Curso de Farmacología General FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Licenciatura de Farmacia - UAH Muy manejable

Esquemas sencillos

Tema 12.
Bases farmacológicas de la neurotransmisión
en el Sistema Nervioso Central

Principios básicos de la neurofarmacología

del Sistema Nervioso Central (SNC)
Federico Gago Badenas http://books.google.com/
Universidad de Alcalá http://www.blackwellpublishing.com/matthews/
(federico.gago@uah.es) http://www.cnsforum.com/educationalresources/

Diencéfalo humano
Sistema nervioso humano: Integración de la corteza con
Tálamo (derecho e izquierdo) estructuras subcorticales
Bandas de axones
central y periférico mielinizados
Cerebelo

Hipotálamo
Control de la temperatura
corporal, las sensaciones de
hambre y sed, la fatiga, los
enfados y los ritmos
circadianos.

Nexo entre el sistema

nervioso y el sistema
endocrino a través de la
hipófisis (glándula pituitaria)
Divisiones del cerebro humano adulto:
- Telencéfalo
- Diencéfalo
- Mesencéfalo
- Metencéfalo
- Mielencéfalo
Mesencéfalo humano Los núcleos (“ganglios”) basales:
parte esencial del sistema motor extrapiramidal
Tálamo
Putamen
Cola del
caudado
Cabeza del
caudado

Sustancia gris Globo pálido Amígdala

periacueductal
Formación reticular
mesencefálica
Acueducto cerebral
Núcleo rojo Asociados con el control
Sustancia negra motor, la cognición, las
emociones y la memoria

Los principales estructuras del sistema límbico Mielencéfalo y metencéfalo humanos

Corteza
cingulada
derecha
Fisura Corteza
longitudinal cingulada
izquierda

Fórnix

Hipocampo
Papel primordial en el
Septum Amígdala procesado y memoria de las
reacciones emocionales
Cuerpo
mamilar
Puente troncoencefálico Cerebelo
(protuberancia anular o puente de Varolio)
Mantenimiento postura corporal
Formación reticular Bulbo raquídeo
Papel regulador de la respiración, ritmo cardíaco, movimientos del mielencéfalo
oculares, actividad g.i., sueño/conciencia y modulación del dolor (médula oblongada)
Esquema de una célula neuronal La relación entre el comportamiento de cada célula
individual y la función del órgano es mucho menos
evidente para el cerebro que para otros órganos
La función encefálica es la característica fisiológica que mejor
define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las
especies animales.
Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema
social importante y un campo en el que la intervención
farmacológica desempeña un papel fundamental.
Las sustancias de acción central han tenido siempre un
significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su
autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína,
nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con
propósitos terapéuticos.
Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco
a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones
cerebrales superiores, especialmente a largo plazo.
No siempre se conoce la base biológica de los trastornos
psiquiátricos.

Tipos de mediadores químicos en el SNC Los fármacos neuroactivos actúan

(no sólo neuronas sino también células gliales) interfiriendo con las señales químicas que
constituyen la base de la función cerebral

Tipo de mediador Ejemplos Dianas Función principal Ejemplos de vinculaciones bien establecidas
Moléculas pequeñas ACh, DA, 5-HT, GABA, GPCR, canales iónicos Neurotransmisión entre acción bioquímica y efectos centrales:
neurotransmisoras glutamato, etc operados por ligando sináptica rápida,
neuromodulación
Neuropéptidos Sustancia P, GPCR Neuromodulación Relación entre las vías dopaminérgicas en el
neuropéptido Y, etc sistema extrapiramidal y el efecto de fármacos que
Mediadores lipídicos Prostaglandinas, GPCR Neuromodulación mejoran o agravan los síntomas de la enfermedad
endocannabinoides
de Parkinson.
Moléculas gaseosas Óxido nítrico, Guanilato ciclasa Neuromodulación
monóxido de carbono
Relación entre las funciones de NA y 5-HT en
algunas partes del encéfalo y los síntomas de la
Neurotrofinas, Factor de crecimiento Receptores cuya Crecimiento nervioso,
citoquinas nervioso, BDNF, etc activación da lugar a supervivencia y depresión.
fosforilación de tirosinas plasticidad sináptica
Esteroides Estrógenos, Receptores nucleares (y Plasticidad sináptica Relación entre las vías GABAérgicas y los
andrógenos también de membrana) trastornos de ansiedad.
 Localización de los neurotransmisores
Autorradiografía de receptores
(NT) y las enzimas que los sintetizan
Ensayos de fijación de radioligandos

Extracción de tejido del cuerpo

Homogeneización del tejido y extracción de las membranas celulares

Incubación de las membranas con el NT (o un agonista o antagonista del
receptor) marcado radiactivamente

Lavado del material radioactivo no pegado a las membranas

Determinación de la radiactividad de la muestra en un contador de centelleo
Ensayos de fijación in situ : autorradiografía

Preservar el tejido

Preparar rodajas o rebanadas del tejido

Exponer el tejido al NT (o un agonista o antagonista del receptor) marcado
radiactivamente

Eliminar el material radioactivo no pegado a las membranas mediante lavado

Exponer la preparación a una película sensible a la radiación
Tomografía de emisión de positrones (PET) o fotón único (SPECT) utilizando
trazadores específicos
Imágenes autorradiográficas que muestran la distribución anatómica de la fijación de [3H]pirenzepina
Inmunohistoquímica e inmunocitoquímica
(A, B, C) y [3H] AF-DX384 (D, E, F) en secciones coronales del cerebro de rata. Estos radioligandos
Hibridización de ADN o ARN in situ tienen como dianas a los receptores muscarínicos M1/M4 y M2/M4, respectivamente.

Tomografía de emisión de positrones (PET) Tomografía de emisión de positrones (PET)

Flúor-18
Hidrógeno
Oxígeno
Carbono

FDG: 2-F-desoxi-D-glucosa

Vidas medias cortas de los trazadores: carbono-11 (~20 min),

nitrógeno-13 (~10 min), oxígeno-15 (~2 min), y flúor-18 (~110 min).
 Descubrimiento de la función de las Observaciones clínicas en
diferentes vías de neurotransmisión pacientes
Estudios con fármacos que simulan, potencian o
bloquean las acciones del neurotransmisor.

Fisostigmina vs. atropina o escopolamina

Reserpina

Cocaína

Anfetamina vs. clorpromazina o haloperidol Reserpina
Rauwolfia serpentina

Dietilamida del ácido lisérgico (LSD-25),
mescalina, etc  La raíz utilizada en la India (Sarpaganda), durante siglos para el tratamiento de
enfermos mentales agitados

Estudios con animales transgénicos en los que se
muta o elimina (“deleción”) el gen codificante de un
determinado receptor.
 El alcaloide fue utilizado durante años para tratar la hipertensión arterial:
 un ~20% de los pacientes desarrollaban estados depresivos e incluso ideas suicidas.
 sus efectos fueron determinantes para el desarrollo de la hipótesis monoaminérgica de la
depresión.
 hoy sabemos que inhibe la recaptación y el almacenamiento de NA y DA en las vesículas
sinápticas al bloquear a los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT).

Observaciones en el propio investigador: Estudios tradicionales en animales

el caso de Albert Hofmann (1906–2008) de experimentación (ejemplos)

Cornezuelo del centeno

(Claviceps purpurea)
Dietilamida del ácido lisérgico
(LSD-25)
 Químico suizo que trabajaba en un programa para purificar y sintetizar principios
activos aislados de plantas medicinales para su posible uso como fármacos.
 Probó con la punta de la lengua una cantidad minúscula de una sustancia que
estaba intentando cristalizar. La caja de Skinner
 Al poco tiempo experimentó una “condición de intoxicación no-desagradable,
caracterizada por una imaginación extremadamente estimulada...”.
 Repitió la experiencia (con una cantidad de 250 microgramos) tres días después en
presencia de su asistente: efectos psicodélicos.
Test de Irwin
http://es.wikipedia.org/wiki/Albert_Hofmann Condicionamiento operativo
Estudios tradicionales en animales Estudios tradicionales en animales
de experimentación (ejemplos) de experimentación (ejemplos)

Situación de conflicto para un ratón en una caja de Skinner Laberinto en forma de T con posibilidad de elegir luz/oscuridad

Experimentos para probar Estudios tradicionales en animales

respuestas de ansiedad en ratones de experimentación (ejemplos)

Laberinto elevado
Campo abierto en forma de cruz

“Rotarod” (coordinación motora)

Caja
luz-oscuridad

Caja de actividad

Laberinto elevado Plataforma perforada (actividad

en forma de cero
exploratoria en entorno novedoso)
Características de una sinapsis colinérgica: Distribución de receptores colinérgicos en el
síntesis, liberación y terminación de su acción cerebro humano
En ciertas regiones sólo se halla el subtipo muscarínico (p.ej. mesencéfalo, bulbo,
protuberancia), mientras que en otras (sustancia negra, locus coeruleus y septum)
sólo se encuentra el subtipo nicotínico. Ambos subtipos se localizan en el
Célula glial hipocampo, tálamo, hipotálamo, cuerpo estriado, cerebelo y corteza cerebral)

Neurona postsináptica
Elemento presináptico

Transportador vesicular Receptor postsináptico

de acetilcolina (VAChT)

Transportador de colina en la
Fundamental Neuroscience (Academic Press)
membrana plasmática
ACh: acetilcolina; AChE: acetilcolinesterasa; ChAT: colina-acetiltransferesa; AcCoA: acetilcoenzima A

Principales vías colinérgicas en el Receptores colinérgicos

SNC humano en el SNC
Ampliamente distribuidas en el prosencéfalo Nicotínicos (tipo neuronal) y muscarínicos
(predominantemente subtipos M1, M3 y M5).
(incluyendo la corteza cerebral), mesencéfalo y tronco
Los nicotínicos (nAChR) más abundantes
del encéfalo, pero muy escasas en el cerebelo. son los heteropentaméricos α4β2
En la porción basal del prosencéfalo residen neuronas (localizados principalmente en la corteza) y
colinérgicas que forman los núcleos prosencefálicos los homopentaméricos α7 (hipocampo).
magnocelulares, que se proyectan hacia la corteza y La activación de los nAChR postsinápticos
cuya degeneración está relacionada con la da lugar a una transmisión excitadora rápida
mientras que la activación de los nAChR
enfermedad de Alzheimer. presinápticos facilita la liberación de otros
Las neuronas colinérgicas del núcleo neurotransmisores, como DA y Glu.
septohipocámpico intervienen en la memoria. La activación de los receptores
muscarínicos (mAChR) presinápticos
Existen muchas interneuronas colinérgicas locales,
conduce a una inhibición de la liberación de
sobre todo en el cuerpo estriado (ganglios basales). acetilcolina. Changeux et al.Nicotinic receptors: allosteric transitions and therapeutic
targets in the nervous system. Nat Rev Drug Discov. 8(9):733-750 (2009)
 Fármacos que influyen en la
Los receptores de ACh cerebrales:
neurotransmisión mediada por ACh
 son responsables de la adicción a la nicotina del tabaco (que asocian
el hábito de fumar con reducción de estrés, aumento de la cognición y Fisostigmina (eserina): bloquea la acetilcolinesterasa →
efectos placenteros sobre SNC) y diana para la terapia de reemplazo de ↑[ACh] en las sinapsis muscarínicas y nicotínicas → excitación en el
nicotina para dejar de fumar: electroencefalograma pero produce letargo y ansiedad. Contrarresta
Ejemplo: vareniclina = agonista parcial de los efectos centrales de anticolinérgicos como atropina y
alta afinidad por los receptores α4β2 escopolamina.
Atropina: antagonista muscarínico; produce alerta y agitación.
 son dianas establecidas para el
tratamiento de enfermedades Dougherty et al. Escopolamina (hioscina): antagonista muscarínico; deprime
(p. ej., Alzheimer, Parkinson), y Nature 458, 534-537 (2009) el SNC y produce sedación; mayor capacidad alucinatoria que
posiblemente dolor (epibatidina). atropina; puede causar pérdida temporal de memoria.
Trihexifenidilo (Artane®) y biperideno (Akinetón®): bloqueo de
 del tipo α4β2 presentan mayor receptores M1 centrales; utilidad en la enfermedad de Parkinson.
afinidad por la nicotina que los
receptores presentes en la unión Donepezilo (vía oral) y rivastigmina (vía oral o transdérmica):
neuromuscular como resultado de inhibidores de la acetilcolinesterasa; aprobado su uso para el
interacciones π-catión más fuertes. tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (leve o moderada).

Hipótesis Las catecolaminas: síntesis a partir del aminoácido tirosina

de la
Tirosina
cascasa
amiloide: grupo catecol Tirosina
hidroxilasa
(TH)

L-Dihidroxi-
fenilalanina
(DOPA)
DOPA
descarboxilasa
(L-AADC)

Dopamina (DA) Dopamina

(DA)
fundamento
Dopamina
para las
opciones
catecolaminas β-hidroxilasa
(DBH)

terapéuticas neurotransmisoras Noradrenalina (NA)

Noradrenalina
actuales y (Norepinefrina)
(NA)
emergentes Fentolamina
para el N-metiltransferasa
(FNMT)
tratamiento de
la enfermedad muerte celular déficit Adrenalina Adrenalina
de Alzheimer. cognitivo (Epinefrina)
J.L. Cummings, N Engl J Med 2004;351:56-67
Características de una sinapsis noradrenérgica Vías noradrenérgicas (NA) en el SNC humano
Los cuerpos celulares de las neuronas NA se agrupan en pequeños núcleos situados
en la protuberancia (sobre todo en el locus coeruleus [F]) y el bulbo raquídeo, desde
Catecolaminas donde envían axones hacia otras muchas partes del encéfalo y la médula espinal .
Célula glial
DA NE

F = locus coeruleus
(región implicada en la
Autoceptor modulador de la liberación respuesta al pánico y al estrés,
y en el control descendente de
Autoceptor modulador de la síntesis
las vías del dolor)
G = Núcleos del rafe
H = Formación reticular
Neurona postsináptica J = Hipocampo
Elemento presináptico L = Hipotálamo
Receptor postsináptico N = Corteza prefrontal
Enzima metabolizadora S = Corteza frontal
Transportador vesicular
COMT=catecol-O-metil-transferasa
Transportador de la membrana (soluble y unida a membrana)
plasmática (NET/DAT) Neuronas pontinas
Control:
Diana de alta afinidad para la cocaína que inervan el - Alerta
Tyr: tirosina; DA: dopamina; NE: noradrenalina (=norepinefrina); MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol Haz prosencefálico hipotálamo - Presión arterial
TH: tirosina hidroxilasa; L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa ; medial
DBH: dopamina-β-hidroxilasa (unida a membrana; ausente en neuronas dopaminérgicas)

Vías dopaminérgicas en el cerebro humano Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson:

1. Vía nigroestriada: control movimientos circuitos dopaminérgico y colinérgico
DA
2. Vías mesolímbicas/mesocorticales
mesocorticales (blanco):
(blanco) conducta
ACh
3. Sistema tuberohipofisiario: control secreción de prolactina

A = Circunvolución callosa
B = Núcleo caudado
C = Tálamo
E = Sustancia negra
(locus niger)
G = Núcleos del rafe 1 = Globo pálido
L = Hipotálamo 2 = Putamen
M = Bulbo olfatorio 3 = Núcleo caudado
N = Corteza prefrontal 4 = Tálamo
P = Nucleus accumbens 5 = Núcleo rojo, cuerpo de Luys
Q = Globo pálido 6 = Corteza cerebral
R = Núcleos septales 7 = Formación reticular
S = Corteza frontal 8 = Tracto piramidal
9 = Circuito de control inhibidor
10 = Circuito de mando excitador
Apomorfina (agonista DA): provoca vómitos 11 = Sustancia negra
Metoclopramida (antagonista DA): antiemético
 Metabolismo y
El modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson
MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (producto secundario de la síntesis
activación del
de petidina [meperidina], vendida ilegalmente como “heroína de la calle”) MPTP
Una vez activada, la MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
MPTP produce un tetrahidropiridina
daño a la vía
MPDP+ = 1-metil-4-fenil-2,3-
dopaminérgica (DA) dihidropiridinio
nigroestriada que
es idéntico al MPP+ = 1-metil-4-fenil-piridinio
observado en
pacientes de La MPTP atraviesa con rapidez la BHE desde la circulación sistémica, se
Parkinson, con la metaboliza por la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B) en células gliales a
excepción de que no MPDP+, el cual se oxida a MPP+.
aparecen las El verdadero compuesto tóxico, MPP+, es captado por el transportador de DA
inclusiones (DAT), por el que tiene alta afinidad.
intraneuronales Una vez en el interior de las neuronas dopaminérgicas, el MPP+ se concentra en
las mitocondrias mediante un proceso activo.
conocidas como
En las mitocondrias, el MPP+ inhibe al complejo I de la cadena de transporte
cuerpos de Lewy electrónico → impide el flujo de electrones → aumenta la producción de
Nature Reviews Neuroscience 4; 365-375 (2003) radicales libres → estrés oxidativo → activación de rutas moleculares de muerte
celular programada.

Administración oral de levodopa, precursor Otras alternativas farmacoterapéuticas en

de la dopamina, en el enfermo de Parkinson la enfermedad de Parkinson

Inhibidores irreversibles selectivos de la MAO-B:

Selegilina (l-deprenilo) Rasagilina

Agonistas dopaminérgicos:
- Bromocriptina: (D2, también utilizado para inhibir
la secreción de prolactina).
generalmente en conjunción con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa No ergólicos:
periférica (DDC, dependiente de piridoxina [vitamina B6]), como la carbidopa - Ropinirol (D2 y D3, también en el síndrome de las
o la benserazida, ambas incapaces de atravesar la BHE.
piernas inquietas).
también se puede asociar con un inhibidor de la COMT, como la entacapona
(inhibe sólo la COMT periférica; corta duración) o la tolcapona (inhibe también - Pramipexol (D2, también en el síndrome de las
la central y larga duración; potencial hepatotóxico) piernas inquietas).
 Rutas metabólicas de levodopa y dopamina Relación estructural entre DA y sustancias
psicoestimulantes tipo anfetamina

Dopamina
BHE
Prolintano Anfetamina Metanfetamina

Efedrina
Catinona (β-cetoanfetamina)
alcaloide presente en el khat o qat
(Catha edulis)
MDMA (éxtasis)
(3,4-metilendioximetanfetamina)

MDE, MDEA
LeWitt (2008) (3,4-metilendioxi-N-etilanfetamina)
NEJM 359, 2468–2476 MDA (tenanfetamina)

Mecanismos de acción de la anfetamina y Indicaciones terapéuticas actuales de los

sustancias relacionadas fármacos tipo anfetamina
La anfetamina (AMPH) es captada por el transportador DAT
Narcolepsia: ataques repentinos de sueño
Una vez dentro de la terminal, provoca la liberación de DA
Además de inhibir la recaptación de DA, AMPH también favorece el
incontrolable y somnolencia diurna
funcionamiento “marcha atrás” de DAT, lo que ↑ liberación de DA
Efectos principales:
- ↑ actividad locomotora (NA) Trastorno de pérdida de atención e
- euforia y excitación mental
(seguido de depresión y ansiedad)
hiperactividad en niños: utilidad del metilfenidato
- pérdida de apetito
- tolerancia y dependencia
- reacciones psicóticas (dosis altas)
Supresión del apetito (anorexígeno): sibutramina
Sitio primario de acción: (inhibe la recaptación de NA > 5-HT > DA, en lugar de
vías dopaminérgicas promover su liberación; carece de efectos antidepresivos
mesolímbicas y pero puede dar lugar a cambios de humor) *
mesocorticales de los
circuitos de recompensa
→ adicción * retirada del mercado en X-10 por detectarse riesgo aumentado de infarto de miocardio
El descubrimiento de la clorpromazina: Clasificación química de los fármacos
el primer (y más revolucionario) avance farmacológico
en psiquiatría antipsicóticos
Sintetizada dentro de una serie de fenotiazinas Fenotiazinas
por Charpentier (1950)
con cadena alifática: clorpromazina (Largactil®)…

con anillo de piperidina: tioridazina, pipotiazina1…
Capaz de producir sedación sin pérdida de conciencia, y utilizada
con anillo de piperazina: flufenazina2, trifluoroperazina…
por el médico francés Laborit como parte de un cocktail para inducir
“hibernación artificial” (1951).
Ensayada en pacientes psicóticos por Delay y Deniker (1952),
demostró mejoras dramáticas en su comportamiento emocional y su Butirofenonas: haloperidol3, droperidol
capacidad de pensar.
Su empleo sustituyó a otro tipo de tratamiento más agresivos (p. ej.
Dibenzodiazepinas: clozapina
el electrochoque o la lobotomía) y favoreció la salida de muchos
pacientes de los hospitales psiquiátricos.
Desafortunadamente, su uso continuado puede dar lugar a efectos Difenilbutilpiperidinas: pimozida
extrapiramidales severos y discinesia tardía.
Estos hallazgos motivaron la búsqueda de nuevos agentes Ortopramidas: sulpirida, tiaprida
farmacológicos para el tratamiento de la esquizofrenia y otras
1 como palmitato; 2 como decanoato;
enfermedades mentales.
3 también como decanoato

Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 Concepto de “antipsicótico atípico”

como mecanismo de acción antipsicótica
Fracciones de cuerpo estriado de rata La clozapina (Leponex®) demostró:
1963: descubrimiento de
un perfil farmacológico diferente al del resto de los antipsicóticos de
que los antipsicóticos dan primera generación (“típicos”): menor afinidad por D2 y alta afinidad por
lugar a un aumento de los D4 y receptores muscarínicos.
metabolitos de DA en el
una menor incidencia de efectos extrapiramidales y ausencia de
cerebro. catalepsia en animales: menor afectación de la vía nigroestriada en
comparación con las mesolímbicas y mesocorticales.

un mayor beneficio terapéutico para tratar los síntomas “negativos” de la
1973-4: capacidad de esquizofrenia (p. ej. la retirada afectiva).
bloquear los efectos de

eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos.
anfetamina y apomorfina

riesgo de agranulocitosis: hemogramas rutinarios de control.

1975: evidencia directa de

que la potencia antipsicótica
se correlaciona con la
afinidad de fijación a los
receptores D2
La sulpirida (Dogmatil®) también presenta una baja incidencia de
efectos adversos extrapiramidales pero es antagonista selectivo de los
receptores D2.
dosis antipsicótica, mg/día Artículo de revisión: Gründer G, Hippius H, Carlsson A.
The 'atypicality' of antipsychotics: a concept re-examined and re-defined.
Nature Rev. Drug Discov. 8:197-202 (2009)
Otros fármacos antipsicóticos “atípicos” Circuitos neuronales implicados en la etiología y
tratamiento de la esquizofrenia
CONECTIVIDAD DE LA CORTEZA FRONTAL

Algunas de las dianas

moleculares implicadas
como factores de riesgo dopaminérgica
en la esquizofrenia:
GABAérgica
- Subunidad γ de la
calcineurina (CN)
glutamatérgica

Olanzapina Quetiapina Zotepina - Receptores de

dopamina D1 y D3

- Receptor metabotropo neurona piramidal

de glutamato mGluR3 glutamatérgica
neurona DA
Los receptores sobre los que la tegmental ventral
Sertindol clozapina es un antagonista se
muestran en rojo y aquéllos sobre los
que se comporta como agonista parcial
se muestran en verde e incluyen:
Amisulpride - 5-HT1A y 5-HT2A
- D1, D2 y D3
Risperidona Aripiprazol
- adrenoceptores α1 y α2

“Hipótesis monoaminérgica” de la Inhibidores de la MAO (IMAO)

depresión
Mejora del humor en pacientes tuberculosos tratados La inhibición de la MAO (enzima unida a la membrana
con iproniazida (derivado de la isoniazida), que
resultó ser un inhibidor de la monoaminooxigenasa externa de la mitocondria) en neuronas y células gliales
(IMAO) del SNC conduce a un aumento de la disponibilidad de
aminas biógenas neurotransmisoras.
Bajada del estado de ánimo en pacientes tratados con Dos isoformas: MAO-A y MAO-B.
reserpina o metildopa.
La MAO-A cataliza la desaminación oxidativa preferentemente
de 5-HT, NA, adrenalina y melatonina.
Desarrollo de la imipramina (una dibenzazepina)
La MAO-B desamina preferentemente feniletilamina y otras
como molécula químicamente similar a la aminas traza.
clorpromazina:
La DA es sustrato de ambas.

resultó ineficaz como antipsicótico pero demostró un
potente efecto antidepresivo en pacientes (al cabo de Los inhibidores pueden ser reversibles o irreversibles y
algunas semanas): primer “antidepresivo tricíclico” (ATC). selectivos o no-selectivos.

numerosos efectos farmacodinámicos: Potencial de interacción con otros fármacos y con
 Inhibición de la recaptación de NA y 5-HT
 Efectos anticolinérgicos y antihistamínicos
componentes de la dieta (tiramina).
 Metabolito desmetilado (desipramina) también activo
Inhibidores de la MAO (IMAO) Inhibidores de la recaptación
no selectivos: NA y 5-HT
No selectivos: ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ATC)
Dibenzazepinas:

Tranilcipromina
Imipramina (Tofranil®) y desipramina (derivado desmetilado)

Clomipramina (Anafranil®): trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
Reversibles y selectivos de MAO-A:
Dibenzocicloheptanos:

Clorgilina
Amitriptilina (Tryptizol®) y nortriptilina (derivado desmetilado)

Moclobemida NO TRICÍCLICOS

Toloxatona
Venlafaxina
Duloxetina

Inhibidores de la recaptación Sistema serotonérgico: síntesis de serotonina

(5-HT) a partir del aminoácido triptófano
selectivos de 5-HT o NA
De serotonina (ISRS) Triptófano

 Fluoxetina (Prozac®):  Paroxetina (Seroxat®):

Triptófano
hidroxilasa

 Fluvoxamina (Ludiomil®)  Citalopram:

5-hidroxitriptófano
(5-HTP)
De noradrenalina 5-HTP
descarboxilasa
(= L-AADC)
 Maprotilina:
Reboxetina:

5-hidroxitriptamina
(serotonina, 5-HT)
 Las neuronas que fabrican serotonina se proyectan a
Características de una sinapsis serotonérgica
muchas áreas cerebrales superiores
Célula glial
Tálamo
Estriado
Neocórtex
Elemento postsináptico

Elemento presináptico Hacia el hipocampo

Trp: triptófano
Hipotálamo
Autoceptor modulador
5-HTP: 5-hidroxitriptófano de la liberación
5-HT: serotonina
MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol
Núcleos del rafe
TrypOHase: triptófano hidroxilasa Amígdala
L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa
MAO: monoaminooxidasa
Transportador vesicular
de monoaminas (VMAT) Hipocampo Corteza cerebelosa
Receptor
postsináptico
Transportador de la membrana Hacia la médula espinal
plasmática (SERT) Simplificado del Nestler, Figura 9-3

Multiplicidad de receptores de Bases estructurales del reconocimiento

serotonina en el SNC molecular en receptores de serotonina
5-HT1A: amplia distribución en el sistema límbico; 5-HT1B 5-HT2B
autoceptores para neuronas 5-HT en los núcleos del rafe;
diana de ansiolíticos (ej. buspirona) y antidepresivos.
5-HT2A: abundantes en corteza y sistema límbico; efecto
postsináptico excitador; diana de sustancias alucinógenas
(agonistas) y algunos antipsicóticos (antagonistas).
proteína
5-HT3*: presentes en el área postrema del bulbo, donde de
fusión
intervienen en el reflejo del vómito; diana de los ‘setrones’ BRIL

antieméticos (ondansetrón, granisetrón, palonosetrón)

5-HT4: presentes en el cuerpo estriado, donde ejercen un Wang et al. Science 340: 610-614 (2013)
Protein Data Bank (PDB) id’s: ergotamina
efecto facilitador presináptico favoreciendo la liberación de 4IAR (5-HT1B/ERG)
4IAQ (5-HT1B/DHE)
acetilcolina, lo que potencia el rendimiento cognitivo.
Wacker et al. Science 340: 615-619 (2013)
Protein Data Bank (PDB) id:
* Único que es un canal iónico operado por 5-HT; el resto, GPCR metabotropos. 4IB4 (5-HT2B/ERG)
 Fármacos que influyen en la
neurotransmisión mediada por 5-HT
Inhibidores selectivos de la recaptación: utilizados
como antidepresivos (p. ej., fluoxetina y paroxetina).
Agonistas 5-HT1A: tratamiento de la ansiedad (ej.
buspirona).
Agonistas 5-HT1D: tratamiento de las migrañas (ej.
sumatriptán)
Agonista 5-HT2C: tratamiento de la obesidad (ej.
lorcaserin)
Antagonistas 5-HT3: prevención de las náuseas y
vómitos inducidos por antineoplásicos (ej. ondansetrón)
Sistema histaminérgico: síntesis de histamina
a partir del aminoácido histidina
Histidina descarboxilasa
(HDC)
Multiplicidad de receptores (GPCR):
3 de los 4 receptores de histamina
clonados están ampliamente
distribuidos en el cerebro humano:
los H1 y H3 (autoceptor) son
fundamentalmente excitadores,
mientras que el H2 es inhibidor.
Bloqueo de receptores 5-HT3 para
prevenir los vómitos asociados
con la terapia antineoplásica
RUTAS POR LAS QUE MUCHOS AGENTES ANTICANCEROSOS
PUEDEN PRODUCIR UNA RESPUESTA EMÉTICA
La serotonina liberada de las
células cromafines del intestino
como consecuencia del
tratamiento antineoplásico
interacciona con las terminales
aferentes vagales en la pared
intestinal que se proyectan al
tallo cerebral dorsal,
principalmente al núcleo del
tracto solitario (NTS) y al área
postrema (AP), donde existen
receptores 5-HT3 y D2, con un
papel importante en la respuesta
emética.
Hesketh: N Engl J Med, 358(23):2482–2494 (2008)
Origen y proyecciones del sistema
histaminérgico en el cerebro humano
Posición clave en la regulación de funciones corporales básicas incluyendo ciclo
sueño-vigilia, homeostasis energética y endocrina, plasticidad sináptica y
aprendizaje.
Alrededor de 64.000 neuronas Corteza cerebral
productoras de histamina, localizadas
en el núcleo tuberomamilar del
hipotálamo, inervan todas las partes
principales del cerebro, cerebelo,
hipófisis posterior y médula espinal.
Hacia el hipocampo
Hacia el estriado y la amígdala
Hacia las áreas
hipotalámicas
Hacia la hipófisis posterior mediales
Núcleo tuberomamilar
Hacia el área tegmental ventral
y la sustancia negra Cerebelo
Bulbo
Helmut Haas & Pertti Panula
Nature Reviews Neuroscience 4, 121-130 (2003) Médula espinal
 Farmacología del sistema histaminérgico
en el cerebro humano Sistemas aminoacidérgicos
 La liberación de histamina en el SNC sigue un patrón circadiano: Síntesis del GABA a partir del aminoácido
neuronas activas por el día y en descanso por la noche. glutamato (ácido glutámico)
 Los receptores H1 de la corteza y la formación reticular activadora
contribuyen a la alerta y la vigilia.
Glutamato
 Los antagonistas H1 que atraviesan la BHE producen sedación (efecto Aminoácidos neurotransmisores
secundario) aunque algunos se emplean como inductores del sueño en
especialidades que no requieren receta médica (OTC):
Glutamato Acido glutámico
 Difenhidramina: también efectos anticolinérgicos. descarboxilasa
(GAD)
Glicina

 Doxilamina:
GABA
ácido γ-aminobutírico GABA

Ejemplos de transportadores de Características de una sinapsis GABAérgica: el

transmisor GABA se forma a partir del glutamato por acción
aminoácidos neurotransmisores de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
Glutamato sintetasa Célula glial
el α-cetoglutarato formado en el
Transportador ciclo de Krebs se transamina a
de glutamato ácido glutámico (Glu) por la GABA
Transportador transaminasa (GABA-T)
de GABA Transportador
Transportador vesicular de Autoreceptor
vesicular de glutamato (GABAB)
GABA (VGAT) bloqueada por
(VGLUT)
valproato sódico
Glutaminasa (antiepiléptico)

Elemento presináptico
Receptor postsináptico
Transportador vesicular
(GABAA)
de aminoácidos
inhibitorios (VIAAT)
el GABA liberado es captado por los
Transportador de la transportadores de GABA de alta afinidad (GAT)
membrana plasmática (GAT) presentes en neuronas y células gliales
 Fármacos que actúan sobre los Barbitúricos: depresores no selectivos
receptores GABAA del SNC
 Derivados del ácido barbitúrico, formado por condensación de la
Barbitúricos urea con el malonato de dietilo.
Benzodiazepinas e imidazopiridinas (zoplicona,  Muy utilizados en el pasado por sus propiedades
zaliplón y zolpidem) sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes.
Neuroesteroides  Potenciadores de la acción del GABA por unión R R’

Anestésicos generales a un sitio alostérico diferente del sitio de unión de benzodiazepinas.

 Centenares de derivados, con acción desde ultracorta a larga.
Anestésicos esteroideos: alfaxolona
 Uso muy limitado en la actualidad por:
Bicuculina: antagonista de GABA → convulsivante (uso - desarrollo de tolerancia y dependencia: potencial de abuso
exclusivamente en experimentación) - dosis altas pueden producir la muerte por depresión respiratoria y
cardiovascular: potencial de sobredosis letales
 Tiopental (Pentotal®): anestésico intravenoso
 Fenobarbital (Luminal®): antiepiléptico

BENZODIAZEPINAS Benzodiazepinas: diferentes indicaciones y

duración de acción (ejemplos)
Duración de acción larga (metabolitos activos):
• Diazepam (Valium®): ansiolítico y terapia del status epilepticus
• Flurazepam (Dormodor®): metabolito con semivida muy larga
Ro 5-0690 • Bromazepam (Lexatin®): ansiolítico
Clordiazepóxido
(Librium®) • Flunitrazepam (Rohipnol®): hipnótico; alto riesgo de dependencia
Diazepam
Leo Sternbach (Valium®) Duración de acción corta (metabolitos inactivos):
(Hoffman-La Roche)
• Lorazepam (Orfidal®): ansiolítico; potencial adictivo relativ. alto
• Alprazolam: ansiolítico; utilidad en ataques de pánico y en la
Año 1978: ansiedad asociada con depresión moderada
• Midazolam (Dormicum®): semivida ultracorta; hipnótico
2.300.000.000 unidades
sólo en los EE.UU. • Triazolam (Halcion® 0,125 mg): semivida ultracorta; hipnótico
“And though she's not really ill, Ppalmente. como relajante muscular de acción central: Tetrazepam
There's a little yellow pill”
Antagonista para casos de sobredosis: flumazenilo (Anexate®)
 Benzodiazepinas: mejor perfil de seguridad
que los barbitúricos
Sorpresas en la interconversión de
neurotransmisión excitadora e inhibidora
glutamato
descarboxilasa
(GAD)
glutamato GABA
PLP: piridoxal-5’-fosfato
1. Hipótesis de trabajo: la inhibición selectiva de
GABA-AT sin inhibir GAD por parte de
moléculas capaces de atravesar la BHE podría
conducir a nuevos agentes antiepilépticos.
2. Síntesis de análogos más lipófilos de GABA,
que no sólo no inhibían GABA-AT sino que
resultaron ser activadores de GAD y poseían
actividad anticonvulsivante: ↑[GABA]
Fármacos que actúan sobre los
receptores GABAB
Baclofeno (Lioresal®):
 Químicamente emparentado con el GABA
 Efectos beneficiosos sobre la espasticidad muscular
como resultado de acciones en sitios de la médula espinal
y supramedulares → miorrelajante de acción central.
 Su uso continuado no da lugar a tolerancia
Sorpresas en la interconversión de
neurotransmisión excitadora e inhibidora
GABA 3. Desarrollo de la pregabalina (Lyrica®) y
aminotransferasa descubrimiento de que su verdadera diana es la
(GABA-AT) subunidad α2δ del canal de calcio operado por voltaje
(a la que también se une de forma selectiva la
gabapentina). Su unión al canal ocasiona una
atenuación del flujo de iones Ca2+ hacia el interior de Gabapentina
la neurona, inhibiéndose así la liberación de sustancia
P y glutamato de terminales nerviosas excitadoras.
4. La ↓[Glu] cumple el mismo objetivo que la ↑[GABA].
5. Pregabalina es mucho más potente que otros (S)-(+)3-isobutil-GABA =
Pregabalina
análogos porque atraviesa la BHE de forma activa al
ser sustrato del transportador de leucina, pero es
Indicaciones:
Indicaciones
inactivo sobre todos los receptores de GABA
ensayados, no afecta a la captación o la degradación - Dolor neuropático
de GABA, y no modifica las concentraciones (diabetes y neuralgia
postherpética)
R.B. Silverman cerebrales de GABA. - Fibromialgia
Angew. Chem. Int. Ed. 47, 3500 – 3504 (2008) Ventas globales en 2006: 1.200.000.000 $
 Neurofarmacología de la transmisión sináptica glutamatérgica
Características de una sinapsis glutamatérgica O
Neurotransmisor endógeno: HO
O

Célula glial O
OH
+ HO
NH3 O
O O O
N
Glutamato O
O
O O HO O
Glutamato + HN
NH3 CH3 NH
sintetasa CH3

Autoceptor modulador
(Phosphate-Activated de la liberación Agonistas:
Glutaminase)

Elemento presináptico Neurona postsináptica

Receptores:

Receptor postsináptico
Transportador
vesicular
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E.
Canales iónicos operados por glutamato
Transportador de la Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic
membrana plasmática Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1 AMPA: (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; NMDA: N-metil-D-aspartato

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O Liberación de glutamato en el íctus

H2N
OH
Activado 1 Bloqueo de vaso sanguíneo
HO O
alostéricamente
por glicina (Gly) 2 Las neuronas afectadas por
la isquemia liberan un exceso
de glutamato

3 El glutamato liberado se fija a

los receptores NMDA,
fenciclidina disparando así una entrada
masiva de iones sodio y calcio
en las neuronas postsinápticas

4 La entrada excesiva de iones

sodio y calcio mata
eventualmente a las neuronas
postsinápticas pero
previamente las obliga a liberar
a su vez un exceso de
La ketamina (anestésico
glutamato, lo que propaga la
“disociativo”) es un antagonista del
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E.
cascada tóxica (excitotoxicidad)
Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic
Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1 Sitios de fosforilación receptor NMDA (y de canales HCN1)
 La neurotransmisión
Excitotoxicidad glutamatérgica contiene
numerosas dianas
por glutamato potenciales para el
desarrollo de fármacos

Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders
Gerard Sanacora, Carlos A. Zarate, John H. Krystal & Husseini K. Manji
Nature Reviews Drug Discovery 7, 426-437 (2008)

Características de una sinapsis peptidérgica:

se ilustran los procesos de síntesis, liberación y terminación Ejemplos de neuropéptidos cerebrales
de la acción del péptido transmisor neurotensina (NT)
Célula glial Leu- y Met-encefalinas
Receptor de NT
β-endorfina Percepción del dolor
Difusión Sustancia P
Incorporación vesicular y transporte
Colecistoquinina (CCK)
y gastrina Morfina
Polipéptido intestinal
vasoactivo (VIP)
Receptor de NT
Bradiquinina
Elemento postsináptico
Angiotensina
Factores de liberación
hipotalámicos: TRH,
LHRH, etc
Procesado de la NT a partir de su precursor,
que también contiene neuromedina
Inactivación enzimática de la NT Vasopresina y oxitocina
 La adenosina:
Otros Sistemas Neurotransmisores
 no se almacena en vesículas
Adenosina y ATP
 inhibe la liberación del neurotransmisor en muchas
Gases sinapsis centrales (acción depresora presináptica):
 reduce la actividad motora

Óxido nítrico (NO)  deprime la respiración
 induce sueño efectos opuestos a las metilxantinas

Monóxido de carbono (CO)
 disminuye la ansiedad
Moléculas tipo cannabinoide
 ejerce sus efectos neuromoduladores, aumentando o disminuyendo
Iones metálicos la velocidad de disparo de las neuronas, mediante la interacción con
receptores acoplados a proteínas G (A1, A2A, A2B y A3) que regulan las

Cobre concentraciones intracelulares de AMPc
 estimula neuronas GABAérgicas inhibidoras (A2A) e inhibe la

Zinc liberación de dopamina y glutamato (A1)
 controla la plasticidad sináptica en sinapsis glutamatérgicas
(facilitación de la liberación de Glu y activación de NMDA por A2A)

Estructura tridimensional del receptor A2A La cafeína (trimetilxantina):

 Es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo,

sin que sea considerada “droga de abuso”, y ni su venta ni
antagonista de alta afinidad su disfrute están regulados

β 2 adrenérgico  Actúa principalmente sobre receptores de adenosina,

con mayor afinidad por los A1 y A2A

 Se comporta como antagonista, bloqueando así la

acción inhibitoria de la adenosina sobre los receptores de
dopamina

• Evidencia epidemiológica de una menor incidencia de

rodopsina enfermedad de Parkinson en bebedores de café
 Características de una sinapsis nitrérgica: el NO
se forma a partir del aminoácido arginina (Arg) por la acción
Sistema endocannabinoide
de diferentes óxido nítrico sintasas (NOS)
Célula glial

Anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA)

Elemento presináptico Elemento

postsináptico
El NO difunde libremente a
través de las membranas
celulares y puede, por tanto, ∆9-tetrahidrocannabinol (THC)
influir tanto en neuronas Dronabinol®
presinápticas como en otras
neuronas y células gliales Animaciones (en inglés): http://endocannabinoid.net/VideoAnimation.aspx

Dos endocannabinoides endógenos y Lugares donde se concentran

dos subtipos de receptores CB (GPCR) receptores CB1

Rimonabant
(agonista
inverso)

Nabilona
(agonista)

bulbo
raquídeo médula
(ZQR) espinal
Activación “bajo demanda” del sistema
endocannabinoide: neurotransmisión retrógrada
Axón
presináptico
Célula
postsináptica
Los niveles de endocannabinoides
pueden aumentarse por inhibición de:
• hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH)
• monoacilglicerol lipasa (MAGL)
• transportador de membrana de endocannabinoide
Sistema endocannabinoide
Síntesis: A partir de ácidos grasos
precursores presentes en la membrana
mediante la acción de fosfolipasas.
Degradación: Los endo-
cannabinoides activos
liberados tras la despolariza-
ción neuronal y la entrada de
Ca2+ pueden unirse a sus
receptores y ser degradados EMT: endocannabinoid
membrane transporter
por enzimas como la FAAH
(para dar AA y etanolamina)
o la MAGL (para dar AA y
glicerol).
AA: Ácido araquidónico
NAPE: N-araquidonil fosfatidiletanolamina
FAAH: hidrolasa de amida de ácido graso
PLD: Fosfolipasa D Receptores:
2-AG: 2-araquidonil glicerol
PLC: Fosfolipasa C CB1 (centrales)
MAGL: Monoacil glicerol lipasa CB2 (periféricos)
El fármaco más pequeño de
la farmacopea: el ión litio
Más frecuentemente prescrito como carbonato de litio.
Introducido por el australiano Cade en 1949 para controlar
episodios maníacos en pacientes hospitalizados
Potencial de producir intoxicaciones por sobredosis:
necesidad de monitorizar concentraciones plasmáticas
Eficaz en el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar.
Sin efectos psicotrópicos en personas normales
Posibles mecanismos de acción:

Inhibición no-competitiva de la enzima inositol monofosfatasa, con
el resultado final de una menor formación de inositol trifosfato.

Inhibición de la glucógeno sintasa kinasa 3β (GSK3β)
http://www.who.int/docstore/bulletin/pdf/2000/issue4/classics.pdf
Clasificación de las sustancias neuroactivas
(1) Psicofármacos o sustancias psicoactivas:
influyen en el estado de ánimo y la conducta
Esquizofrenia: antipsicóticos
Trastornos depresivos: antidepresivos
Trastorno afectivo bipolar: antimaníacos
Trastorno de angustia y estados de ansiedad:
ansiolíticos
Inductores de sueño y tranquilizantes: hipnóticos y
sedantes
Inductores de vigilia y euforia: psicoestimulantes o
estimulantes psicomotores
Crisis convulsivas y de ausencia: antiepilépticos
Alteraciones de las percepciones sensoriales:
psicotomiméticos, alucinógenos o psicodislépticos
Clasificación de las sustancias neuroactivas
(2) Otros fármacos: influyen en otros aspectos de las
funciones nerviosas del SNC, incluyendo la médula espinal
Anestésicos generales
Anestésicos locales
Vías del dolor (nociceptivas): analgésicos centrales
Enfermedad de Parkinson: antiparkinsonianos
Miorrelajantes de acción central
Migrañas: antimigrañosos
Aproximaciones farmacológicas a la enfermedad de Alzheimer y
otras enfermedades neurodegenerativas
Ictus...