Resumen:El desarrollo neurológico humano requiere una serie de pasos que permitan orientar, regular y

diferenciar los diversos componentes cerebrales, para así garantizar, de una manera bastante precisa, la correcta
organización y funcionamiento de las estructuras neuronales. La neurogénesis está clásicamente dividida en cuatro
etapas consecutivas: proliferación, migración, diferenciación y maduración. En los humanos, estas ocurren desde la
tercera semana de gestación hasta la vida adulta y precisan de un complejo grupo de paquetes genéticos, así como
de algunos factores asociados, que se han ido descubriendo gracias a los avances en la biología molecular. El
artículo es una revisión acerca del desarrollo neuroembriológico humano y los componentes genéticos más
relevantes encontrados en la literatura.

Palabras claveneurogénesis, desarrollo embrionario y fetal, migración celular, diferenciación celular, plasticidad.

Resumen:El desarrollo neurológico humano requiere una serie de pasos que permitan orientar, regular y
diferenciar los diversos componentes cerebrales, para así garantizar, de una manera bastante precisa, la correcta
organización y funcionamiento de las estructuras neuronales. La neurogénesis está clásicamente dividida en cuatro
etapas consecutivas: proliferación, migración, diferenciación y maduración. En los humanos, estas ocurren desde la
tercera semana de gestación hasta la vida adulta y precisan de un complejo grupo de paquetes genéticos, así como
de algunos factores asociados, que se han ido descubriendo gracias a los avances en la biología molecular. El
artículo es una revisión acerca del desarrollo neuroembriológico humano y los componentes genéticos más
relevantes encontrados en la literatura.

Palabras claveneurogénesis, desarrollo embrionario y fetal, migración celular, diferenciación celular, plasticidad.

Introducción

El cerebro humano se considera el órgano más misterioso, complejo y estructurado de todos los sistemas
biológicos, un modelo de lo que podría ser calificado como muestra de la perfección evolutiva. Su organización, al
igual que todos los detalles de su formación, sigue siendo objeto de variadas hipótesis y discusiones; en tanto que la
ciencia actual aún no ha podido descifrar del todo los secretos a su alrededor. Pese a ello, algunos avances se han
llevado a cabo, y parte de los procesos de neuroformación comienzan a ser dilucidados, lo que ha permitido incluso
la realización de modelos computarizados y la descripción de variables de desarrollo citogenético en hongos,
animales y humanos (1,2).

Comprender el desarrollo del principal elemento para el funcionamiento orgánico es uno de los principales
objetivos de las investigaciones actuales, ya que dilucidando las etapas y componentes moleculares se pueden
establecer estrategias futuras tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de patologías neurológicas. Este
entendimiento cobra especial importancia para quienes reconocen que una alteración en la génesis del sistema
nervioso central (SNC), además de ser a menudo incompatible con la vida, se presenta con una amplia gama de
manifestaciones clínicas, la cual cubre desde una leve dificultad de aprendizaje hasta verdaderas malformaciones
anatómicas y severos cuadros convulsivos (3).

Neurogénesis

En un estudio clásico de Dobbing y Sands (4) en el que se compararon 139 cerebros humanos normales de entre
10 semanas de gestación y 7 años posnatales, más 9 de adultos, se demostró cómo desde la etapa prenatal de esta
especie hay una gran actividad en el desarrollo del SNC. Este proceso se extiende, en condiciones normales (5,6,7),
de manera vertiginosa durante los primeros tres o cuatro años de vida para seguir el crecimiento, aunque menos
acelerado, hasta la edad adulta. De tal manera, el cerebro humano ya ha alcanzado hacia los seis años, cerca del
90% de su volumen final (8). El índice de celularidad encontrado en las muestras mediante análisis con
cuantificación de ADN (unidades de ADN/gramo de tejido) por el método de Zamenhof (4) debe suponer el
desarrollo de una población cerebral adulta cercana a los cien mil millones de neuronas, comunicándose entre ellas
y cada una con más de mil de otras neuronas, lo que genera alrededor de 60 billones de conexiones neuronales o
sinapsis (8).

Para ello se requiere una serie de procesos en que interactúan múltiples genes, los cuales median desde la
proliferación celular hasta la creación de verdaderos circuitos nerviosos. Estos llegan a ser tan complejos que se
 estima que cerca de un tercio del genoma humano está destinado solo para garantizar el correcto desarrollo,
mantenimiento y comunicación de las estructuras nerviosas (9). Según la literatura, el desarrollo del SNC se puede
dividir en cuatro grandes periodos (7) consecutivos:

 Proliferación: semanas 1 a 7.
 Migración: semanas 8 a 15.
 Diferenciación: semanas 16 a 26.
 Maduración: semanas 27 a adultez.

Proliferación

Una vez ocurridas las fases básicas del desarrollo embrionario (progénesis, fecundación y segmentación), en la
segunda semana de gestación el embrión consiste en una simple estructura bilaminar que se conforma de una capa
superior por células epiblásticas y una inferior de células hipoblásticas. Es entonces cuando se da comienzo al
proceso de gastrulación, en el cual las células epiblásticas se diferenciarán en tres capas de células madre que
formarán directamente los diversos tejidos y sistemas orgánicos; mientras tanto, las células hipoblásticas formarán
las estructuras extraembrionarias como la placenta (8). Las células epiblásticas de la capa más basal formarán el
endodermo que originará las estructuras viscerales y del sistema respiratorio, en tanto que la nueva capa intermedia
—que se conoce como mesodermo— formará las estructuras vasculares y osteomusculares. La capa más
superficial, conocida como ectodermo, se diferenciará entonces en ectodermo epidérmico —que dará origen a
estructuras como piel, uñas y glándulas sudoríparas— y en neuroectodermo —que creará las estructuras propias del
SNC— (8). En la figura 1 se muestra la organización de dichos tejidos (8).
Figura 1
Principales eventos de la gastrulación entre los días 13 y 20 de gestación con la ubicación espacial de las
capas embrionarias. A) Vista superior de la migración de las células epiblásticas hacia el nodo primitivo,
dirigida en el sentido que muestran las flechas. B) Corte transversal del embrión. C) Migración celular por
debajo de la capa superior y en sentido rostral para conformar las nuevas capas de endodérmica y
mesodérmica. D) Las células que migran paralelas a la línea media envían señales moleculares que inducen
al epiblasto circundante y delimitado por el cuadro rojo a convertirse en células neuroprogenitoras.
Posteriormente las células del nodo primitivo lanzan otra secuencia de señales que indicarán los subtipos en
que se diferenciarán estas células neuroprogenitoras

Fuente: tomado y modificado de The Basics of Brain Development (figura 5) (8). Open Access
en http://springerlink.com

Al principio de la tercera semana, en la cara dorsal del disco embrionario aparece una línea media de células
neuroprogenitoras en la llamada estría primitiva, la cual se alarga desde el extremo caudal para formar el nódulo
primitivo al llegar al extremo craneal. Este nódulo actuará como un centro de señalización molecular que mediará
las expresiones génicas de las células migratorias (8,9). De igual manera, aquellas células dejarán a su paso una
secreción proteica entre sí mismas y las que permanecen en la región media de la capa superior del epiblasto, la
cual estimula los receptores de membrana celulares induciendo su diferenciación a células neuroprogenitoras. En
este punto se da por terminada la etapa de gastrulación, a la vez que la zona donde se han concentrado las células
neuroprogenitoras se conocerá como placa neural (8,10).

Hacia el día 21 de gestación aparecen dos surcos en los bordes laterales de la placa neural que contienen las
células neuroprogenitoras y se amplían progresivamente hasta adquirir una disposición tubular; es entonces cuando
se forma la primera estructura nerviosa propiamente dicha: el tubo neural (8,10). La fusión de los bordes laterales
del tubo neural se origina en el centro de la estructura y lentamente se extiende hacia los extremos rostral y caudal,
formando los neuroporos anterior (rostral) y posterior (caudal), los cuales de igual manera se cierran hacia los días
25 y 27, respectivamente. Las células de la capa en la línea media se reorganizarán hacia el centro del tubo neural,
en una cavidad que formará los ventrículos cerebrales en la llamada zona ventricular (ZV) (8,11,12). Aquellas
células que se dispongan hacia la zona caudal conformarán el tallo cerebral y la médula espinal (8).

En cuanto a las células que se disponen hacia una ubicación cefálica, expondrán el llamado primordio
telencefálico, el cual va a conformar estructuras vitales como la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo,
los ganglios basales y la amígdala (13), y se compone en su totalidad de células neuroepiteliales en división. Tal
estructura es conocida como la matriz o el epitelio germinal, un epitelio homogéneo seudoestratificado que se
divide de manera radial, expansiva y simétrica (7,10). Este se considera un punto especialmente crítico en los
humanos, pues es cuando se comienza a diferenciar de otras especies como los roedores, mediante hallazgos
anatómicos como un gran engrosamiento de su superficie telencefálica (14,15).

En algún punto cerca del día 33 de gestación, estas células realizan una división asimétrica que marca el
comienzo propio de la neurogénesis. Con el inicio de la neurogénesis ocurre también un proceso conocido
como determinación, el cual corresponde únicamente a la estabilización genotípica de las células precursoras,
mediante el switch genético o los recursos de activación y desactivación de bases génicas conforme a su
programación hereditaria (16). En estos casos, una célula hija permanece como futura progenitora o célula
pluripotencial (17); mientras la otra está destinada a sufrir diferenciación (caracterización fenotípica) para
convertirse en una neurona o en una célula de la glía (7,12,15). Es acá donde se comienzan a formar, aunque de
manera muy rudimentaria, todo el material para las estructuras corticales y subcorticales, así como las vías
sinápticas (8).

Múltiples genes son entonces los encargados de regular estos complejos procesos de determinación y
diferenciación con subsecuente proliferación celular. Algunos de ellos son el Forhead Box G1 (FoxG1), LIM
Homebox 2 (Lhx2), Paired Box 6 (Pax6) y Empty Spiracle Homologue 2 (Emx2), además de ciertos precursores
intermedios de diferenciación como los factores de transcripción Tbr2, neurogenina 2 y Cut-like Homebox 1 y 2
(Cux 1 y 2) (13,14). Es en este instante cuando desempeñan un rol vital los sistemas de circulación, oxigenación,
interacciones metabólicas y respuestas inmunes, para garantizar un armónico trabajo que garantice la ausencia de
fallas estructurales, complicaciones o malformaciones (7).

A partir de la formación básica de las estructuras del SNC, se comienza un proceso expansivo de las estructuras
nerviosas primordiales, pasando el embrión de tener 3-5 mm de largo hasta alcanzar los 27-31 mm al final de la
semana 8. Adicional a ello, se comienzan a materializar algunas estructuras más específicas o las llamadas
vesículas cerebrales primarias anterior, media y posterior, o prosencéfalo, mesencéfalo y romboencéfalo,
respectivamente. La primera se dividirá luego en telencéfalo y diencéfalo, y la tercera en metencéfalo y
mielencéfalo; aquellas 5 vesículas originan la totalidad de estructuras del SNC (8). En la figura 2 se muestran,
aunque de manera esquemática, las estructuras originadas a partir de las vesículas primordiales.
Figura 2
Evolución de las estructuras anatómicas del sistema nervioso central a partir de las vesículas primordiales,
organizadas según su distribución espacial de anterior-rostral a posterior-caudal. En negrita de la tercera
columna, las cinco vesículas secundarias

Migración

El desarrollo cortical se realiza en un llamado “de adentro para afuera”, lo cual indica que las estructuras
subcorticales o internas del encéfalo empiezan primero y las superficiales después. Las células que nacen en las
regiones proliferativas de la ZV y la zona subventricular (ZSV) —aquellas que no están adheridas a la superficie
ventricular— migran hacia la placa cortical guiándose por las proyecciones basales dispuestas durante expansión
radial de las células de la glía (1,2,10,11,12,18,19,20,21,22). Las primeras capas ya establecidas son observables
por histología a partir de la semana 12 (7,8); sin embargo, a partir de la semana 17, estas pueden distinguirse
mediante imagenología con el uso de la resonancia nuclear magnética (10).

Se cree que las células progenitoras procedentes de la ZV constituyen el recurso principal para las capas más
basales de la corteza (V y VI); mientras que las de la ZSV corresponden sobre todo para las capas superficiales (IV,
III y II). Pese a ello, hay alguna evidencia que sugiere la presencia de células de la ZSV en todas las capas
corticales (7,12). De igual manera, algunos de los sets genéticos, como el Pax6 y el Nr2e1 o Tlx, pueden controlar
la proliferación de las células progenitoras de la ZV durante el establecimiento y la expansión de la ZSV.
Mutaciones a nivel del Pax6 se relacionan con disminución neuronal de las capas superficiales de la corteza
cerebral —aunque con normalidad de las capas basales—; a su vez, el set mutante de Nr2e1 se relaciona con una
disminución en el tamaño de la ZSV, con menor proliferación y una aparición de las capas superficiales
neocorticales uno o dos días antes de lo normal (12).

De esta etapa y por la correcta dirección genética depende que, por ejemplo, la neocorteza se encuentre
perfectamente dividida en distintas áreas, cada una con neuronas específicas estructural y funcionalmente (8,12).
Por ello existen algunos mecanismos moleculares, como las GTPasas de las familias Rho y Rab, que regulan la
organización citoesquelética de las células migratorias, así como los elementos adhesivos y otros factores
esenciales para una correcta estructuración neocortical durante el desarrollo embriológico (20,23,24). Dicha
regulación se realiza mediante la expresión de algunas proteínas como la Rac1 y Cdc42, las cuales interactúan
directamente con los mecanismos de la translocación nuclear, generando cambios dinámicos en la disposición de
los microtúbulos y actina citoplasmáticos. Algunos estudios en roedores parecen determinar que deficiencias en
la Rac1 son responsables de severas malformaciones anatómicas corticales, por lo que debe ser una proteína
decisiva para la renovación, supervivencia y migración neuronal. Asimismo, alteraciones en la Cdc42 generan una
pérdida en la expresión de moléculas como las E-caderinas, β-cateninas y el complejo Par, vitales para mantener
estables las uniones celulares y permitir la replicación mitógena (24).

Aunque se considera que este proceso obedece a esquemas geométricos en el modelo espacio-temporal (25),
también han sido propuestas diversas fórmulas matemáticas basadas en patrones multicelulares de migración y en
las cuales tienen en cuenta factores como las fuerzas de repulsión intercelular, el efecto adhesivo en el arrastre
migratorio y los sistemas estocásticos de cada célula en particular (23). Por otro lado, algunos elementos intrínsecos
—como fallas en la expresión genética— o extrínsecos —como la exposición materna a cocaína— pueden
interferir de manera importante en el proceso de migración neuronal, algo demostrado en modelos roedores y por lo
que todos los defectos neurogénicos de migración deberían ser considerados de naturaleza multifactorial (26,27).

De todas maneras, no se debe olvidar que las neuronas poseen ciertos recursos de compensación en caso de que
algunos de sus mecanismos genéticos fallen. Uno de estos es la plasticidad celular, definida como la capacidad para
cruzar los límites entre linajes celulares en condiciones microambientales adecuadas (12,17,28). En
neuroembriología, el término plasticidad se aplica en situaciones durante las cuales hay una inexpresión (o
sobreexpresión) específica de cierta señal molecular de determinación o diferenciación. Así se ha revelado la
existencia de algunos mecanismos de regulación y contrarregulación entre las propias proteínas, dependiendo del
comportamiento de cada una según la manifestación de un gen diferente.

En condiciones normales, algunos genes se pueden expresar más que otros; una situación que tiende a variar
también entre individuos, por lo que no se ha llegado a comprender en su totalidad los factores determinantes del
desarrollo neuronal. Sin embargo, por ahora se reconocen algunos otros elementos de los que dependen estos
mecanismos, como la presencia o ausencia de factores extrínsecos como las neurotropinas o el factor de
crecimiento nervioso (7), el Sonic Hedgehog (SHH), los factores de crecimiento fibroblástico y las proteínas
morfogenéticas óseas. También se encuentran relacionados algunos de los genes ya mencionados como
el Lhx2, FoxG1, Emx2 y Pax6, expresados a través de las paredes laterales del telencéfalo; los dos primeros genes
se orientan hacia la línea media dorsal, y los restantes, hacia la ventral, limitando la expansión celular (12). Ante la
ausencia del Lhx2, se observa una dramática expansión de las células procedentes de la ZV más allá de la línea
media dorsal, en tanto que con el déficit de FoxG1 hay una inespecificidad de progenitores neocorticales con
expansión de las áreas hipocampales (12).

Por otro lado, dos de los genes, el Pax6 y el Emx2, han demostrado tener un rol significativo durante la
determinación de las regiones corticales, al mantener cierto equilibrio entre sus expresiones proteicas (12): altas
concentraciones de Pax6 con bajas de Emx2 inducen la diferenciación hacia neuronas motoras; en cambio,
concentraciones inversas estimulan la sensibilidad visual. Estudios en roedores mutantes han demostrado que si se
bloquean las vías del Pax6, hay una hipotrofia de las áreas somatosensoriales y motoras, a la vez que se amplifica la
población de neuronas visuales, evento que ocurre de manera contraria cuando se bloquean las del Emx2. Dichos
cambios se evidencian en la figura 3 (8,29). Sin embargo, cuando se bloquean ambos genes, el resultado es una
drástica reorganización sensoriomotora de toda la neocorteza con ausencia de varias líneas corticales y la expansión
de los progenitores ventrales a través de todo el telencéfalo dorsal (8,12).

Figura 3
Efectos experimentales de bloqueo selectivo de los genes Emx2 y Pax6 en ratones mutantes. Nótense las
diferencias en la división cortical conforme se bloquea cada uno de los sets genéticos
A: anterior. L: lateral. P: posterior. M1: corteza motora. S1: corteza sensitiva. V1: corteza visual.

Fuente: tomado y modificado de The Basics of Brain Development (figura 7) (8). Open access
en http://springerlink.com

Dado esto, son muchas las patologías que pueden originarse si ocurriera algún fallo durante este complejo
proceso de migración neuronal. La esquizencefalia, lisencefalia, agiria, macrogiria, paquigiria, microgiria,
polimicrogiria y heterotipia se consideran las alteraciones de la migración más comunes y su clasificación depende
de los hallazgos morfológicos (10,24,27,30). Sin embargo, gracias a los mecanismos de compensación y la
plasticidad neuronal, su espectro clínico puede variar desde la incompatibilidad con la vida o severos retrasos del
desarrollo hasta pasar inadvertidas y encontrarse como hallazgos incidentales durante la vida adulta (31,32).

Diferenciación y maduración

La completa maduración neuronal requiere una especialización celular total, conexiones nerviosas definitivas y
refuerzos mecánicos tisulares suficientes, un proceso que se necesita desde las últimas semanas prenatales hasta los
primeros años de vida para la mayoría de especies; incluso ello se observa en la vida adulta humana (4,7). La
diferenciación celular es entonces un proceso en el cual las células precursoras, siguiendo los patrones que le han
sido determinados genéticamente, adquiere un verdadero cambio fenotípico hacia tipos celulares específicos o
especializados (17). En este periodo sucede, además, una verdadera interconexión funcional de los diversos
circuitos neuronales preformados durante la migración, como el que se requiere para la integración de las neuronas
gabaérgicas con las glutamatérgicas (7,12,22,26). Se estima que, tras la semana 34 de gestación, el cerebro fetal
humano está conectando alrededor de 40.000 uniones sinápticas nuevas por segundo (10).

A diferencia de los demás tipos de células madre, las células neuroepiteliales son heterogéneas y parecen tener
cierta restricción respecto a la cantidad y variedad de hijas en las que pueden proliferar. Dado esto, y a medida que
avanza el desarrollo cortical, la piscina celular de la ZV y la ZSV empieza a reducirse paulatinamente, presentando
además cambios como la pérdida de polaridad apical-basal, que indican la transición de naturaleza proliferativa a
neurogénica (7,30). Algunos otros factores como la mayor duración de los ciclos celulares y la horizontalización de
las divisiones también pueden indicar este cambio de comportamiento. Cabe anotar que esta fase de desarrollo ha
sido relacionada con la expresión o restricción de varios set genéticos y factores de transcripción como el Tbr2 (7).
En la figura 4 se muestra el patrón de desarrollo telencefálico, se resumen los periodos y se aclaran algunos
conceptos (7).

Figura 4
Patrones del desarrollo telencefálico. Es de anotar un incremento en la complejidad de las líneas celulares
conforme evoluciona el desarrollo de la neocorteza. Al comienzo de la neurogénesis las estructuras son
sostenidas por los pericitos a la vez que es infiltrada por células neuroprogenitoras que se convertirán en
neuronas o células de la glia y se acumulan dentro de la zona ventricular. Una segunda zona de proliferación
se forma en la zona subventricular. En la segunda y tercera fases las neuronas migran y se diferencian
dentro de las capas neocorticales, estableciendo conexiones anatómicas y funcionales. En la fase 4 ocurre una
gliogénesis y en el telencéfalo dorsal y ventral con incremento de la migración gabaérgica hacia la corteza.
Durante la maduración puede haber remodelación vascular y maduración con reintegración sináptica

Fuente: tomado y modificado de The Long and the Short of It: Gene and Environment Interactions During Early
Cortical Development and Consequences for Long-Term Neurological Disease (figura 4) (7). Free access article by
Frontiers Media S. A.

En cuanto a la mielinización, esta es necesaria para garantizar tanto el aporte energético como el metabolismo
neuronal, y se realiza de manera conjunta con la proliferación y diferenciación de los oligodendrocitos. La
mielinización de la sustancia blanca comienza uno o dos meses antes del nacimiento y se extiende hasta los nueve
meses posnatales. El proceso recorre acorde a la maduración de los circuitos funcionales, por lo que las fibras son
mielinizadas en sentido posterior-anterior, siguiendo primero las fibras de las áreas sensitivas, luego las motoras y
al final las asociativas (10).

Por último, se considera que el cerebro humano maduro ingresa en una fase de degeneración fisiológica, en la que
pierde cerca del 40% de sus cuerpos neuronales respecto a los que poseía al final de la etapa prenatal. Esto se
acompaña con un adelgazamiento progresivo no lineal de las capas corticales parietales y dorso frontal desde la
adolescencia hasta los 45 años. En condiciones normales, durante la quinta década de la vida, la materia blanca no
sufre modificaciones; pero se empieza a observar una degeneración de la materia gris, sobre todo la del lóbulo
temporal izquierdo, y que se puede relacionar con las alteraciones del lenguaje que se suelen empezar a observar en
aquella edad. De todas maneras, la información disponible es apenas sugestiva e incipiente, por lo que se requieren
más y mejores estudios para confirmar dichos patrones y entender la naturaleza tanto del desarrollo como de la
degeneración neuronal (10).

Conclusiones
 La neuroembriología es, sin duda, un área fascinante y de rápido desarrollo. De la mano con la genética y la
biología molecular, se han ido revelando poco a poco las piezas que arman el rompecabezas del desarrollo cerebral.
Esto al tiempo que se vislumbran, cada vez más cerca, posibilidades reales de pronóstico y tratamiento para las
malformaciones del SNC. Los avances en las ciencias básicas enlazados con la clínica establecerán el camino para
el manejo de las enfermedades relacionadas con este sistema.

Ahora se conocen algunos genes específicos, como los mencionados Rho, Rab, Pax6, Nr2e1 y Emx2, que poseen
funciones particulares en la organización neuronal. También se están esbozando las líneas de migración y se han
transcrito varios de los procesos que indican la propia diferenciación del epitelio germinal. Sin embargo, todavía
falta una gran cantidad de datos que permitan predecir, si no es que manipular, los circuitos de información
interneuronales y, en general, los mecanismos de proliferación y diferenciación celulares. Por tanto, el
entendimiento molecular del proceso de desarrollo neuronal brindará verdaderas herramientas de prevención,
diagnóstico y tratamiento para estas patologías (31,32,33).

Si bien se puede pensar que al intentar comprender al cerebro humano se estaría buscando desentrañar los
misterios propios de la conciencia y la composición de los pensamientos, se debe considerar que es necesario
conocer acerca de su desarrollo. Aquello para poder ampliar el campo de acción de la medicina como herramienta
de esperanza y curación en aquellas familias con riesgo genético o niños con daño cerebral reparable. Todavía
queda mucho por estudiar, patrones que explicar y genes que descubrir; pero como dice una frase anónima: “si el
cerebro humano fuese tan simple que pudiésemos entenderlo, entonces seríamos tan simples que no podríamos
entenderlo”.

Hoy en día la neuroembriología es un campo en desarrollo. Esta revisión nos abre la puerta para proponer
estudios basados no solo en la formación estructural del SNC, sino en indagar los mecanismos moleculares y vías
de señalización celular. Teniendo en cuenta que tenemos un campo de acción clínico, es interesante establecer una
línea de investigación que pueda unir tanto el área de ciencias básicas como clínica, campo que actualmente
estamos desarrollando en conjunto con la participación de diferentes especialidades de nuestra institución.
Desarrollo del Sistema Nervioso: Fases y Divisiones

El desarrollo del Sistema Nervioso es un proceso muy complejo que se inicia en las primeras semanas de la vida
embrionaria, cuando algunas células del embrión quedan determinadas para formar el tejido nervioso.

El Sistema Nervioso, al igual que la piel, se desarrolla a partir del ectodermo, que es una de las tres capas
embrionarias al inicio de la gestación.

El proceso de desarrollo del Sistema Nervioso se lleva a cabo en diversas fases durante las que el Sistema Nervioso
es una estructura extremadamente dinámica, con una gran capacidad de cambio.

Cada una de las fases del proceso requiere una gran precisión y de su correcta ejecución depende la organización y
el funcionamiento posterior del Sistema Nervioso.

Marcando el Desarrollo del Sistema Nervioso: Neurulación del Embrión

Morfogénesis del individuo: proceso general de la adquisición de la forma y características generales de la especie.
Este proceso comienza en la fecundación con la formación del cigoto, que da paso al desarrollo embrionario-fetal.

La morfogénesis del Sistema Nervioso comienza en un periodo muy temprano de la vida (3ª semana embrionaria).
Anterior a esto el embrión es un disco formado por 2 capas de células (epiblasto e hipoblasto).
Gastrulación: Es una fase embrionaria que se inicia al comienzo de la 3ª semana en la que se forman las capas
embrionarias de las que se desarrollarán todos los órganos corporales, incluido el SN. Este proceso se inicia al
producirse una invaginación (el nódulo primitivo y la línea primitiva) en la parte dorsal del disco embrionario
dando paso a una gran movilización de células hacia el interior del disco.

Consecuencia de la movilización: Se forma una capa embrionaria intermedia por lo que el disco embrionario pasa a
estar formado por 3 capas (Figura 8.1):

– Endodermo: es la capa más interna del disco embrionario y de sus células se originan el sistema digestivo,
respiratorio y algunas glándulas.

– Mesodermo: es la capa intermedia y de ella derivan los tejidos cartilaginoso, óseo y muscular, la dermis de la
piel, el corazón, los vasos y las células sanguíneas, los riñones y el sistema reproductor.

– Ectodermo: es la capa más externa del disco embrionario y de él derivan la epidermis de la piel y el SN

Entre estas 3 capas embrionarias se establece una gran interacción y a partir de ellas comienzan a desarrollarse
todas las estructuras del organismo.

Neurulación del embrión: proceso mediante el cual el SN se origina del ectodermo. Consiste en que una parte del
ectodermo queda determinada como tejido neural y se forman las primeras estructuras neurales embrionarias.

Este proceso tiene 2 pasos consecutivos:

 –  La inducción neural, en este primer paso se marca el territorio neural del ectodermo.
  –  Se forman las estructuras neurales iniciales (tubo neural y cresta neural) a partir de las cuales se
desarrollarán todas las que configuran el SN.

El Comienzo es la Inducción Neural del Ectodermo

Inducción Neural: consiste en que una parte del ectodermo queda determinada como tejido del que se originará el
SN, es decir, como neuroectodermo.

Este proceso tiene lugar cuando en el mesodermo se forma la notocorda: prolongación precursora de la columna
vertebral que define el eje céfalo-caudal del embrión (Figura 8.1), la cual establece con el ectodermo una intensa
interacción fundamental para el proceso de la inducción neural.

Los datos apuntan a que, la parte del mesodermo que contiene la notocorda envía unas señales inductoras al
ectodermo desencadenando su diferenciación como neuroectodermo (modelo más sólido actualmente).

Investigaciones de Spemann, propone que: En el desarrollo normal del embrión el mesodermo va a provocar la
inducción neural de una parte del ectodermo mediante señales inductoras y el resto del ectodermo, al no recibir
estas señales, se desarrolla como tejido epidérmico (piel) y no como SN.

Pero, en los últimos 20 años se ha perfilado un modelo de acción de las señales inductoras neurales que es algo más
complejo que el propuesto por Spemann. Se considera que:

La primera acción del mesodermo está dirigida por unas moléculas (las proteínas morfogenéticas óseas) que
promueven la diferenciación del ectodermo en tejido epidérmico, al mismo tiempo que inhiben activamente su
determinación neural. Esta inhibición hace que para que se produzca la inducción neural deban actuar (ahora sí) las
señales inductoras que neutralizarán las proteínas indicadas promoviendo así la determinación neural del
ectodermo.

Otra explicación alternativa: El destino del ectodermo, por defecto, es desarrollarse como neuroectodermo, y el
hecho de que esto no sea así se debe a que actúan señales inhibitorias que impiden la neurulación de una parte del
ectodermo y lo convierten en tejido epidérmico.

De cualquier modo, lo esencial es que, con la inducción neural se establecen los límites del neuroectodermo.

Seguidamente, en este proceso de interacción, el mesodermo promueve la proliferación (el nacimiento de las
células por mitosis sucesivas) de las células del neuroectodermo formándose una placa neural más gruesa en la
superficie dorsal media del disco embrionario (18 días embrionarios – 18E). (Figura 8.4). Esta placa es la
precursora del SN, sus células han quedado determinadas para desarrollarse como células nerviosas y formarán
tejido nervioso.

Además, en esta primera fase de la neurulación se produce la regionalización (identidad a las distintas regiones,
quedan determinadas para formar un determinado tejido nervioso) de la placa neural. Tras esta regionalización la
placa sigue su proceso de cambio.
2º paso de la neurulación: consiste en transformar la placa neural en 2 estructuras:

 Tubo neural
 Cresta neural

Este proceso comienza cuando la placa neural se pliega sobre sí misma y aparece en la línea media un surco neural
flanqueado por 2 pliegues.

Estos pliegues neurales se fusionan en la zona medial de la placa y van cerrando el surco formando un tubo neural
hueco.
Las aperturas transitorias (neuroporos rostral y caudal) al final de la 4ta semana desaparecen porque el tubo neural
ha terminado de fusionarse completamente. El cierre de los neuroporos es una fase muy importante el desarrollo del
embrión porque si no se realiza correctamente se producen una gran variedad de malformaciones congénitas.

– Fallo en el cierre del neuropopro caudal: produce malformaciones en la médula espinal, denominadas
malformaciones de espina bífica

– Fallo en el cierre del neuroporo rostral: produce malformaciones en el encéfalo (anencefalia) y en el cráneo, que
queda escindido.

Las alteraciones en el cierre del tubo neural pueden ser debidas a mutaciones genéticas o a la intervención de
factores ambientales que alteran el proceso de inducción y/o fusión del tubo.

Al cerrarse el tubo neural, la parte externa de cada pliegue neural se separa del tubo y del ectodermo adyacente.
Estas dos zonas escindidas de los pliegues neurales se fusionan y forman una estructura que se denomina cresta
neural (Figura 8.5C). La cresta se sitúa entre el tubo neural y el ectodermo, ocupando una posición, primero dorsal
y después lateral al tubo neural.

Se establecen los límites: Formación de las divisiones del sistema nervioso

En el curso del desarrollo del tubo neural se van a originar todas las neuronas y las células gliales que formarán el
SNC, mientras que en la cresta neural se originarán, además de otras, las células del SNP. Este proceso se lleva a
cabo por la sucesión de una serie de fases, denominadas fases del desarrollo.
Desarrollo del Tubo Neural: se forman las vesículas encefálicas

Las divisiones del SNC comienzan a esbozarse en un periodo muy temprano del desarrollo. A partir de que se
cierra el neuroporo rostral se inicia un periodo de transformación rápida del tubo neural en el que se esbozan la
forma y los límites de las diferentes divisiones del SNC.

El proceso de transformación comienza con la dilatación del tubo neural en la región cefálica.
Al final de la 4ª semana el tubo neural se ha empezado a curvar por las flexiones mesencefálica y cervical y se
aprecian 3 vesículas en esta regiónel prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo.
Lámina terminal: limite anterior del tubo neural en este periodo.

 En el prosencéfalo se distinguen ya 2 abultamientos laterales que son las vesículas ópticas.

 En el rombencéfalo se extiende la zona caudal del tubo neural (la futura medula espinal).

En la 5ª semana

– El prosencéfalo se divide en 2 vesículas:

• Telencéfalo (anterior): se esbozan los hemisferios cerebrales al formarse 2 vesículas laterales que sobrepasan la
lámina terminal.

• Diencéfalo (entre) se denomina así porque está situada entre el telencéfalo y el mesencéfalo.

– En esta semana el mesencéfalo permanece como una única vesícula.

– En el rombencéfalo se producen varias trasformaciones:

 se establece el límite con el mesencéfalo al formarse el istmo

 el rombencéfalo se divide en 2 vesículas:1. Metencéfalo (más allá de): se forma la flexión pontina que
plegará el metencéfalo hacia atrás contra el mielencéfalo
2. Mielencéfalo (médula)
El interior hueco del tubo neural a lo largo de las vesículas cefálicas y de la zona caudal (médula espinal) configura
las cavidades del futuro sistema ventricular (ventrículos encefálicos y canal de la médula espinal) (Figura 8.6

El tubo neural se segmenta: factores que establecen los límites

En las primeras semanas del desarrollo embrionario humano, el tubo neural presenta un patrón característico de
segmentación: Las vesículas anteriores están divididas en segmentos llamados neurómeros, que desaparecerán en el
desarrollo posterior. En el romboencéfalo se delimitan una serie de segmentos abultados llamados rombómeros
(Figura 8.7): son como unidades repetidas pero con identidad propia, marcados por el patrón regular de entradas y
salidas de los nervios craneales. Esta segmentación también es evidente en la zona caudal del tubo neural en la que
comienzan a formarse los ganglios espinales.

Esta segmentación, en el eje antero-posterior es continuación del proceso de regionalización y está dirigida por la
expresión de genes homeóticos que progresivamente van marcando la identidad de las distintas regiones del
encéfalo embironario. Estos genes, denominados genes homeobox o genes Hox, se expresan en el tubo neural en el
mismo orden lineal en el que están en los cromosomas y cuyo patrón espacial de expresión establece que cada
rombómeros es un compartimento repetido, pero separado de los adyacentes y con identidad propia.

La expresión de los genes Hox en los rombómeros: está relacionada con la diferenciación de las neuronas
reticulares y las neuronas de los núcleos sensoriales y motores de los nervios craneales. Esta expresión, no solo han
de seguir un patrón espacial adecuado, sino también un adecuado ritmo temporal; porque si se producen
alteraciones espacio-temporales aparecen malformaciones en el desarrollo del SN.
Se establece el Patrón Dorso-Ventral en el tubo neural: regionalización funcional

Se establece en gran parte de la extensión del tubo neural un patrón dorso-ventral, que diferencia y separa las
células que llevarán a cabo funciones sensoriales de las que intervendrán en la coordinación motora.

Este patrón determina que las células que van a desempeñar funciones motoras ocupen una posición ventral en el
tubo neural y que las que se ocuparán de funciones sensoriales se ubiquen en posición dorsal.

El patrón dorso-ventral también se establece por mecanismos de inducción. (Figura 8.8): las señales inductoras
dorsalizantes provienen del ectodermo dorsal a la cresta neural e inducen la diferenciación de la placa alar (techo)
de las células que intervendrán en la coordinación sensorial y de la cresta neural, mientras que las señales
inductoras ventralizantes provienen de la notocorda e inducen la diferenciación de la placa basal (desde el
diencéfalo hasta la médula espinal) de las células que intervendrán en la coordinación motora.

Surco limitante: separa las placas alar y basal.

Las 5 vesículas segmentadas originan las divisiones y estructuras del SNC

A las 5 semanas un embrión humano tiene 5 vesículas encefálicas y una prolongación caudal del tubo neural, que se
han segmentado y han adquirido una regionalización funcional general (dorsal: sensorial – ventral: motora)

En las próximas semanas del desarrollo, las células de la pared de estas vesículas y de la zona caudal del tubo
neural llevarán a cabo un acelerado proceso de división y la pared se irá engrosando. Se produce un crecimiento
diferencial (no homogéneo) en las diferentes zonas, lo que provocará la aparición secuencial de las diversas
estructuras que forman las distintas divisiones del SNC maduro.
El engrosamiento de la pared de las distintas vesículas provocará la formación de las divisiones del encéfalo y sus
distintas estructuras.

 –  En el telencéfalo de los hemisferios cerebrales primitivos se formarán la corteza cerebral y las estructuras
subcorticales.
 –  En el diencéfalo se formarán sus 4 componentes: tálamo, hipotálamo, subtálamo y epitálamo.
 –  En el mesencéfalo se formarán los colículos.
 –  El posterior desarrollo de la zona dorsal del mesencéfalo con influencia del mesencéfalo adyacente
provocará eldesarrollo del cerebelo.
 –  En la zona ventral del mesencéfalo se desarrollarán las estructuras del puente.
 –  El mielencéfalo formará el bulbo raquídeo.
 –  El engrosamiento de la zona caudal del tubo neural provocará la formación de la médula espinal.
Desarrollo de la Cresta Neural: formación del SNP

La cresta neural, que se extiende desde la vesícula diencefálica hasta el extremo caudal del tubo neural, es la que
origina el SNP.

Al comienzo de su desarrollo se sitúa dorsal al tubo neural y después se parte en 2 mitades que se colocan a cada
lado del tubo en interacción con el mesodermo subyacente.
El mesodermo que bordea el tubo neural está segmentado en bloques llamados somitas: unidades precursoras de la
musculatura axial y del esqueleto.

A partir de la 4ª-5ª semana las células de la cresta neural, agrupadas junto a los somitas a ambos lados de la región
caudal del tubo neural, formarán los ganglios espinales que se localizarán a intervalos regulares (marcados por los
somitas) a lo largo de la región caudal del tubo neural.

Esta organización segmentada (1o somitas – 2o ganglios espinales) establece la organización segmentada madura
de la médula espinal. Hacia la 6ª semana del desarrollo se producirá la unión entre estos ganglios periféricos
derivados de la cresta neural y la médula espinal, comenzando a adquirir su organización madura característica. Las
células de los ganglios espinales, situadas en el margen dorso-lateral de la médula espinal, empiezan a extender 2
prolongaciones:

– una hacia la periferia (centrífuga). Las prolongaciones centrífugas se unen a los axones en crecimiento de las
células del asta ventral de la médula espinal que se dirigen hacia los somitas y juntos forman los nervios espinales.

– otra central (centrípeta) que se dirige hacia el asta dorsal de la médula espinal. Las prolongaciones centrípetas
forman las raíces dorsales de los nervios espinales.
La formación de los ganglios craneales no parece depender de la interacción con el mesodermo, pero al igual que la
de los ganglios del SN autónomo, siguen procesos similares a los que se producen en los ganglios espinales.

Resumen: La descripción de la morfogénesis de las 2 partes del SN explica en términos embriológicos que el SNC
y el SNP son 2 sistemas separados, ya que cada uno se origina de una zona distinta de la placa neural, pero también
que su separación anatómica no es total y que mantienen una constante interacción funcional.

Fases del Desarrollo del Sistema Nervioso

La morfogénesis se lleva a cabo por la sucesión de una serie de fases que requieren una gran precisión. Estas fases
son secuenciales para cada célula, pero coexisten en el SN en desarrollo si se comparan células de diversas
estructuras.

Proliferación celular

Es la fase en la que nacen las células (neuronas y células gliales) que componen el SN.

¿Dónde están las Madres? Zonas Proliferativas

Neuroepitelio: delgada capa de tejido que forma la pared del tubo neural en la 4a semana del desarrollo. Está
formado por células germinales embrionarias llamadas células madre del SN (porque sólo originarán células
nerviosas), que a partir del cierre del neuroporo rostral del tubo comienzan la fase de proliferación celular (gran
actividad mitótica).
Durante la mitosis las células madre se sitúan en la zona ventricular mientras que en el periodo intermitótico
ocupan la zona marginal. Esta distribución aporta al neuroepitelio una apariencia de estar formado por capas
(pseudoestratificada).

De las divisiones rápidas de las células madre nacen células progenitoras que también se dividen con gran rapidez.
Estas divisiones se producen en la zona ventricular del neuroepitelio. La zona marginal está formada por células en
periodo de interfase. (Figura 8.13)

Las divisiones mitóticas de las células progenitoras originan en principio otras células progenitoras y, tras varias
divisiones, éstas realizan una última división que produce neuronas inmaduras (no se dividen más) o glioblastos (si
pueden dividirse durante toda la vida).

Muchos de los glioblastos que se originan en la zona ventricular se diferencian en un tipo de glía llamada glía
radialque es característica de esta zona durante el periodo embrionario.

Gran parte de la proliferación celular se produce en la zona ventricular de las diferentes regiones del tubo neural:

– Zona ventricular: las células se dividen sucesivamente hasta que han proliferado una gran cantidad de las
neuronas inmaduras que formarán las diferentes estructuras del SNC y muchos glioblastos (esto es lo visto hasta
ahora).

Pero, hay otras zonas proliferativas:

  Zona Subventricular: Segunda zona proliferativa en el neuroepitelio del telencéfalo. Se forma sobre la zona
ventricular con células progenitoras y glioblastos que se desplazan a ella en un periodo temprano del
desarrollo y en ella nacen neuronas inmaduras de pequeño y mediano tamaño y la gran mayoría de las células
gliales. Esta zona es además fundamental porque en ella nacen neuronas en la edad adulta.
 Capa granular externa: Segunda zona proliferativa del cerebelo. Se forma en la zona externa del
neuroepitelio del cerebelo. En ella proliferan las neuronas inmaduras que se diferenciarán en células
granulares y el resto de interneuronas del cerebelo. (La primera zona proliferativa del cerebelo es la típica
zona ventricular del neuroepitelio del techo del IV ventrículo en la que proliferan las neuronas que se
diferenciarán en células de Purkinje, células de Golgi y células de los núcleos profundos)

En el proceso de proliferación del tubo neural se originarán los distintos tipos de neuronas y células gliales que
forman la sustancia gris y la sustancia blanca del SNC. En el proceso de proliferación de la cresta neural se produce
un proceso mitótico acelerado por el que se originan muchas células del SNP (todas las neuronas y la glía de los
ganglios craneales y espinales, las células de Schwann y las células de los ganglios del SN autónomo).

¿Qué será: Neurona Inmadura o Glioblasto?

Distintas posibilidades respecto al origen de las neuronas inmaduras y los glioblastos. A. Las células progenitoras
son pluripotenciales y generan indistintamente neuronas inmaduras y glioblastos. B. Sólo hay un tipo de cálulas
progenitoras, que primero origina neuronas inmaduras, y después glioblastos. C. Actualmente se considera que
existen dos tipos de células progenitoras, uno que origina las neuronas inmaduras y otro del que derivan los
glioblastos, o sea, que la determinación proviene ya de las células progenitoras.

Tiempo de Nacimientos: Neurogénesis

Neurogénesis: nacimiento de las neuronas. Ocurre con la última división de las células progenitoras. Un aspecto
importante es que la neurogénesis no ocurre simultáneamente en las distintas zonas del tubo neural de modo que
cada una tiene su propio periodo de neurogénesis. La mayor parte de la neurogénesis se produce en el periodo
prenatal, pero hay excepciones:

– Neurogénesis postnatal. Ejemplo, en nuestra especie: las células granulares del cerebelo, hasta el séptimo mes de
vida postnatal.

En cualquier región del tubo neural nacen antes las neuronas de proyección que las interneuronas (neuronas de
circuitos locales). Como cosecuencia de esta actividad proliferativa, la pared del tubo neural se irá engrosando y se
formarán secuencialmente las distintas estructuras que componen el SNC.

Viajando a Casa: la Migración Celular

Las neuronas inmaduras se desplazan desde la zona en la que han nacido hasta su zona de destino. Al iniciar esta
fase de migración las neuronas se sitúan entre la zona ventricular y la zona marginal del neuroepitelio y forman la
zona intermedia o capa del manto, su ubicación en esta zona es transitoria porque prosiguen su desplazamiento
hasta alcanzar su destino definitivo.

¿Qué tren tomar?: Mecanismos de Migración en el Tubo y Cresta Neurales

En el TUBO NEURAL la mayoría de las neuronas inmaduras migran guiadas por las células de glía radial que
nacen en la zona ventricular al mismo tiempo que lo hacen las neuronas inmaduras.

– Función de la glía radial en la migración neuronal: es fundamental ya que sirven de soporte mecánico a las
neuronas inmaduras para su desplazamiento a través del neuroepitelio. Las neuronas en migración se desplazan por
las prolongaciones gliales con un movimiento ameboide. Este mecanismo de migración, que conlleva la interacción
entre las neuronas y la glía radial, está controlado por moléculas de la membrana celular.

– Las moléculas de adhesión celular neurona-glía (MAC-Ng):

• Realizan el reconocimiento de las prolongaciones de la glía radial para iniciar la migración, y

• Controlan la adhesividad de las neuronas migratorias a las mismas para permitir el desplazamiento de la neuronas.

Una vez terminada la migración, las células de la glía radial adquieren otras funciones. El mecanismo de migración
guiada desde la zona ventricular por la glía radial se considera universal para todas las células del SNC en
desarrollo.

En la corteza cerebral, las neuronas migratorias se establecen en las capas siguiendo un patrón de dentro hacia
afuera en relación con la fecha de su nacimiento, con una excepción: en la capa I, aunque es la más superficial, se
instalan las primeras neuronas que nacen en el neuroepitelio telencefálico. Todas las neuronas de la placa cortical
ascienden por las capas formadas antes, hasta alcanzar la capa I, y luego descienden hasta ocupar su capa.
En la corteza del cerebelo hay 2 patrones de migración (recordar que hay 2 zonas proliferativas):

 Las células que proliferan en la zona ventricular siguen la secuencia habitual de migración a través de la zona
intermedia hasta situarse en su capa.
 Las células granulares del cerebelo, que proliferan en la capa granular externa, siguen la secuencia inversa,
éstas migran guiadas por la glía radial desde la capa granular externa hasta alcanzar la localización en su capa.

Controversia ¿dónde finalizan su migración y establecen su destino las neuronas?:

– Teoría preformacionista: considera que el destino de las células está ya preestablecido antes de iniciar su
migración
– Teoría epigenética (opuesta): la posición que toma una neurona al terminar su migración puede estar
determinada por la interacción que establece con el entorno al que llega, con las células previamente establecidas.

Sin embargo, hay acuerdo en que terminan su migración cuando se altera la adhesividad de las células por cambios
en la activación de las MAC, y por la participación de las moléculas de la matriz extracelular. En la CRESTA
NEURAL las células siguen un mecanismo diferente de migración ya que llegan a su zona de destino ayudadas por
moléculas de la matriz extracelular.

El inicio de la migración de las células de la cresta neural lo determina la maduración de la matriz extracelular que
la bordea. Estas células migran guiadas por las vías que establecen las moléculas de esta matriz y su destino
depende totalmente de la ruta que ésta les marca.

Hay 2 vías de migración de las células de la cresta neural:

  Vía dorsolateral: las de la región craneal del embrión migran a través de una vía lateral bajo la superficie
del ectodermo y la matriz extracelular que las guía determina que se diferencien en células no neurales.
 Vía ventromedial: las de la región del tronco lo hacen por una vía central que discurre entre el tubo neural y
los somitas, y la matriz extracelular que las guía determina que se diferencien las distintas células del SNP y
las células de la médula suprarrenal.

Durante la migración celular, en la superficie de la membrana de las células migratorias se activan receptores para
las moléculas de adhesión celular; los cambios que se producen en éstos y en los componentes de la matriz
extracelular, determinan si las células se adhieren con más fuerza entre sí o con las sustancias de la matriz
extracelular, y si terminan o no la migración. Cada población es distinta: la diferenciación neuronal y formación de
las vías de conexión

Cuando la neurona termina su migración comienza a madurar. La maduración incluye su diferenciación y la

fromación de las vías de conexión.

La diferenciación neuronal

En esta fase la neurona adquiere las características morfológicas y fisiológicas de la neurona madura (adulta).

La diferenciación morfológica básica de una neurona está programada antes de que alcance su destino, pero, el
pleno desarrollo de su arborización depende del entorno de las neuronas y de las interacciones que se establecen
entre ellas.

A partir de la semana 15 y después del nacimiento hay un segundo periodo de maduración que está relacionado con
la formación de las vías de conexión y el periodo de establecimiento de conexiones que son fundamentales para la
completa diferenciación neuronal. La maduración de la neurona implica, además de unas características
morfológicas, la adquisición de propiedades fisiológicas específicas.

Los impulsores del urbanismo neural: el cono de crecimiento y los factores que guían los axones hacia sus
destinos

El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de los conos de crecimiento. Éstos existen en
todos los extremos de las prolongaciones neuríticas (axones y dendritas) que están desarrollándose y son los que
propulsan su crecimiento.Los conos de crecimiento extienden y retraen los filopodia (simple extensión del terminal
a modo de dedo) que se agarran al substrato en el que crecen y tiran del cono de crecimiento, promoviendo a su vez
el estiramiento de las neuronas (axones y dendritas). Estos movimientos del cono están controlados por el
citoesqueleto celular.

Otro de los objetivos de los movimientos del cono es captar del entorno neuronal nuevo material de carácter
nutritivo para promover el crecimiento global de la neurona. Estas sustancias que favorecen el crecimiento de las
prolongaciones se llaman sustancias neurotróficas. La primera sustancia neurotrófica se descubrió en el SNP y se
denominó factor de crecimiento nervioso (FCN).Los factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos
implican tanto procesos de reconocimiento molecular o de afinidad química como soportes de tipo mecánico.

Proceso de afinidad química (propuestas):

 Desde las zonas de destino (dianas) de los axones emanan sustancias que los dirigen hacia ellas. Estas
sustancias con esta capacidad directriz se denominan sustancias neurotrópicas. (Propuesto por Ramón y Cajal)
 Hipótesis de la quimioafinidad. Según esta hipótesis cada célula tiene su propia señal de identificación
química y sus axones en crecimiento se dirigen hacia señales complementarias específicas liberadas por las
neuronas con las que contacta. (Propuesto por R. Sperry, menos aceptada)
Soportes mecánicos: Se ha comprobado que los axones se dirigen a sus blancos (estructuras de destino) guiados de
diversos modos por soportes mecánicos del entorno en el que crecen. Este entorno lo proporciona la matriz
extracelular, y parece que en ella se pueden establecer rutas o senderos que guían los axones a sus destinos y
repelen e impiden la extensión de otros axones próximos.

El balance que se establece entre las distintas moléculas de la matriz extracelular va cambiando durante el recorrido
del axón y cuando el axón llega a su destino un nuevo entorno extracelular puede señalar la detención del
crecimiento del axón. Este es

un mecanismo útil para los primeros axones que crecen en una estructura (axones pioneros). Los que crecen
posteriormente pueden seguir las rutas marcadas por estos pioneros o agruparse en torno a éstos y a otros para
dirigir su crecimiento. Este mecanismo se denomina fasciculación (viajar juntos) y se apoya en las propiedades de
adhesión de las MAC.

Control de poblaciones: supervivencia y muerte neuronal

En todo el SNC se produce una neurogénesis excesiva: Un gran número de las neuronas que nacen en el proceso de
neurogénesis, aunque se diferencien y completen el crecimiento de sus axones y éstos lleguen a sus destinos,
afrontan una batalla en la que mueren.Esta muerte celular natural llamada apoptosis o muerte celular programada
(porque está dirigida genéticamente) sucede en cantidades importantes durante el desarrollo normal, con una tasa
entre el 25%-75% de las poblaciones iniciales y ocurre en el último periodo prenatal y en el periodo postnatal
temprano.

La muerte neuronal es una fase del desarrollo tan importante como la neurogénesis. Es el mecanismo que permite
controlar y establecer las poblaciones neuronales realizando un ajuste adecuado entre las poblaciones que emiten
axones (presinápticas) y las poblaciones diana (blanco) que los reciben (postsinápticas). Factores implicados en la
supervivencia neurona LAS DIANAS DE LOS AXONES son uno de los factores implicados en la determinación
de las poblaciones neuronales.

– Experimentos ya clásicos en la investigación del desarrollo demostraron que las motoneuronas que no podían
realizar sinapsis porque se eliminaban sus células diana antes de que sinaptaran sobre ellas, morían. También
demostraron que si el área diana de los axones aumentaba, se reducía la muerte.

La explicación respecto a qué podían proporcionar estas diana para promover la supervivencia de las neuronas llegó
con el descubrimiento del FCN, la primera sustancia neurotrófica conocida.

Teoría neurotrófica: las neuronas nacen en cantidades muy superiores a las necesarias y deben competir entre ellas
para obtener el factor trófico (el FCN) que es producido en cantidades limitadas por las células diana con las que
establecen contactos. Este factor trófico de las dianas actúa retrógradamente en las neuronas promoviendo su
mantenimiento y supervivencia de modo que sobreviven las que tienen más acceso a él. (supervivencia de las más
aptas, símil con la selección natural)La familia de los factores neurotróficas o neurotrofinas tiene una importancia
crucial para la supervivencia neuronal porque las neuronas que no obtienen una cantidad suficiente de estas
proteínas se ven abocadas a la muerte (Fig. 8.31).

LOS AXONES AFERENTES Y LAS SINAPSIS que establecen las neuronas con las Dianas.

Cuando los axones en crecimiento llegan a sus diana establecen contactos con las neuronas del mismo. En estos
puntos de contacto entre los axones aferentes y las neuronas de destino, se forman unas estructuras especializadas
en la transmisión de señales neurales, denominadas sinapsis. El período en el que se forman las sinapsis se
denomina sinaptogénesis, el cual comienza muy pronto en el desarrollo; de modo que, mientras unas neuronas están
proliferando, otras ya están formando sinapsis.
Tanto en el SNC como en el SNP, la sinaptogénesis se lleva a cabo en dos fases:
1. Fase de sobreproducción en la que se forman numerosas sinapsis provisionales.
2. Fase en la que se eliminan muchas de las que se realizaron inicialmente y se reorganizan las restantes.Primero se
forman sinapsis sobre las dendritas de las neuronas diana y más tarde se forman las sinapsis sobre los cuerpos
celulares.

Resultados de diversos experimentos indican que las conexiones sinápticas que se establecen sobre una diana
regulan la cantidad de neurotrofina que ésta produce y, por tanto, la cantidad que estará disponible para ser captada
por los terminales que llegan a ella. En este sentido, cuantas más sinapsis se establecen en una diana mayor es la
posibilidad de que sobrevivan las neuronas que establecen sinapsis con ella (Fig. 8.31).
Se ha demostrado que los terminales presinapticos (aferentes) son muy importantes para la supervivencia de las
neuronas postsináptica (diana), ya que si se elimina se produce un gran aumento de muerte neuronal en las dianas;
la magnitud el efecto es diferente dependiendo del período en que se eliminen las aferencias.

FACTORES ENDOCRINOS donde están implicadas hormonas gonadales o sexuales.

Estas hormonas son fundamentales durante el desarrollo perinatal (se define como el período que comprende desde
la 22 semanas de gestación (154 días) hasta el término de las primeras 4 semanas de vida neonatal (28 días) porque
establecen las diferencias morfológicas y fisiológicas del SN que subyacen a las diferencias conductuales
características de cada género.Hipótesis de la organización: planteaba que en el desarrollo perinatal los
andrógenos (hormonas masculinas) diferencian los tejidos neurales responsables de la conducta reproductora. Se ha
visto así, la importancia de estas hormonas como factores epigenéticos del desarrollo.

En diferentes especies, incluida la humana, el SN tiene características dimórficas entre los géneros, influyendo
sobre las poblaciones neuronales. Este dimorfirmo sexual depende de los efectos organizadores que ejercen las
hormonas sexuales en periodos perinatales (cuando se produce la muerte celular programada), críticos para el
desarrollo neural. El entorno hormonal al que está expuesto el SN en el periodo perinatal favorece o perdujica la
supervivencia neuronal estableciendo diferencias entre las poblaciones neuronales de ambos sexos (se puede
observar en las estructuras sexualmente dimórficas de los circuitos neuronales que controlan las conductas
reproductoras en mamíferos).
Se remodelan las vías de conexiónDespués de que se han ajustado las poblaciones neuronales el SN experimenta
durante el periodo postnatal un remodelado que es fundamental para su funcionamiento, que incluye: Una gran
eliminación de sinápsis establecidas previamente (por falta de precisión en la inervación o porque la célula diana
recibía un número erróneo de aferentes).

Una causa de eliminación de sinápsis es la muerte neuronal, como se ha visto, al desaparecer los contactos que
habían formados. Pero hay otros factores que provocan posteriormente una gran pérdida de contactos sinápticos,
como la eliminación de colaterales de axones en determinadas zonas como el cuerpo calloso. Se produce una
“poda” de muchos colaterales y se eliminan sus contactos sinápticos. Y una reorganización de los contactos que
establecen los terminales que permanecen.

El proceso de remodelación sináptica coincide con el comienzo de la actividad neuronal y se ha comprobado que la
actividad sináptica es fundamental para que se mantengan las conexiones neurales ya que las que no se usan o se
usan a destiempo se eliminan.Hipótesis de la competencia: los aferentes que llegan a una diana compiten entre sí y
sólo establecen contactos fuertes los que tienen mayor actividad. Hubel y Wiesel en la década de 1960 indicaron
que la fuerza de la sinapsis depende de su coactivación, de manera que las sinapsis coactivas se hacen estables,
mientras que las que están inactivas (especialmente cuando otras están activas), se debilitan y son eliminadas.

Estos experimentos dieron soporte al concepto de plasticidad neuronal, o capacidad de cambio, de adaptación del
SN. Mostraron que la estimulación sensorial en periodos críticos del desarrollo es fundamental para la
configuración de los contactos sinápticos, aunque en el SN también se produzca actividad espontánea la cual
intervienen en la remodelación sináptica.En general, en el encéfalo humano durante los primeros 4 años después del
nacimiento aumenta progresivamente el número de contactos sinápticos en respuesta a la actividad neuronal, y a
partir de ese periodo y hasta la pubertad se produce una gran reorganización sináptica, pero los periodos concretos
de remodelación son propios de cada región.
La reorganización sináptica aporta precisión y eficiencia de los contactos sinápticos porque se eliminan muchos de
los que no se han utilizado y son superfluos, y se preservan sólo los que han mostrado su eficiencia en la actividad
neural. También reduce su gasto energético general, permitiendo que pueda disponer de más energía para la
actividad de los circuitos neurales que son esenciales.Por lo tanto, el periodo postnatal, la primera infancia en
humanos, es un periodo en el que las experiencias que vive cada individuo, marcarán el destino que sus contactos
sinápticos tendrán más adelante.

El SN conserva una capacidad de cambio que permite afinar los circuitos de un modo muy preciso para lograr su
funcionamiento óptimo en un entorno cambiante. Estos períodos en el que el SN es vulnerable a influencias que
están más allá de la programación intrínseca (genética) del desarrollo se denomina período crítico o período de
máxima susceptibilidad. Además de la experiencia, otros factores epigenéticos influyen sobre las distintas fases del
desarrollo del SN, como las hormonas gonadales, la administración de sustancias adictivas (alcohol, drogas,
tabaco), los ambientes enriquecidos o empobrecidos, la nutrición, etc.

¿Hasta cuando la remodelación?

Cuando los axones han terminado su periodo de crecimiento, han emitido sus colaterales y han consolidado sus
conexiones comienza el proceso de mielinización.

Ésta se da desde el periodo prenatal hasta bien entrada la edad adulta (no termina antes de los 30 e incluso 50 años).
Ocurre en ciclos, con una consecuencia ordenada predeterminada, en dirección caudo-rostral.

Diversas investigaciones apuntan que la mielinización se desencadena con el comienzo de la actividad neural y que
es un proceso dependiente de la experiencia. Se ha demostrado que la extensión de la sustancia blanca varía entre
diferentes sujetos en función de la experiencia y del entorno cambiante en el que se desarrollan. Cambia con las
destrezas que se adquieren (ejemplo de un pianista experto con más sustancia blanca en determinadas regiones del
encéfalo y con axones con más mialina). En niños que crecen en ambientes empobrecidos el cuerpo calloso es hasta
un 17 % más pequeño que lo normal, y al contrario.

La experiencia influye en la mielinización, y la mielinización influye en la capacidad funcional del SN, en el

aprendizaje y en la adquisición de destrezas. La mielinización es un proceso fundamental del desarrollo del SN
porque la mielina aumenta la velocidad de conducción de las señales neurales por el axón.

Sin embargo, la mielinización también aporta cierta rigidez a los circuitos neuronales, lo que limita la formación
masiva de sinapsis. La mielina contiene una proteína que impide que los axones se ramifiquen y establezcan nuevas
conexiones. Destrezas como tocar un piano o aprender idiomas sólo se adquieren bien si se aprenden antes de que
termine la mielinización de los circuitos neurales implicados.

No obstante, el SN adulto sigue manteniendo capacidad de cambio. Sigue produciéndose sinaptogénesis en la edad
adulta, aunque a niveles bajos; ocurre reorganización sináptica. Esta capacidad de que en los contactos sinápticos se
produzcan cambios que reflejan las experiencias vividas y que permiten la adaptación al entorno cambiante se
denomina plasticidad neural, y aunque es mayor en la infancia, se mantienen durante toda la vida. Desde hace unos
años se están dando a conocer los primeros datos que confirman que en primates adultos, incluido el hombre, se
siguen generando neuronas (a partir de células madre) en el giro dentado del hipocampo y en la zona subventricular
del encéfalo anterior.

De modo general se puede decir que los factores genéticos establecen una organización básica, que dirige el
desarrollo del SN basándose en la superabundancia. En el periodo perinatal y la primera infancia, la interacción con
el ambiente interno del organismo y las experiencias que afronta el SN producirán cambios en la estructura inicial,
que serán fundamentales para configurar la organización anatomofuncional del SN de cada individuo. Su
organización madura, no obstante, seguirá conservando capacidad de cambio durante el resto de la vida, lo que
permitirá aprender, recordar o recuperar funciones tras lesiones o accidentes. Todo esto demuestra que el SN está
bien adaptado para enfrentarse a un entorno de cambio constante.