Manipulan el ADN para erradicar enfermedades hereditarias

Nuestro aspecto por dentro y por fuera viene determinado por nuestros genes. Es verdad que la
exposición a ciertas sustancias o la adopción de algunos hábitos de vida pueden modificar para
bien o para mal lo que dicta nuestro ADN. Sin embargo, la base de nuestro ser está escrita en las
letras que conforman el genoma humano. Hoy la revista Cell publica un estudio que demuestra
que una pequeña parte de esta 'esencia' puede modificarse con herramientas creadas por el
hombre. Así lo constata el grupo liderado por el español Juan Carlos Izpisúa, al demostrar en
ratones la eficacia de un sistema para eliminar ADN mutado del citoplasma celular, lo que permite
erradicar la transmisión de enfermedades mitocondriales. Pero no sólo eso, este trabajo evidencia
por primera vez en un ser vivo que existe la tecnología adecuada para llegar al material genético
que lo define y cambiarlo.
Las células humanas están formadas por un núcleo, donde reside algo más del 99,8% del ADN, y
un citoplasma que alberga una serie de orgánulos, entre los que se encuentran las mitocondrias
portadoras de algo menos del 0,2% del ADN celular. Es en este último donde a veces se dan una
serie de cambios o mutaciones que se transmiten por vía materna y que pueden derivar en una
enfermedad mitocondrial. Este tipo de patologías afectan a uno de cada 5.000 niños, aunque se
estima que una de cada 200 mujeres podría ser portadora.
Patologías sin una cura
Las enfermedades mitocondriales son devastadoras pues dañan lo que se denomina la central
energética de la célula, es decir, la mitocondria. Si ésta no funciona bien, los órganos que más
energía necesitan, como el corazón, los músculos o el cerebro, se deterioran de forma irreversible.
Por eso, la mayoría de los afectados fallece en su primer año de vida. No hay ninguna cura para
estos pacientes. La única solución parcial viene de una técnica, aprobada recientemente en Reino
Unido, que consiste en utilizar a una donante para lograr un embrión sin estas mutaciones. Se
trata de manipular el óvulo (fecundado o no) de una mujer portadora de este problema. Al óvulo
de la futura madre se le extrae su núcleo que se coloca en el óvulo de la donante al que
previamente se ha extraído también su núcleo y que por tanto solo contiene su envoltura
(citoplasma). Con esto se consigue que el embrión porte el 99,8% de material genético de los
padres y un 0,2% del ADN presente en el citoplasma de la donante, cuyas mitocondrias no
presentan alteraciones. Por eso esta técnica ha sido bautizada como la creadora de embriones de
tres padres. Sin embargo, no está exenta de riesgos. El primero viene por la excesiva manipulación
celular que requiere y que sólo unos pocos laboratorios están lo suficientemente preparados para
hacer. La segunda limitación es que, al combinar ADN de distinto origen, puede dar lugar a
problemas en un futuro. Por último, está el debate ético: muchos se oponen a incluir a una
segunda mujer en el proceso de la concepción y el hecho de que la técnica se pueda hacer con un
óvulo fecundado que luego se desecha es visto con rechazo por ciertos sectores de la sociedad.
Una alternativa a este procedimiento, la que ahora publica en Cell, es la propuesta liderada por
Izpisúa. Su grupo ha desarrollado una tecnología basada en la elaboración de proteínas
artificiales (un tipo de enzimas denominadas nucleasas) que, al inyectarlas en la célula, se dirigen
al ADN mitocondrial alterado y lo eliminan. Sería algo parecido a un imán que se pega al ADN
mutado y que porta unas tijeras que eliminan solo la zona adherida a ese imán.
En el laboratorio, "diseñamos un transportador (un plásmido) que lleva esta maquinaria a la
mitocondria. Una vez allí, las nucleasas que son como unas tijeras, cortan el ADN específico, el
malo. Esto no genera ningún problema porque con el desarrollo embrionario, al dividirse las
células, esta eliminación se va compensando. Lo hemos hecho en ratones, que portaban
mitocondrias con ADN mutado, y han nacido sanos. Y éstos a su vez han tenido descendencia sin
estos problemas y los hijos de estos se han mantenido también sanos. Es decir,  no sólo previenes
la transmisión a la primera generación sino que erradicas la enfermedad. No es curar sino
erradicar la enfermedad. Es un concepto muy importante", explica a EL MUNDO Izpisúa desde su
laboratorio en Salk, California.
Aunque esta técnica, una vez diseñada, es muy simple y fácil de llevar a la práctica. Su proceso de
desarrollo ha tardado años, tal y como explica desde el otro lado del Atlántico otro de los
investigadores de este trabajo, Alejandro Ocampo: "La mayor dificultad de esta técnica reside en
el diseño de nucleasas específicas que puedan diferenciar el ADN mitocondrial mutado del no
mutado y eliminarlo específicamente. Para solventar esta dificultad diseñamos múltiples nucleasas
contra cada mutación y buscamos cuáles son las más específicas, que son las que posteriormente
utilizamos".
Limitaciones
Pero la perfección de esta técnica en humanos está por demostrarse. Y, como casi todo en ciencia,
tiene sus ventajas y alguna limitación. En el lado positivo está su sencillez, "es super simple y la
podrían hacer todas las clínicas de reproducción, porque sólo es inyectar un ARN dentro del
ovocito o de un embrión. Y no se necesitan donantes", afirma Izpisúa. Pero, en el otro lado de la
balanza, está el hecho de que estas tijeras moleculares no logran destruir todo el ADN mutado
sino una proporción importante.
"Éste es un trabajo muy bueno, espectacular. Aplican dos técnicas diferentes [dos formas de
desarrollar nucleasas] desarrolladas hace un tiempo pero aplicadas por primera vez esta en
ratones para eliminar ADN mitocondrial mutado. Pero este ADN no funciona como el nuclear,
porque cuando hay mutaciones sólo se dan en un porcentaje y en otra parte del ADN no, y lo que
hacen es corregir un porcentaje de ese ADN, la suficiente para que realmente pudiera desarrollar
la enfermedad. Pero si esto lo quisiéramos traspasar a humanos, es muy muy complejo, tiene
retos técnicos como el constatar que se corrige el suficiente porcentaje de ese ADN como para
evitar la enfermedad y que no se generan otros problemas por la manipulación. Además, también
conlleva ciertos aspectos éticos", explica Felipe Prosper, especialista en terapia celular de la Clínica
Universidad de Navarra.  
Para Ocampo la seguridad, por lo menos en ratones, está demostrada. "Las enfermedades
mitocondriales solo se manifiestan cuando los niveles de ADN mitocondrial mutado superan el 60-
70% del total. Por lo tanto, aunque nuestra técnica no permita la eliminación de todo el ADN
mutado, al igual que las demás tecnologías, nuestro objetivo es reducir sus niveles por debajo
del porcentaje necesario para que la enfermedad se manifieste".

Cadena de ADN
Pero hay otros problemas de seguridad que se plantean, como por ejemplo que estas tijeras
moleculares se equivoquen y en lugar de dirigirse al ADN mutado de la mitocondria vayan al del
núcleo y corten secuencias válidas para el organismo. Algo que en ratones no ha ocurrido y que
otra tecnología similar, conocida por las siglas CRISPR y desarrollada en 2013, parece solventar en
el laboratorio. El concepto es el mismo, el de tijeras moleculares, que se fijan a una parte del ADN
y lo eliminan. La diferencia es que "en esta técnica no hay nada artificial. Hay dos elementos, un
pequeño ARN que le dice a una proteína (la que corta) hacia dónde debe ir. Estos dos elementos
vienen de bacterias, es decir, ya existen en la naturaleza. La tecnología CRISPR es mucho más
eficaz y específica porque está basada en el apareamiento de bases, de material genético. Eso sí
que es como un procesador de texto que 'busca' todas las erratas, en este caso ADN mutado, y
las sustituye", explica Lluis Montoliu, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología
en Madrid.    
De hecho, Ocampo confirma a este periódico que, "aunque de momento ningún laboratorio ha
informado del uso con éxito de CRISPR/Cas9 [nombre técnico] en la mitocondria, nosotros
estamos trabajando exhaustivamente en ello y creo que estamos en el buen camino".
A pesar de las limitaciones, Montoliu reseña la relevancia de este trabajo: "han logrado sustituir el
ADN mitocondrial mutado en ratones, algo que no había hecho nadie. Esto tiene grandes
implicaciones porque sería una solución a una serie de enfermedades que no tienen cura". La
propuesta del grupo de Izpisúa, señala Montoliu, conlleva una manipulación menos agresiva que la
aprobada en el Reino Unido (cuyo porcentaje de éxito es muy bajo), "es novedosa y rompedora,
permite albergar una esperanza adicional para todas aquellas familias vinculadas a enfermedades
de origen mitocondrial. En el supuesto de que los resultados obtenidos en ratones se pudieran
llevar a humanos, la agresión sobre el embrión sería muy inferior porque sólo se inyectaría en la
fase de una célula estas tijeras dirigidas para promover el ADN anómalo y se sustituyera por el
bueno".
Las plantas transgénicas
Jaime Padilla Acero
¿Panacea o amenaza?
Cultivos que producen su propio insecticida, jitomates que conservan su frescura y sabor durante
varias semanas, capullos donde crece algodón de colores, son algunos ejemplos de lo que la
biotecnología ha logrado a través de las llamadas plantas transgénicas, un campo de investigación
y desarrollo tan fascinante como polémico.
Las plantas transgénicas forman parte del grupo de los llamados organismos modificados
genéticamente y son el resultado del avance de las técnicas de la biología experimental, así como
de la búsqueda de soluciones a diversos problemas de la producción agroindustrial. Muchos de los
conceptos y procedimientos necesarios para obtenerlas se desarrollaron durante los últimos
veinte años; sin embargo, sus aplicaciones comerciales sólo pudieron ser financiadas por las
grandes compañías que hoy dominan el mercado de la agrobiotecnología.
Lo que distingue a las plantas transgénicas es que poseen una o más características que no fueron
heredadas de sus antecesores. En cada una de sus células llevan genes "añadidos" artificialmente,
es decir, fragmentos adicionales de ácido desoxirribonucleico (ADN) provenientes de otra especie
de planta, un virus, una bacteria o un hongo; estos genes contribuyen a producir nuevas
sustancias, a modificar el ritmo del desarrollo de la planta o, bien, a aumentar su capacidad de
defensa contra factores adversos.
El interés en el desarrollo de plantas transgénicas es el de mejorar la calidad y productividad de los
cultivos; además, estas plantas constituyen una poderosa herramienta de investigación.
La ensalada transgénica
El aspecto de una planta transgénica no es, en general, sorprendente; no se trata de calabazas
gigantes, ni de limones con formas extrañas, ni papas que saben a jitomate. A primera vista, una
planta transgénica es semejante a las que no han sido transformadas. El cambio lo llevan en su
interior y éste sí es asombroso: ya es posible adquirir semillas para cultivar plantas de varias
especies que producen un bioinsecticida (cultivos Bt), lo que ha reducido significativamente la
aplicación de pesticidas químicos; otras plantas son resistentes a un tipo de herbicida, lo cual
permite que el combate de malezas o "malas yerbas" sea más efectivo pues los cultivos no
resultan dañados. En particular, destaca una variedad de jitomate diseñada para tener una
maduración retrasada en sus frutos que hace posible que éstos permanezcan más tiempo frescos
en color, textura y sabor. En algunos países existen ya en el mercado productos derivados de
plantas transgénicas de soya, algodón, papa, maíz y jitomate, principalmente. Y quizá pronto se
sumen otros a la lista; actualmente se realizan pruebas de campo y de tipo sanitario de variedades
de calabacita que pueden evitar el ataque de ciertos virus, de oleaginosas como la colza (canola),
que contienen una proporción más saludable para el consumidor de aceites en sus semillas, y
también de papayas y otros frutales que pueden tolerar el aluminio tóxico de suelos ácidos y
absorben mejor el fósforo disponible. Se investiga, además, la posibilidad de desarrollar plantas
que puedan ser vehículos de vacunación: se trata de que la propia planta produzca la vacuna y
ésta sea administrada con el alimento mismo, digamos un plátano; otras posibilidades son plantas
que produzcan anticuerpos, diversos fármacos e incluso plásticos biodegradables.
Una muestra del potencial comercial de las plantas transgénicas es el hecho de que en los Estados
Unidos se estén probando actualmente cultivos de este tipo usando casi 100 genes distintos,
introducidos en por lo menos 35 especies vegetales diferentes.
La modificación genética
¿De dónde surge una planta transgénica? Para conocer la respuesta es preciso recordar que los
genes son partes o regiones definidas del ADN, esa larga molécula informativa que poseemos
todos los seres vivos —nuestro genoma— y que está formada por combinaciones enormes de
cuatro "letras" moleculares denominadas bases nitrogenadas. Cada gene contiene una instrucción
específica para la fabricación de una proteína, la cual se "dobla" en una forma característica para
funcionar ya sea como enzima, fibra muscular, hormona o toxina. Así, cada proteína participa en
alguna parte de las numerosas estructuras y actividades de la célula. Normalmente conocemos la
función de los genes a través de la proteína que codifican (y viceversa). En años recientes, ha
crecido el interés por conocer mejor cuáles son los genes importantes para el crecimiento, la
nutrición y aquéllos relacionados con la susceptibilidad a las enfermedades o la resistencia a los
parásitos, para poder incidir en los factores que hacen que las plantas que cultivamos sean
productivas, saludables y más resistentes, o que aumenten su valor nutricional.
La idea central de la modificación genética, en este caso de la creación de plantas transgénicas, es
que si un gene tiene influencia directa en alguna propiedad de un organismo determinado, es muy
posible que el mismo gene afecte esa propiedad en otros organismos. Y esto se ha comprobado: la
adición de genes específicos en varios organismos produce
—gracias a la proteína que estos genes originan— algunos cambios significativos, heredables y
frecuentemente útiles.
En el caso particular de las plantas, como se pueden regenerar plantas completas a partir de
células individuales o grupos de ellas, una célula a la que se le ha insertado un gene de otro
organismo puede dar origen a plantas completas con copias del gene adicional en el tallo, las
hojas, la raíz, las flores o el fruto.
La ingeniería genética de plantas para usos agrícolas se nutre también de estrategias basadas en el
conocimiento del modo en que varios organismos aprovechan su medio ambiente. Se sabe que
diversos patógenos tienen formas de evitar la acción de sus propias toxinas o que muchos insectos
tienen enemigos que los atacan de modo muy específico. Como existen genes involucrados en
este tipo de capacidades, su inserción en el ADN de las plantas puede darle a éstas formas
especiales de tolerancia o defensa ante plagas y enfermedades. Por ejemplo, existe un grupo de
bacterias del suelo (Bacillus thuringensis), que produce una proteína insecticida que no es tóxica a
muchas especies útiles. Durante casi dos décadas, extractos de este organismo se han rociado en
los cultivos para protegerlos, pero hace cuatro o cinco años se logró introducir en diversas
especies de plantas el gene bacteriano responsable de la toxina, de modo que ahora ellas mismas
producen el insecticida.
Los riesgos y la polémica
En la aplicación comercial de las plantas transgénicas se han considerado varios riesgos
potenciales que pudieran reducir su efectividad o, lo que es peor, que generen problemas de
salud, agronómicos o ecológicos en el futuro.
En primer lugar, la posibilidad de que los procesos de transformación y regeneración de las plantas
produzcan en ellas alteraciones no deseadas (por ejemplo en su tamaño, coloración o
rendimiento) se descarta por medio de pruebas que se realizan en invernaderos y en el campo. Sin
embargo, es posible que se presenten efectos en el ambiente en una extensión o en un plazo más
largos. Al reproducirse las plantas transgénicas, su polen puede contribuir a que los transgenes
sean diseminados en otras plantas compatibles (de la misma especie pero de distinta variedad), en
las especies silvestres (que a veces son malezas) o en especies ancestrales de las formas
cultivadas, generando problemas ecológicos, comerciales y legales. Éste es todavía un aspecto que
debe evaluarse, considerando el tipo de reproducción de las especies en cuestión. En México
existe preocupación por el maíz y otros cultivos (jitomate, chile, calabaza), ya que nuestro país es
fuente primordial de riqueza en biodiversidad de tales especies.
Se considera también que las variedades transgénicas diseñadas para producir nuevas toxinas
contra plagas (por ejemplo, el algodón Bt) podrían tener efectos nocivos en organismos benéficos
como abejas y catarinas, o bien, que esas toxinas se acumulen en las cadenas alimenticias e
incluso promuevan la resistencia de las plagas. Se han planteado ya diversas estrategias para el
manejo agrícola y una reglamentación que disminuyan algunos de estos riesgos. Una de esas
estrategias, por ejemplo, es destinar una parte del terreno de cultivo a la siembra de plantas no
transgénicas, a fin de conservar el equilibrio en la población de plagas y evitar que aquellas que
desarrollen resistencia a la toxina se multipliquen.
Otra preocupación importante se refiere a la posibilidad de un impacto negativo en la nutrición y
la salud humanas; este riesgo es muy bajo dadas las pruebas y controles sanitarios a los que se
somete cualquier producto nuevo destinado al consumo humano. Un punto más de la discusión es
el derecho, tanto de los consumidores como de cada nación, a comprar o no productos
transgénicos; para ejercer este derecho es preciso que los productos se comercialicen por
separado, no mezclados junto con los convencionales, y que sean fácilmente identificables. En este
sentido, hay posturas encontradas entre los Estados Unidos, que se oponen a etiquetar sus
productos, y sus socios de la Unión Europea, que exigen el etiquetado.
La situación se ha complicado, además, por la necesidad de que la regulación de diversos aspectos
sobre el uso de los productos derivados de plantas transgénicas a nivel mundial sea compatible
con los acuerdos internacionales de comercio.
Hasta el momento prevalece una falta de consenso entre los países sobre cómo regular la
producción, distribución y venta no sólo de plantas transgénicas y sus derivados, también de otros
organismos modificados genéticamente. Un esfuerzo importante pero que no resolvió la cuestión
fue la reunión mundial celebrada el pasado mes de febrero en Cartagena de Indias, Colombia,
convocada para aprobar el llamado Protocolo de Bioseguridad.
Desde el punto de vista sanitario, se ha constatado que las variedades transgénicas ya
comercializadas no son distintas de las convencionales; otras están todavía pendientes de
aprobación. Con respecto a los efectos en el ambiente, hay cierto acuerdo en que es necesaria
más investigación, tanto de las empresas de agrobiotecnología como de instituciones académicas
y organismos públicos.
De cualquier manera, la perspectiva de una agricultura complementada con el cultivo de plantas
transgénicas es aún muy promisoria y una de nuestras mejores opciones para satisfacer la
demanda de alimentos de una población humana en continuo crecimiento.
LA CLONACIÓN HUMANA, ¿LEJOS DE LA REALIDAD?
La reciente clonación de dos monos abrió una brecha para el debate entre expertos de diferentes
campos.
Hace unos días les hablamos y mostramos a los dos primeros monos que clonaron científicos de la
Academia China de Ciencias, lo cual desató críticas positivas y negativas. Incluso, comenzó la
controversia sobre la clonación en humanos, situación que es viable, pues este hecho sí abre una
brecha a la práctica en personas.
Con los avances de la ciencia, el conocimiento y la tecnología, en un futuro no muy próximo será
viable clonar humanos, pero por el momento esa posibilidad aún se puede considerar lejana a la
realidad, pues el proceso de manipulación genética sería muy largo y se tendrían que enfrentar
dilemas bioéticos, explicaron académicos de la Universidad Nacional Autónoma de México
(UNAM).

¿Qué se debe de tener en cuenta antes de practicar la clonación con humanos?

– Eficiencia y seguridad de los procedimientos.
– Las clonaciones actuales se han realizado con el fin de ahondar en la clonación terapéutica.
– Hasta ahora se han hecho experimentos para generar blastocitos ?estructuras que contienen
células madre embrionarias y se implantan en el útero? y no para replicar a un humano.
– Vendrían conflictos bioéticos.
– Lo que ven en la clonación es la posibilidad de sustituir células dañadas para tratar
enfermedades incurables, pero el proceso es lento y se necesitan más estudios.
Explicaron que uno de los objetivos de estos ensayos es generar células destinadas a desplazar las
que se mueren por enfermedades degenerativas. 
Hasta ahora no se ha logrado la clonación, pero en caso de que sucediera, tendría que  crearse un
comité interdisciplinario para proteger al clon de riesgos o problemas fisiológicos, y para preservar
su condición de individualidad, sugirió Lizbeth Sagols Sales, académica de la Facultad de Filosofía y
Letras de la UNAM.
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