a
histerectomía) se suspendió en una mediana de 5.6 años debido a la probabilidad de que se
transmitiera un mayor daño que beneficio. En comparación con el placebo, la terapia combinada
aumentó el riesgo anual de eventos de enfermedad coronaria de 0.6 por 1000 mujeres y de
accidente cerebrovascular y cáncer de s eno de 0.9 por 1000 mujeres. Suministro de estrógenos
(0.625 mg de CEE en mujeres que se habían sometido a histerectomía ) se detuvo a una mediana
de 7.2 años debido a un aumento anual en el riesgo de accidente cerebrovascular de 1.1 por 1000
mujeres, en comparación con placebo, sin beneficio cardiovascular.
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Los posteriores análisis post hoc realizados según la edad y el tiempo desde el inicio de la
menopausia (con la menopausia definida como 12 meses sin un período menstrual) sugirieron un
mayor riesgo de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular entre los participantes de
WHI que comenzaron la terapia hormonal después de los 60 años, con un mayor riesgo después
de los 70 años y sin un aumento significativo en el riesgo (con terapia combinada) o con una
disminución no significativa en el riesgo (con estrógeno solo) entre aquellos que comienzan la
terapia antes de los 60 años o dentro de los 10 años posteriores inicio de la menopausia.
Aunque no se ajustaron para múltiples análisis intermedios, estas observacio nes respaldan la
"hipótesis del tiempo" del beneficio cardiovascular de la terapia hormonal cuando se inicia cerca
del inicio de la menopausia (dentro de los 10 años) y el daño cuando se inicia más allá del inicio
de menopausia (más de 10 años después del inicio o en mujeres mayores de 60 años).

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El menor riesgo absoluto de eventos adversos entre las mujeres de 50 a 59 años de edad implica
que la terapia hormonal puede ser beneficiosa, con menos riesgos en este grupo de edad.

Figura 1 (pág ina o puesta). Pa utas para la terapia hormonal según la edad y el tiempo desde el inic io de la menopausia.
DHEA den ota deh id roepiand rosterona, la Admin is tra ción d e Alimen tos y Med icamentos d e la FDA, el sínd rome gen itourinario GSM
de la men opau sia, el inh ib idor selectivo de la reca pta ción de seroton ina e inh ib id or de la s erotonin a d e SNRI.

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Riesgo de enfermedad no cardiovascular en el ensayo WHI
El riesgo de TEV fue dos veces mayor entre las mujeres en el ensayo WHI que recibieron terapia
de combinación oral que entre las asignadas a placebo. Resultados similares han sido reportados
en estudios observacionales en mujeres que toman estrógenos orales, aunque no se reportó un
riesgo elevado en aquellos que toman estrógenos transdérmicos.
Se informaron menos casos de diabetes de nueva aparición en los ensayos WHI entre las mujeres
que recibieron estrógeno solo y aquellas qu e recibieron estrógeno combinado con progestina que
entre las asignadas a placebo.
Las mujeres en el ensayo que se sometieron a 4 a 5 años de terapia combinada tuvieron un mayor
riesgo de cáncer de mama que los asignados a placebo. Aunque no se observó un aumento en el
riesgo a los 7 años entre las mujeres en el ensayo que tomaron estrógenos solos o después de 13
años de seguimiento acumulativo, datos observacionales prospectivos tienen mostró un mayor
riesgo de cáncer de seno en 4 años entre la s mujeres que recibieron cualquier tratamiento con
estrógenos posmenopáusicos, excepto el estrógeno vaginal.
El riesgo de neoplasia endometrial aumenta c on el uso de estrógenos solos, y el riesgo aumenta
aún más con una mayor duración del tratamiento o dosis más altas.
Aunque los datos de observación han sugerido un menor riesgo de disfunción cognitiva con la
terapia hormonal, en la terapia hormonal del ensayo WHI se asoció con un mayor riesgo entre las
mujeres de 65 años de edad y mayores. El análisis post hoc que implica un seguimiento a largo
plazo no revelan un mayor riesgo de disfunción cognitiva entre las mujeres que iniciaron la
terapia a la edad de 50 a 59 años.
En el ensayo WHI, tanto la terapia combinada como el estrógeno solo disminu yeron el riesgo de
fractura de cadera en aproximadamente un 33%, mientras que la terapia combinada redujo el
riesgo de cáncer colorrectal. Aunque algunos estudios observacionales han demostrado un mayor
riesgo de cáncer de ovario con terapia hormonal, no se observó un aumento significativo en el
riesgo en el ensayo WHI.
Durante el período de seguimiento acumulativo de 18 años, que incluyó el período de
intervención y el seguimiento posterior a la intervención, no hubo un aumento significativo en la
mortalidad general o en la mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares o cáncer
se encontró que estaba asociado con la terapia hormonal sistémica.
Dosificación, formulación y vía de administración
Los estrógenos orales y transdérmicos alivian los so focos y los sudores nocturnos a dosis
estándar, con un beneficio típicamente obse rvado dentro de las 2 semanas. Las dosis más bajas
pueden evitar el riesgo excesivo de TEV, sensibilidad en los senos y s angrado inesperado, pero el
alivio de los síntomas puede tomar hasta 8 semanas. Se ha aprobado un parche de dosis ultra
baja que administra 0.014 mg por día para la prevención de la osteoporosis y también reduce los
sofocos.
Debido al metabolismo hepático de primer paso, los estrógenos orales aumentan los niveles de
globulina fijadora de hormonas sexuales, triglicéridos y proteína C reactiva; Estos efectos se
evitan mediante la administración transdérmica. Los estudios de observación sugieren menores
riesgos de TEV y accidente cerebrovascular con la terapia transdérmica que con la terapia oral .
La administración transdérmica es preferible para las mujeres con obesidad y para aquellas con
hipertrigliceridemia o baja libido (Fig.1, Tabla 2).

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Los progestágenos (progestágenos sintéticos y progesterona) se usan en mujeres con útero
intacto para protegerse contra el cáncer uterino. Los estudios de observación han sugerido que
los riesgos de TEV y posiblemente el cáncer de seno y los efectos negativos sobre el estado de
ánimo y los niveles de lípidos son más bajos con la progesterona micron izada que con las
progestinas.
La combinación de una dosis diaria de 20 mg del bazedoxifeno modulador selectivo del receptor
de estrógenos con 0,45 mg de CEE es una terapia sin progestágenos aprobada para el tratamiento
de los síntomas vasomotores y la prevención de la osteoporosis. Los ensayos aleatorios con una
duración de hasta 2 años informaron que la densidad mamaria de los senos y las tasas de
sensibilidad en los senos y sangrado vaginal con esta terapia fueron similares a los informados
con placebo.
Las hormonas bioidénticas aprobadas por la FDA incluyen tratamientos sistémicos (administrados
por vía oral o mediante un parche, anillo, aerosol, gel o loción), estradiol vaginal (administrado
en cremas, un anillo, tabletas o supositorios) y progesterona oral, así como un cápsula de
combinación oral que entrega 1 mg de estradio l y 100 mg de progesterona, que estuvo disponible
en abril de 2019. Las preocupaciones de seguridad relacionadas con los productos compuestos
no aprobados por la FDA y producidos con una mínima regulación y monitoreo del gobierno
incluyen la posibilidad de sobredosis y subdosificación; la presencia de impurezas; y la falta de
datos de esterilidad, eficacia y seguridad, y una eti queta que describa los riesgos.
Los compuestos se recomiendan solo cuando existe una necesidad médica de un régimen o
ingredientes de dosificación inusuales o cuando los pacientes tienen alergias a terapia s
aprobadas.
Interrupción de la terapia hormonal
Existe controversia sobre cuánto tiempo se puede usar con seguridad la terapia hormonal y
cuándo se debe suspender. Los síntomas vasomotores regresan en aproximadamente el 50% de
las mujeres después de la interrupción; Faltan datos para comparar directamente los efectos de
dejar de "pavo frío" con los de disminuci ón gradual durante 3 a 6 meses. Para los sofocos
recurrentes y molestos, la experiencia clínica respalda una disminución gradual, de 6 meses a 1
año. Sin embargo, la protección contra la osteoporosis se pierde r ápidamente con la interrupción.
POBLACIONES ESPECIALES DE MUJERES POSMENOPÁUSICAS
Menopausia Temprana
Los estudios de observación en los que participaron mujeres con menopausia quirú rgica temprana
o insuficiencia ovárica primaria muestran un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular,
osteoporosis y fractura. También existe un mayor riesgo de trastornos afectivos, enfermedad de
Parkinson, disfunción cognitiva y disfunción sexual que en las mujeres con menopausia posterior.
A pesar de la falta de ensayos aleatorios a largo plazo, se recomienda la terapia hormonal, al
menos hasta la edad esperada de la menopausia natural (aproximadamente 51 años), para reducir
los riesgos para la salud a largo plazo necesario para proporcionar alivio de los síntomas o
protección contra la pérdida ósea.
Alternativamente, en mujeres jóvenes, las píldoras anticonceptivas orales (etinilestradiol y
progestina) proporcionan los beneficios de los ciclos regulares y la anticoncepción si se r eanuda
la ovulación espontánea.

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Riesgo elevado de cáncer de mama
El riesgo de cáncer de seno en mujeres que tienen un pariente de primer grado con cáncer de
seno es el doble que en otras mujeres. En el ensayo WHI, el riesgo relativo de cáncer de seno
asociado con la terapia hormonal combinada fue similar independientemente de los antecedentes
familiares de cáncer de seno.
La mayoría de las sociedades médicas recomiendan considerar el riesgo de cáncer de seno cuando
se toman decisiones con respecto al uso de la terapia hormonal y su duración (Tabla 2 ).

Uso extendido de la terapia hormonal

No se recomienda iniciar la terapia hormonal sistémica en mujeres mayores de 60 años en general. La

interrupción generalmente se sugiere después de 5 años o antes de los 60 años. Sin embargo, hasta el
8% de las mujeres continúan teniendo sofocos durante 20 años o más después de la menopausia.

Aunque la American Geriatrics Society tiene advertencias contra el uso de la terapia hormonal e n mujeres
mayores de 65 años, dos sociedades, el Colegio Americano de Ob stetras y Ginecólogos y la Sociedad
Norteamericana de Menopausia, sugieren que la decisión de continuar o suspender la terapia hormonal
debe incluir la evaluación de sus riesgos y sus beneficios, que pueden incluir alivio de los sofocos,
protección contra la pérdida ósea y preservaci ón de la calidad de vida. Los riesgos de la terapia hormonal
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aumentan con la edad y la duración del uso y parecen ser menos marcados en pacientes que toman
estrógenos solos.

Terapias no hormonales

Las terapias no hormonales se recomiendan para mujeres menopáusicas sintomáticas que tienen
antecedentes o un riesgo elevado de cáncer de mama, enfermedad coronaria, TEV o accidente
cerebrovascular, mujeres que tienen contraindicaciones para la terapia hor monal o para quienes los
efectos secundarios son inaceptables, o mujeres que prefieren evitar la terapia hormonal (Tabla 1).

Otras opciones incluyen cambios en el estilo de vida, como usar ventiladores, mantener temperaturas
interiores más frescas, usar ropa en capas y evitar la comida picante, el alcohol, los cigarrillos y las
bebidas calientes.

Las terapias sin receta que se han encontrado que no son más efectivas que el placebo en ensayos
aleatorios de mayor calidad de síntomas vasomotores, incluyen cohosh negro (que está asociado con
toxicidad hepática), dong quai, aceite de onagra, linaza, maca, n − 3 ácidos grasos, ginsen g, trébol rojo
y vitamina E. Los ensayos de fitoestrógenos e isoflavonas de soja han mostrado resultados mixtos, y
existe preocupación por los efectos estrogénicos.

Los datos limitados de los ensayos aleatorios asocian las reducciones en los sofocos con la pérdida de
peso, las terapias para reducir el estrés que implican la atención plena, la hipnosis y la terap ia cognitiva
conductual.

Los ensayos de acupuntura, ejercicio y yoga para el alivio de los síntomas vasomotores han mostrado
resultados inconsistentes o negativos. Las terapias farmacológicas no hormonales que han demostrado
reducir la frecuencia y la severidad de los sofocos en ensayos aleatorios incluyen inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina, recaptación de serotonina y norepinefrina inhibidores, gabapentinoides
y clonidina. Las dosis efectivas de antidepresivos para el ali vio de los sofocos son más bajas que las
utilizadas comúnmente para el tratamiento de la depresión, y el inicio del alivio generalmente ocur re
dentro de 2 a 3 semanas.

El mesilato de paroxetina (7.5 mg por día) es el único tratamiento no hormonal para los síntomas
vasomotores aprobados por la FDA. La paroxetina, un inhibidor del citocromo CYP2D6, disminuye la
conversión de tamoxifeno a su metabolito activo, endoxifeno, lo que puede aumentar el riesgo de
recurrencia del cáncer. En consecuencia, no se recomienda la paroxetina para las mujeres que toman
tamoxifeno.

Los ensayos han mostrado una reducción similar en los síntomas vasomotores con estradiol oral (0.5 mg
por día), venlafaxina XR (75 mg por día) y escitalopram (10 a 20 mg por día).

Síndrome Genitourinario de Menopausia

Se recomiendan terapias vaginales en dosis bajas para los síntomas vulvovaginales (sequedad vaginal,
picazón, vaginitis recurrente y dispareunia) y síntomas urinarios (urgencia urinaria e infecciones
recurrentes de extracción urinaria) que no se alivian con lubri cantes y humectantes vaginales.

Las preparaciones vaginales (cremas, tabletas, supositorios y anillos de dosis bajas) restauran el epitelio
vaginal, la flora, la humedad y las secreciones, aumentan el número de células superficiales y normalizan
el pH vaginal ácido. Mientras que la incontinencia aumentó en el ensayo WHI con la administ ración de
CEE sistémica oral, el uso de estrógenos vaginales disminuye la urgencia urinaria y disminuye el riesgo
de infecciones recurrentes del tracto urinario .

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A pesar de la ausencia de evidencia de que el estrógeno vaginal aumenta el riesgo de cáncer de mama y
endometrio, enfermedad coronaria, accidente cerebrova scular y TEV, lleva la misma advertencia en
recuadro que la terapia hormonal sistémica.

Los niveles circulantes de estrógeno aumentan de manera transitoria con la primera aplicación de
estrógeno vaginal en los tejidos vaginales atróficos. El anillo v aginal de estradiol (que libera 7,5 μg
diarios) y el estradiol vaginal (4 μg diarios) se asocian con la menor absorción sistémica; la absorción
también es muy baja con la administración dos veces por semana de tabletas e insertos vaginales (10 μg
diarios) y con estrógenos conjugados y cremas de estradiol (a dosis de 0.5 mg diarios). En base a los
datos de seguridad recopilados durante 1 año, un progestágeno no es necesaria para la protección
endometrial con la administración de estrógeno vaginal, sin embargo, la hemorragia posmenopáusica
debe evaluarse mediante una biopsia endometrial, una ecog rafía transvaginal o ambas. Por precaución,
se recomiendan humectantes y lubricantes tópicos como tratamiento de primera línea para mujeres con
cáncer sensible al estrógeno; Los oncólogos deben participar al determinar si se prescri ben hormonas
vaginales.

El uso de ospemifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos y supositorios de

deshidroepiandrosterona intravaginal diarios tiene aprobado para el tratamiento de dispa reunia. Sin
embargo, se necesitan más estudios en mujeres con antecedentes de cáncer de mama y en aquellas que
toman un inhibidor de la aromatasa.

PAUTAS

Las pautas de las sociedades profesionales recomiendan la terapia hormonal para el alivio de los síntomas
dentro de los 10 años posteriores al inicio de la menopausia y en mujeres con menopausia precoz o
insuficiencia ovárica primaria, al menos hasta la edad promedio del inicio de la menopausia.

Se recomiendan terapias vaginales para el síndrome genitourinar io de la menopausia.

Las recomendaciones varían con respecto al uso de la terapia hormonal para prevenir la osteoporosis en
ausencia de síntomas vasomotores. Aunque algunas pautas abordan el posible beneficio cardiovascular
de la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas más jóvenes (Tabla 2), ninguna recomienda la
terapia hormonal para la prevención de enfermedades ca rdíacas o demencia.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

La mujer descrita en la viñeta es sana, tiene menos de 60 años y menos de 10 años desde el inicio de la
menopausia, tiene el útero intacto y está buscando terapia para los síntomas vasomotores. De acuerdo
con las pautas profesionales, la discusión con este paciente deb e abordar los beneficios y riesgos de las
terapias hormonales y no hormonales y las incertidumbres con respecto a los efectos del uso hormonal
a largo plazo. En este caso, una recomendación apropiada incluiría una terapia oral de dosis baja con
estradiol (1 mg o 0.5 mg por día) o un tratamiento transdérmico parche (que administra una dosis diaria
de ≤0.05 mg), combinado con progesterona micronizada o una proges tina sintética. Si ella prefiere no
usar o tiene contraindicaciones para la terapia hormonal, se puede iniciar un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (una dosis baja de escitalopram [10 a 20 mg al día] o la dosis diaria de 7.5 mg
de paroxetina aprobada por la FDA). Otras opciones son venlafaxina o gabapentina. Todos estos
medicamentos están disponibles en forma genérica.

Después de 3 a 5 años de terapia hormonal, debe haber un intento de disminuir y eventualmente

descontinuar el tratamiento. Si los síntomas persisten, se podrían ofrecer dosis más bajas o terapia
transdérmica, con una reevaluación periódica de los riesgos y beneficios. Si los humectantes y lubricantes
vaginales no son suficientes para los síntomas genitourinarios después de la interrupción del
tratamiento, se podría ofrecer una terapia hormonal vaginal en dosis bajas.

JoAnn V. Pinkerton. Hormone T herapy for Postmenopausal Women. Engl J Med 2020;382:5. DOI: 10.1056/NEJMcp1714787
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