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TEMA 42. Complejo principal de histocompatibilidad

Fisiologia Humana (Universidad Rey Juan Carlos)

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TEMA 42: Complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y

presentación de antígenos

1. CPH

El CPH se descubrió como un locus génico cuyos productos eran responsables del rechazo
agudo de injertos tisulares realizados entre cepas cosanguíneas de ratas. Es el locus más
grande de todo el genoma que codifica muchas proteínas, parte de las cuales son moléculas de
tipo 1 y 2, que son las que presentan el antígeno a los linfocitos T.

Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos que se presentan en otras células, como
células dendríticas, linfocitos B, células dendríticas foliculares o macrófagos.

Por tanto, como hemos dicho, la tarea de presentar antígenos corre a cargo de proteínas
especializadas que son codificadas por genes presentes en un locus denominado complejo
principal de histocompatibilidad.

1.1. Definición

Los loci del MCH contienten dos tipos de genes polimórficos, los genes de la clase I y los de la
clase II, que codifican dos grupos de proteínas homólogas pero con estructuras distintas, y
otros genes no polimórficos cuyos productos participan en la presentación del antígeno. Estos
últimos productos se definen como genes del CPH de clase III, que codifican proteínas del
complemento, citoquinas y otras moléculas.

El CPH se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y contiene una β2-microglobulina

codificada por un gen del cromosoma 15. Se caracteriza, por tanto, por ocupar un largo
segmento del ADN, unas 3500 kilobases.

Los genes se expresan de forma codominante en cada sujeto con el fin de maximizar el
número de moléculas del MHC disponibles.

Las moléculas del CPH humano se denominan antígenos leucocitarios humanos (HLA).

1.2. Productos del CPH

Existen dos productos génicos del CPH que se denominan moléculas del CPH de clase I y de
clase II.

A) Las moléculas de tipo I presentan antígenos a los linfocitos T citotóxicos (CD8). La

función del linfocito T CD8 restringido por la molécula I es la de matar células
infectadas por microbios.
Las moléculas de clase I se expresan de forma constitutiva en prácticamente todas las
células nucleadas, las cuales pueden ser infectadas por bacterias y virus.
B) Las de clase II a los linfocitos T cooperadores (CD4). La función del linfocito T CD4
restringido por la molécula II es la de activar macrófagos para que eliminen microbios
y también a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos.

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Las moléculas de clase II se expresan sólo en las células dendríticas, los linfocitos B,
los macrófagos y algunos otros tipos celulares.

La expresión de estas moléculas del CPH aumenta por las citoquinas producidas durante las
respuestas innata y adaptativa.

2. CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS DE CPH

v Cada molécula del MHC consta de una hendidura o surco extracelular de unión al
péptido, seguida de dominios de tipo inmunoglobulina y dominios transmembrana y
citoplasma.
v Los aminoácidos polimórficos de las moléculas del MHC se localizan en la hendidura
de unión al péptidos y al lado de ella. Esta hendidura está formada por el plegado de
los amino terminales de las proteínas codificadas por el MHC.
v Los dominios de tipo Ig no polimórficos de las moléculas del MHC contienen zonas de
unión para las moléculas CD8 y CD4 del linfocito T.

3. MOLÉCULAS DE CPH DE CLASE I

- Tienen una cadena α pesada codificada por el CHP que está

formada por un conjunto de 16 aminoácidos hidrófobos que acaban
en una cola hidrófila, denominada región transmembranaria, que se
ancla en la membrana.

La cadena α se divide en α1, α 2 y α3. La porción α3 es un domino

de Ig donde se va a agarrar el linfocito citotóxico CD8.

- También tiene una β2 microglobulina que no es codificada por el

CPH, si no por un gen del cromosoma 15.

El segmento α3 y la β2 microglobulina son los únicos segmentos iguales en todas las moléculas
de clase I.

- Además en la hendidura que forman las cadenas α caben péptidos de 8 a 11 aminoácidos, lo

que condiciona la unión del aa, porque en las de clase II caben péptidos de más de 30. Por
tanto, el tamaño del péptido condiciona su unión con una u otra molécula de CHP.

El ensamblaje completo de la molécula de la clase I es un heterotrímero que consiste en una

cadena α, la microglobulina β2 y un péptido antigénico unido.

*Cada individuo normal expresa 6 moléculas de clase I en cada

célula.

4. MOLÉCULAS DE CPH DE CLASE II

Las moléculas de clase 2 tienen dos cadenas polipeptídicas

codificadas por el CPH; una α y otra β unidas de forma no covalente
a la membrana y también tienen un dominio en el citoplasma.

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Los grupos amino terminales α1 y β1 interactúan para formar la hendidura de unión al

péptido. La hendidura es un poco más grande, sirve de unión para péptidos de 30 aminoácidos
o más.

Los segmentos β2 y a2 están plegados en dominios de Ig y no son polimórficos, es decir, que

nunca varían.

*Los individuos normales expresan entre 10 y 20 moléculas de clase II.

5. CARACTERÍSTICAS DE LA UNIÓN MOLÉCULA CPH-PÉPTIDO

- Las moléculas del CPH muestran una especificidad amplia en su unión a los péptidos, la cual
viene determinada por el tamaño del mismo. Las moléculas de CPH no distinguen entre
péptidos extraños y propios, solo los recogen y los presentan. De hecho, suele ser más
frecuente que presenten propios que extraños.

- Cada molécula se une a un solo péptido a la vez, aunque se pueden unir a muchos péptidos
diferentes, pero siempre en tiempos distintos.

- Los péptidos que se unen al CPH comparten características estructurales que facilitan la
unión. Además, la unión péptido-molécula de CPH es una unión estable con una constante de
disociación baja. Esta característica les permite pasear con su antígeno por la linfa.

- Un número muy pequeño de complejos péptido-MHC son capaces de activar linfocitos T

específicos.

6. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA)

Los linfocitos T solo responden a antígenos que son presentados por otras células, las CPA.

Las CPA tienen dos funciones:

• Procesamiento antigénico: convierten los antígenos proteínicos presentes en el citosol

o interiorizados del ambiente extracelular en péptidos, y los cargan en las moléculas
del MHC para mostrárselos a los linfocitos T.
• Coestimuladores para los linfocitos T (facilitan la unión)

Los antígenos microbianos sobre las CPA:

• Aumentan la expresión de moléculas de CPH y los coestimuladores.

• Favorecen la producción de citoquinas.
• Expresan receptores de quimiocinas.

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6.1. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

1) Hay una primera fase que se denomina activación de linfocitos T vírgenes.

2) Después hay una segunda fase de presentación a dos niveles:

1- Una presentación se da en los ganglios linfáticos, donde la célula dendrítica coge el

antígeno y se lo presenta a los linfocitos vírgenes de los ganglios linfáticos para que se
produzca la activación y diferenciación que les llevará a convertirse en linfocitos T efectores.

Los linfocitos B precisan que las células dendríticas foliculares les presenten los antígenos
para poder realizar sus acciones, entre las cuales se incluye la segunda presentación de
antígenos que encontraron sueltos por los vasos linfáticos, a los linfocitos T.

2- La segunda fase comprende la presentación de antígenos por parte de los macrófagos a los
linfocitos T efectores, los cuales estimulan la acción macrofágica para que se destruya al
microbio. También pueden ser por parte de los linfocitos B efectores a los linfocitos T
cooperadores, que estimularán la producción de anticuerpos.

7. CPA Y CPH

El procesamiento y presentación de antígeno por las CPA se lleva a cabo principalmente por
células dendríticas. El proceso es parecido en las moléculas I y II.

7.1. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS ASOCIADOS A CPH DE CLASE I

Los péptidos asociados a moléculas de clase I, las que presentan los antígenos a los CD8
vírgenes, siguen el siguiente mecanismo:

1. Son endocitados por la célula presentadora o penetran al citoplasma por sí mismos.

2. Se replican y producen sus antígenos.

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3. Estas proteínas son marcadas por las ubiquitinas, y reconocidas por el proteosoma.
Este complejo va a realizar la proteólisis, va a escindir las proteínas en pequeños
péptidos.
4. Acto seguido, son transportados desde el citosol hasta el RE. En el RE los péptidos se
unen a proteínas transportadores, como el dímero TAP a través de la tapasina, y a las
moléculas de tipo I, previamente formadas. En el plegado adecuado de las cadenas
alfa de las moléculas de tipo I actúan chaperonas como la calneina.
5. Del RE, el complejo formado, ya sin afinidad por la tapasina, va al aparato de Golgi
para poder exocitarse en una vesícula.
6. El complejo se expresa en la superficie celular para ser reconocidos por linfocitos T
CD8.

7.2. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS ASOCIADOS A CPH DE CLASE II

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En este caso los antígenos no son solubles, sino que están en vesículas, y la unión en lugar de
ser en el RE se produce mediante vesículas. De esta forma se une la vesícula del péptido con la
que se obtiene tras la síntesis de la molécula de clase II.

1. En primer lugar, hay una fagocitosis del antígeno a endosomas y lisosomas. Por
digestión, se obtienen péptidos pequeños que serán los presentados.
2. En el RER los ribosomas sintetizan las cadenas α y β de la molécula clase II, que por las
carabinas se unen a otra molécula o péptido invariable. La cadena invariable, que
ocupa el hueco entre los dos extremos de la cadena para que no se una nada más.
3. La molécula de clase II y la porción invariable van al AG, donde sufren modificaciones
para después ser transportados como vesículas exocíticas. Estas últimas vesículas se
unirán con las que presentaban los antígenos.
4. La parte invariable se quita del espacio de la hendidura y permite que ésta sea
ocupada por el antígeno. Las IgM son las encargadas de quitar de la hendidura a la
molécula invariable y después degradarla.
5. La molécula clase II y el antígeno serán los que se expresen en la superficie celular para
favorecer la unión con el linfocito CD4.

8. RECEPTORES DE ANTÍGENOS

Los receptores de linfocitos T son un heterodímero formado por dos cadenas. Dependiendo
del tipo de linfocito del que hablemos tendrán:

• Una cadena alfa y otra beta (linfocitos T αβ): casi todos son de este tipo.
• Una cadena gamma y otra beta (linfocitos T γβ): menos del 5%

Los receptores tienen un repliegue de aminoácidos de forma globular (inmunoglobulina), con

aa especiales en forma de bisagra unidos a la membrana por dominos trans-membrananarios.
El receptor termina en unas pequeñas colas de aminoácidos terminales.

Tiene dos partes: una región variable, que se une y reconoce al antígeno; y una región
constante, que se fija a la superficie de la célula T.

En la parte variable reside la especificidad del receptor (reconoce

específicamente al antígeno). La variación está en la composición de aa que
forman ese dominio. Hay unas zonas especiales (hipervariables) que son las
que mayor variación tienen. Estas regiones son NR, regiones determinantes
de la compatibilidad. En cada cadena hay 3 de estas regiones, que engloban
al antígeno para su reconocimiento. Las 6 regiones hipervariables una vez
que reconocen al antígeno ligado a la CPA y a su molécula del complejo
principal de histocompatibilidad dan lugar a una sinapsis inmunitaria.
La sinapsis inmunitaria es una estructura formada por la hendidura de la
molécula de clase I, el péptido antígeno y el receptor del linfocito T, de
manera que la señal se potencia y se transmite hacia el receptor del linfocito
T desde la CPA.

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1.1. Complejo del receptor del linfocito T αβ

El receptor de linfocito T αβ está conectado con dos

péptidos: el CD3 y la proteína psi por uniones no
covalentes que hacen que se unan aminoácidos
transmembranarios de valencia negativa con otros de
valencia positiva, manteniendo esa unión y
posibilitando la transmisión de la información para que
se produzca la transducción.

El CD3 está formado por 3 cadenas: épsilon,

gamma y delta con dominios extracelulares.
La parte final de los aminoácidos está dentro
del citoplasma: unos son más largos y otros más cortos.
El péptido psi (φ) es intracitoplamático. Tiene una parte intramembrana y otra
extracelular.

Los dos péptidos y el receptor del linfocito T (TLR) tienen en la parte intra-citoplasmática unos
conjuntos de aminoácidos que reciben el nombre de ITAM (estructura tirosínica de activación
del inmunorreceptores transmembranarios). Esto es importante porque aquí empieza la
transducción de la señal, la cual es enviada por el receptor al CD3 y al péptido psi. Éste último
fosforila los ITAM y a partir de aquí se producen unos procesos celulares que hacen que se
secreten citoquinas.

El receptor junto con el CD3 y la célula psi formarán el complejo del receptor de linfocito T
(complejo RLT).

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