barreras biológicas

Cuando se introduce un fármaco en el organismo debe superar numerosas barreras

biológicas antes de llegar al receptor. Ello depende de la vía de administración. Para
que un fármaco pueda ejercer su acción debe alcanzar una concentración adecuada y
en el lugar adecuado, entendiendo por tal el medio en el cual un fármaco está en
posición de interactuar con sus receptores para realizar su efecto biológico sin que
intervengan barreras de difusión.

RECEPTORESe e

Son proteínas que interaccionan con mensajeros químicos (hormonas,

neurotransmisores, aromas). Pueden estar localizados en:

-Membrana celular

-Núcleo

La absorción es el movimiento del fármaco desde el lugar de aplicación

del medicamento hasta la sangre. Después de que el fármaco se ha
disuelto, debe ingresar en el torrente sanguíneo. Una vez allí, la
circulación lo distribuirá por todo el organismo. Es importante notar que
solo pueden absorberse moléculas individuales del fármaco. Un comprimido,
un inyectable IM, etc. deben liberar las moléculas individuales de
fármaco para que estas pueden introducirse en los capilares sanguíneos y
pasar a la circulación general.

El volumen de distribución (VD), también conocido como volumen de distribución

aparente (VDA), es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un
medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración vía oral o parenteral. Se define
como el volumen en el cual la cantidad administrada de fármaco necesitaría estar
uniformemente distribuida para que en todos los órganos o compartimentos haya una
concentración de éste igual a la que hay en el plasma sanguíneo.
El volumen de distribución puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención
de líquidos) o por fallas hepáticas (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión
a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de
deshidratación.

El volumen de distribución inicial describe las concentraciones plasmáticas previas a la

obtención del volumen aparente de distribución, y usa la misma fórmula.

a VD también puede ser usada para determinar cuan rápido un medicamento llegará a los
tejidos del cuerpo en relación con la sangre:

Donde:

 VP = volumen plasmático

 VT = volumen aparente de tejidos

 fu = fracción libre (no unida a proteínas) en el plasma

 fuT = fracción libre en los tejidos

Las
reacciones de fase I o de funcionalización consisten en
reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean
nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis,
que rompen enlaces ésteres y amidas liberando
también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen
en general un aumento en la polaridad de la molécula
y determinan algunos o varios de estos resultados:
a) inactivación; b) conversión de un producto inactivo en
otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina
profármaco; c) conversión de un producto activo en
otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines
terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta
de la del fármaco original, y d) conversión de un productoproducto
activo en otro activo, pero cuya actividad resulta
tóxica. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación,
en las cuales el fármaco o el metabolito procedente
de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como
el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico,
aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi
siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción;
pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco
(p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).
En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos
eliminación de fármacos

En farmacología se entiende por eliminación o excreción de un fármaco a los procesos por

los cuales los fármacos son eliminados del organismo, bien inalterados (moléculas de la
fracción libre) o bien modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el
principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o
estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o
estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el
nombre de vías de eliminación:

 Orina,
 Lágrimas,
 Sudor
 Saliva
 Respiración
 Leche materna
 Heces
 Bilis

En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por
secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del
metabolismo intermedio. Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los
procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan las
drogas o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos
otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos proximal y
distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y
activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles se excretan
más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases
débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco
tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el
intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o
bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.

Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía
respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es
de especial transcendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o
riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué
fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.

Aclaramiento
Artículo principal: Aclaramiento.

Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano (sangre

arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de
concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del fármaco,
aclarando la concentración del mismo. Desde esta óptica, se considera el aclaramiento
como el volumen plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de tiempo, por lo que
se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede
determinarse de una forma global (aclaramiento sistémico) o de forma individualizada
para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación que recoge este concepto
sería:

En donde es el aclaramiento del órgano, la concentración plasmática en sangre

arterial, la concentración plasmática en sangre venosa y el flujo sanguíneo del
órgano.

Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en
función de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al
aclaramiento renal, viene determinado por factores como el grado de unión a proteínas
plasmáticas del fármaco (sólo se filtra el fármaco libre), saturación de los transportadores
(la secreción activa depende de proteínas transportadoras, que son saturables), o el número
de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia
renal).

En el caso del hígado, el aclaramiento hepático es fruto del metabolismo y por tanto está
determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad de hepatocitos
funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.

ida media

La vida media plasmática o vida media de eliminación es el tiempo necesario para

eliminar el 50% del fármaco del organismo. O bien el tiempo que tarda la concentración
plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos.

a farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un

fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede
con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del
cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos
que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de los mismos el
modelo policompartimental es el más próximo a la realidad, la complicación que conlleva
ha hecho que sean los modelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental
los más usados. Desde esos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que
atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan bajo el anagrama LADME:

 Liberación del producto activo,

 Absorción del mismo,
 Distribución por el organismo,
 Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia
extraña al mismo, y
 Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para

comprender la dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como
excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias
pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al
fármaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del
fármaco.

Mecanismos receptoriales
   El receptor recibe el impacto del
neurotransmisor y lleva a cabo la
transducción (recibe una señal y
transmite otra). El ATP necesario
para la síntesis de neurotransmisor
es proporcionado por las
mitocondrias de la terminal
presináptica. Esta síntesis debe ser
muy rápida, debido a que la
cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos
segundos o minutos de actividad plena. Los receptores son proteínas bajo control
genético.

Los receptores tienen dos componentes importantes:

1. Componente de fijación, que protruye al exterior de la membrana en el surco

sináptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica.
2. Componente ionóforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona y
puede ser de 2 tipos: Un conducto de iones activado químicamente -conductos
activados por ligando-, cuyo paradigma es el NMDA -N-metil-D-aspartato-, verdadero
conglomerado o complejo de canales iónicos, que pueden ser de 3 tipos principales:
Canales de sodio, Canales de potasio y Canales de cloruro. También pertenecen a
esta categoría los receptores denominados AMPA/Kainate; y una enzima que activa
un sistema metabólico interno de las células y son receptores metabotrópicos que
se unen a proteínas G en el interior de las células.
    Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentación que
involucran a receptores de la terminación nerviosa, conocidos como autoreceptores.
Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenérgico en las terminaciones
noradrenérgicas, que media muchas de las acciones fisiológicas de las
catecolaminas endógenas Adrenalina y Noradrenalina, y es el blanco de varios
agentes terapéuticos.
    Pese a que el mecanismo de recaptura de neurotransmisores se conoce desde
hace unos 30 años. La disponibilidad de fármacos selectivos que actúan sobre tales
receptores es bastante reciente. La clonación de receptores y la posibilidad de
expresarlos en células no neuronales está permitiendo un mayor conocimiento del
mecanismo de acción de los diferentes transportadores, asi como la posibilidad de
encontrar nuevos fármacos selectivos.

En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y

provocar una respuesta en la célula con el fin de estimular una funcion, ya sea especìfica o
adversa, en el caso de reacciones que no se quieren observar. Un agonista es lo opuesto a un
antagonista en el sentido de que mientras un antagonista también se une a un receptor, no
solamente no lo activa sino que en realidad bloquea su activación por los agonistas; tenemos de
tipo competidor y quien mayor receptores toma y realiza su funcion especifica ya sea estimularlo o
inhibirlo. Un agonista parcial activa al receptor pero no causa tanto efecto fisiológico como un
agonista completo. Los receptores en el cuerpo humano funcionan al ser estimulados o inhibidos
por agonistas o antagonistas naturales (como las hormonas o neurotransmisores) o artificiales
(tales como las drogas). Recientemente ha sido lanzada una novedosa teoría denominada
selectividad funcional, la cual amplía la definición convencional de la farmacología.

os receptores son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con

los cuales interactúan los fármacos para producir cambios en la función del organismo.
Este suceso fundamental de interacción medicamento-receptor inicia la comunicación,
a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y
funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o
reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos
mensajeros. También se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfunción de
estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparición de receptores
aberrantes o como productos de "oncogenes".

NIÓN DE UN FÁRMACO CON SU RECEPTOR

Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la
base de las interacciones entre los fármacos y sus receptores.

Se describe cuatro tipos de enlace:

 
Fuerzas de Van der Walls

Son fuerzas débiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actúan

entre todos los átomos que están en cercanía mutuamente. La fuerza de atracción de
estas uniones es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de
separación entre átomos o moléculas.

Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común, esas fuerzas

adquieren enorme importancia. Cuanto más específica es la molécula, mayor es la
contribución de estas fuerzas.

Uniones de hidrógeno

Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y

forman enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Al
actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un
acercamiento de las moléculas para lograr su efecto.

Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas
las interacciones entre fármaco y receptor.

Uniones iónicas

Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo
acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en
el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a
una velocidad muy grande.

Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

Uniones covalentes

Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por

átomos adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas. No son
comunes en farmacología. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de
ruptura que los caracteriza, los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto
prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinesterásicos, organofosforados,
son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser
tóxicos (4,5,11-13).

LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

La localización del lugar de acción de los fármacos, lo que significa en muchos casos la
ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción, viene determinada por las
propiedades físico químicas de la sustancia biológicamente activa. Es fácil comprender
que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipídicas
celulares, ejercerán su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre
la membrana celular (sustancias endógenas como catecolaminas, acetilcolina y las
hormonas peptídicas). Por el contrario, fármacos liposolubles que atraviesan las
membranas celulares, tienen su acción en un lugar intracelular (vesículas de secreción,
mitocondrias, enzimas solubles) o también en el núcleo o sus ácidos nucleicos.

Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de

transducción intracelular de la señal originada por su activación, poseen también
importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto,
recientemente, múltiples estudios bioquímicos y de biología molecular (5-7,14-16).