GENETICA MOLECULAR

CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DE
ESTUDIOS AVANZADOS DEL
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

VIRUS ZIKA
Farfan Morales Carlos Noe

Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular, Centro de Investigación

y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional (CINVESTAV).
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Zika Forest, Uganda Rhesus monkey Uganda 1947

Aedes Africanus 1948

Uganda y republica
unida de Tanzania.
Humanos 1952
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1964 investigador de Uganda infectado con Zika

mientras trabaja con el virus
• Causa enfermedades humanas “leve”

Síntomas

(CDC, 2016).
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1960s - 1980s Más casos humanos.

De Uganda a África occidental y Asia

Se producen casos humanos esporádicos

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37 cepas de ZIKV recogidas de 1968 a 2002 en seis localidades de Senegal y Costa de

Marfil.
• Posible recombinación
• cambios en los patrones de
glicosilación de la envoltura
Aedes Africanus 1948 • respuesta adaptativa al vector Aedes
Salida de Uganda

África y Asia

Más de 20 especies de mosquitos,

principalmente en el género Aedes
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De Uganda a África occidental y Asia

Alineación de la proteína E

(Hadow A, 2012)

• Adquisición de este sitio de glicosilación es un evento recurrente en la historia de

ZIKV
• Conclusiones son limitadas debido a pasajes seriados de las cepas ZIKV
anteriores
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1969 - 1983
El virus del Zika se detecta en los mosquitos que se
encuentran en Asia ecuatorial, incluidos India,
Indonesia, Malasia y Pakistán.

No se detectan brotes y la
enfermedad en humanos

síntomas leves

similitud clínica

Se producen casos humanos esporádicos

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2007 Primer gran brote de Zika en humanos en la isla

del Pacífico de Yap en los Estados Federados de
Micronesia.

Reconstrucción del genoma completo de la cepa MR 766 (The

first ZIKV strain (MR 766) isolated, in 1947 in Uganda)
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2008: científico estadounidense se infecta en

Senegal

A su regreso a Colorado infecta a su esposa

primer caso documentado de transmisión sexual
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2012

STRAINS: Asiatic and African

 2013-2014

Brotes en otros 4 grupos de islas del Pacífico:

Polinesia Francesa, Isla de Pascua, Islas Cook y
Nueva Caledonia.
 2013

2013: El virus Zika aislado de semen, lo que aumenta la evidencia de

que el Zika puede transmitirse sexualmente.
 2014

¿transmisión transplacentaria
o durante el parto?

Durante el brote 2013-14

Dos madres y sus recién nacidos

son positivos (RT-PCR).

Caso 1: síntomas dos días antes del parto

Caso 2: Día tres después del parto
Enfermedad caracterizada por erupción
cutánea

Desde febrero del 2015 hasta el 29 de abril de

2015, se notificaron casi 7000 casos leves, sin
muertes

Las pruebas para chikungunya, sarampión,

rubéola, parvovirus B19 y enterovirus son
negativas
El Laboratorio Nacional de Referencia de Brasil
confirma que el virus del Zika está circulando
en el país.

Primer informe en las Américas.

BRASIL 2015:
 Microcefalia

El primer caso documentado

• Mujer Europea, en Brasil.

• Síntomas a 13 semanas de embarazo
• Semana 32 retraso en el crecimiento del bebe
• Interrupción del embarazo
• Microcefalia severa
• Positivo a ZIKA
 2015 Brasil

Julio 2015: 49 casos se confirmaron como síndrome de Guillain-Barré.

 Microcefalia

2016, 65,726 casos reportados en Colombia (RT-PCR)

De 1850 mujeres embarazadas, más del 90 % infectadas durante el primer trimestre

Presentaron anormalidades.

Mayor gravedad durante el Primer trimestre del embarazo

Casos de Mujeres asintomáticas

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Asociaciones patológicas
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Asociaciones patológicas
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FEBRERO: 2016. La OMS declara emergencia

sanitaria mundial por virus del Zika
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Epidemiología

9, 378 casos reportados del 2015-2017 (CDC, 2016, SINAVE,2016)

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México
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México
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Transmisión
ARBOVIRUS Aedes

Ciclo de transmisión selvática Ciclo de transmisión Urbano

Transmisión
sexual
Reservorios
Transmisión
Vertical

Transmisión Horizontal
Matheron, 2016; Ali S, 2017
2016-2018 INVESTIGACIÓN ZIKA
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Modelo de estudio

Rhesus monkey

Transmisión vertical con eficiencia.

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Lesiones cerebrales fetales (Adams Waldorf et al., 2016 ).

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Respuesta de interferón

Proteína NS5: que promueve la degradación proteasómica de STAT2

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En comparación, ZIKV NS5 no se une ni promueve la degradación del ratón

Stat2 ( Grant et al., 2016 ).
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Modelo de estudio

A129 y AG129

El virus se puede acumular en la sangre, el bazo, el cerebro, la médula espinal, el riñón y

el ojo.
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Modelo de estudio

A129 y AG129

características similares de la enfermedad humana, que incluyen la infección placentaria y la

transmisión transplacentaria, la enfermedad neuroinvasiva y la parálisis de las extremidades
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3 diferentes rutas:

1) intravenoso

2) intraperitoneal

3) Subcutánea

Establecimiento de
infección en Neonatos
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Ttrofoblastos placentarios

Células endoteliales fetales

Corteza cerebral y la zona ventricular

• células progenitoras neurales corticales

• células gliales radiales
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Células del estroma endometrial

humano primario (HESC) son muy
permisivas para la infección por ZIKV

La decidualización in vitro de T-HESC

con AMP cíclico y progesterona regula
positivamente la replicación de ZIKV
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EDAD GESTACIONAL
Los trofoblastos humanos aislados de un término placenta fueron relativamente
resistentes a la infección, en parte debido a la inhibición mediada por el tipo III de IFN-λ

( Bayer et al., 2016 ).

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Tracto masculino
• ZIKV infecta el testículo/epidídimo, pero no la vesícula
seminal
• ZIKV infecta células testiculares de tallo (células mioides
peritubulares y espermatogonias)
• ZIKV puede causar orquitis/epididimitis en ratones, lo que
lleva a la infertilidad masculina
• Células de Sertoli
• Niveles más bajos de las hormonas sexuales testosterona e
inhibina B
• Destrucción de la arquitectura de los testículos
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Mediante microscopía de
fluorescencia y confocal

En semen: El ARN todavía se detectó 69 días y 115 días después del inicio
de los síntomas, en dos pacientes

No se detectó en el día 20 en otros individuos

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Espermatozoides
infectados 3.52%

Mediante microscopía de
fluorescencia y confocal

Hipótesis: Transmisión del virus Zika de las células de Sertoli a los

espermatozoides.
Tropismo

• Órganos inmunoprivilegiados
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CARACTERISTICAS
GENERALES
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Generalidades

Familia: Flaviviridae

Genero : Flavivirus

GENOME : ssRNA (+)

Virus del Dengue (DENV)

Virus del Nilo Occidental (VNO)
Virus de la encefalitis japonesa (JEV)
Virus de la fiebre amarilla (VFA)
Encefalitis transmitida por garrapatas (TBEV)

(Lindenbach B, 2007).
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Estructura termoestable
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GENOMA

GENOME: ssRNA (+)

• 11.000 pares de bases

• 3 proteínas estructurales y
• 7 no estructurales
(Lindenbach B, 2007).
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ANÁLISIS FILIGENÉTICO

Cepa MR 766

(Kuno G, 2007).
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células progenitoras neurales

Daña preferentemente a
las células progenitoras
neurales humanas (hNPC)

crecimiento
atenuado de hNPC
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Células madre neurales humanas que crecen como neuroesferas y organoides cerebrales

Reducen su viabilidad y crecimiento

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Proteínas de unión al ARN, Musashi-1 (MSI1)

Reguladores traduccionales en células troncales neurales (NSCs)

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células U-251
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Receptores de ZIKV candidatos

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Candidatos

Requieren validación in vivo:

Factor de entrada AXL

Miembro de la familia del receptor

TAM de tirosina quinasas
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• Células HEK293T
• Queratinocitos
• Células endoteliales
• Células progenitoras neurales
• Testículo

• Ratones deficientes en AXL y WT

tratados con un anticuerpo bloqueante
anti-Ifnar1

• niveles equivalentes de virus en el suero,

el bazo, el cerebro y los testículos

• Células progenitoras neurales y

organoides cerebrales
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• TIM1: Glicoproteína que interactúa con la

fosfatidilserina presente en la membrana viral.

• Macrófagos de Hofbauer
• Células endoteliales
• Citotrofoblastos

( Tabata et al., 2016 ).

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✓ No hay vacuna.
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Inmunidad humoral a ZIKA

• Sueros inmunes de ZIKV neutralizan eficazmente las
cepas virales de los linajes asiático y africano

• Anticuerpos anti-DENV tienen reacción cruzada con

ZIKV
• Tratamiento con anticuerpos neutralizantes humanos y
de ratón anti-ZIKV

( Dowd et al., 2016a )

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Diseño de Vacunas

( Wang et al., 2016 )

intradímero ( Zhang et al., 2016 )

Interfaz D I-III( Wang et al., 2016 )

Cresta lateral del dominio III

( Sapparapu et al., 2016 ). ( Zhao et al., 2016 )
( Wang et al., 2016 )
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✓ No hay tratamiento
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