HIDANTOÍNAS

FENITOÍNA
Se utiliza desde 1998. Debido a que presenta farmacocinética no lineal,
interacciones frecuentes y efectos secundarios a largo plazo, junto con la
aparición de nuevos fármacos, su uso está disminuyendo.
Estructura química: La estructura química de la fenitoína es similar a la de los
barbitúricos (ácido 5-fenil-5-etilbarbitúrico).
Mecanismo de acción: La fenitoína bloquea los canales de Na dependientes
de voltaje, evitando la activación repetitiva de la membrana. Por otra parte,
estimula la actividad del ATP en la bomba Na+/K+, disminuye la conductancia
del Ca2+ y aumenta la acción del GABA.
Farmacocinética: En el estómago, la absorción es pobre, debido a que es muy
insoluble en pH ácido; en el intestino, la absorción es lenta y se reduce en
presencia de comida, embarazo y enfermedad intestinal. Presenta una
biodisponibilidad del 95 %; los niveles son máximos a las 4-12 horas. No puede
administrarse por vía intramuscular, pues precipita y puede causar necrosis
tisular. Por vía intravenosa se debe administrar muy lentamente, de forma
directa o diluida en suero salino (en suero glucosado no es soluble). La
proporción de fármaco no unido a proteínas es superior en recién nacidos,
pacientes con hipoalbuminemia y cuando se asocia con otros medicamentos
que también se unen a proteínas (p. ej., valproato). Presenta un volumen de
distribución de 0,6-0,8 L/kg. Se elimina de forma casi completa por vía
hepática, mediante el sistema enzimático PA50 (CYP2C9, CYP2CIO y
CYP2C19). La cinética de eliminación no es lineal; a partir de ciertas dosis, el
incremento de la concentración plasmática con cada aumento de dosis es muy
acusado. La semivida es de aproximadamente 22 horas (7-42 horas»
Alcanza el estado estable en 2-4 semanas. Algunos individuos tienen una
limitación genética en su capacidad de metabolizar la fenitoína. La dosis debe
reducirse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La hemodiálisis no afecta su concentración plasmática. En los pacientes
ancianos, con insuficiencia renal, insuficiencia hepática o hipoalbuminemia
deben utilizarse dosis inferiores, incluso con niveles por debajo de 10 ug/ml.
Presentación:
 Intravenosa 100mg/ml 250mg/ml
 Tabletas 100mg
 Suspensión oral 125mg/5ml
Dosis inicio y mantenimiento:
 Intravenosa: 10-25mg/kg/min mantenimiento: 100 mg c/6-8 h
 Tabletas:100 mg por vía oral tres veces al día Mantenimiento: 300-600
mg/día
  Suspensión oral: 125-625 mg tres veces al día

Interacciones farmacológicas: Los antiácidos, el calcio y la nutrición enteral

reducen su absorción. Sus niveles pueden reducirse o elevarse cuando se
administra junto a carbamacepina o fenobarbital, que inducen y compiten por
las enzimas hepáticas. El valproato, la tolbutamida, los salicilatos y la
fenilbutazona la desplazan de la albúmina. Por su efecto inductor del citocromo
P-450 la fenitoína puede disminuir la concentración de varios medicamentos
(anticoagulantes orales, anticonceptivos hormonales, ciclosporina,
antirretrovirales), El valproato, la isoniacida, la amiodarona y el fluconazol
inhiben su metabolismo.
Efectos secundarios: Por vía intravenosa puede causar hipotensión, arritmias
cardíacas y depresión del SNC. Su extravasación del sistema venoso puede
provocar necrosis grave de la piel y el tejido subcutáneo. El tratamiento oral en
ocasiones produce molestias gastrointestinales (que se reducen administrando
el medicamento con las comidas), visión borrosa, diplopía, hiperactividad,
confusión somnolencia, dificultad de concentración y alucinaciones. El 2-5 % de
los pacientes presenta una reacción alérgica cutánea, en la mayoría de los
casos leve, pero en ocasiones puede ocasionar el síndrome de Stevens-
Johnson. La sobredosificación oral provoca síntomas de toxicidad vestibular y
cerebelosa (principalmente ataxia), obnubilación de la conciencia y coma. Es
posible que en algunos enfermos ocasione atrofia cerebelosa por pérdida de
neuronas de Purkinje.
El tratamiento prolongado puede provocar polineuropatía, hiperplasia gingival,
osteoporosis, disminución de factores de coagulación dependientes de vitamina
K, anemia megaloblástica por alteraciones del metabolismo del ácido fólico,
hirsutismo, elevación de enzimas hepáticas, alteraciones hormonales,
hiponatremia por secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH) e
hiperglucemia y glucosuria por inhibición de la secreción de insulina. Son
complicaciones más raras el lupus eritematoso sistémico, la insuficiencia
hepática aguda, la aplasia de médula ósea, la agranulocitosis, la
trombocitopenia y la linfadenopatía.
Indicaciones terapéuticas: Crisis parciales simples, complejas y
secundariamente generalizadas. Es ineficaz en el tratamiento de Ias crisis de
ausencia y mioclónicas.
BARBITÚRICOS
Los primeros medicamentos que se utilizaron en el tratamiento de la epilepsia,
después de las sales de bromo, En la actualidad se emplean sólo el
fenobarbital y la primidona.
FENOBARBITAL
Empezó a utilizarse en 1912 y es todavía el fármaco antiepiléptico más usado
en el mundo.
Estructura química: Ácido 5-fenil-5-etilbarbiturico. Presenta efectos
antiepilépticos en dosis inferiores a las que son necesarios para inducir
hipnosis.
Mecanismo de acción: Actúa sobre el receptor la apertura de los canales de
Cl-, como resultado, se origina una hiperpolarización de la membrana neuronal.
Bloquea la entrada de Ca2+ en las terminaciones presinápticas, inhibiendo la
liberación de neurotransmisores excitadores y reduciendo la transmisión
sináptica excitadora.
Farmacocinética. Presenta una absorción intestinal completa y alcanza una
concentración plasmática máxima en 1-3 horas. Presenta un volumen de
distribución de 0,5 1/kg. El 25 % del fármaco es eliminado sin cambios por vía
renal, y el resto, por enzimas hepáticas, principalmente mediante el citocromo
P450. En parte sufre glucosidación, una vía metabólica que se activa a partir de
las 2 semanas de vida; por esta razón, la semivida del fenobarbital en el recién
nacido es más larga. Es el fármaco antiepiléptico con una semivida más larg4Q
en adultos 75-120 horas, en niños más corta y en recién nacidos 110-400
horas. La combinación de bicarbonato de sodio y diuresis forzada aumentan su
excreción renal.
Interacciones farmacológicas: Es un potente inductor del citocromo P-450,
por lo que acelera la eliminación de fármacos que se eliminan por esta vía:
anovulatorios, anticoagulantes orales, ciclosporina, antirretrovirales y otros
fármacos antiepilépticos.
Presentación:
 Intravenosa: 65-100-130mg/ml
 Tabletas: 100mg
Dosis inicio y mantenimiento:
 Intravenosa: 20-50/kg mantenimiento 300-600mg/día
 Tabletas: 50-100mg/día mantenimiento 150-300mg/dia
Efectos secundarios: Los efectos adversos graves son raros. En los adultos
es frecuente la sedación y en los niños produce irritabilidad, incluso en niveles
terapéuticos. Las reacciones alérgicas o alteraciones hematológicas son
infrecuentes.
Indicaciones terapéuticas. Crisis en recién nacidos. Como segunda elección en
crisis generalizadas y parciales a cualquier edad, pero principalmente en niños.

GABAPENTINA
Estructura química: Aminoácido con estructura similar al GABA.
Mecanismo de acción: Se une a receptores de canales de Ca2+ en el
neocórtex y el hipocampo actúa directamente sobre los receptores de GABA
pero aumenta la concentración de este neurotransmisor.
Farmacocinética: Tiene un espectro farmacocinético muy seguro. Su
biodisponibilidad es del 60%. A partir de dosis elevadas disminuye su absorción
debido a que ésta se lleva a cabo por transporte activo mediante un L-
aminoácido. La edad y los alimentos no influyen en su absorción intestinal.
Alcanza su concentración plasmática máxima en 2-4 horas. Carece de
metabolismo hepático y es eliminado de forma inalterada por el riñón. Su
aclaramiento renal presenta una relación lineal con el aclaramiento de
creatinina. Se elimina durante hemodiálisis y su
semivida es de 5-9 horas, por Io que requiere
tres dosis diarias. Alcanza el equilibrio estable en
2 0 3 días. Es posible alcanzar dosis eficaces de
900-1.200 mg/día a partir del tercer día de
tratamiento.
Presentación:
 Tabletas: 300mg y 400mg
Dosis inicio y mantenimiento:
 tabletas: 400mg 2-3 veces al día mantenimiento 1.8-3.6g/día
Efectos secundarios: Somnolencia, aumento de peso, inestabilidad, temblor y
diplopía; en general mejoran al reducir la dosis.
Indicaciones terapéuticas: Como adyuvante y en monoterapia en crisis
parciales y secundariamente generalizadas de adultos y niños. Es ineficaz en
ausencias y mioclonías. También está indicada en el tratamiento del dolor
neuropático y se utiliza de forma empírica en el tratamiento de algunos
trastornos psiquiátricos, el temblor esencial y los movimientos periódicos del
sueño.

Benzodiacepinas
Se usan sobre todo en el tratamiento de crisis agudas y del status epilecticus. En otras
situaciones el uso está limitado por el desarrollo de tolerancia.

Estructura Química

La mayoría de las que tienen propiedades antiepilépticas presentan una estructura 1,4 que
limita su uso por los efectos secundarios, como somnolencia, alteraciones psicomotoras y
desarrollo de tolerancia

Mecanismo de Acción

Se unen a un sitio específico del receptor GABA ionoforo del CL-. Además, bloquean descargas
repetitivas de alta frecuencia en un efecto que es similar al de la carbamecepina y la fenitoína.

Clonacepam
Farmacocinética

Tras su administración oral, alcanza los niveles máximos en 1-4 horas. Presenta un volumen de
distribución de 1,5-4,4 1/kg y una semivida de 18-39 horas. Su principal metabolismo consiste
en la reducción de su grupo nitroso a una forma inactiva, 7-aminoclonacepam, que se conjuga
con ácido glucurónico y se excreta por vía renal.

Indicaciones Terapéuticas

Su uso está limitado por el desarrollo de tolerancia, por lo que su uso ha quedado restringido
al tratamiento de mioclonías, crisis de recién nacidos, hiperexplexia y porfiria aguda
intermitente.

Presentación:

-Comprimidos 0,5 mg

-Comprimidos de 1mg

-Comprimidos 2 mg

-Amp de 1 mg/ml

-2,5 mg/ml- 10 ml gotas

Dosificación de antiepilépticos por vía oral

Adulto:

Inicio: 1mg (2 veces al día)

Pauta de dosificación: 0,5 mg/día

Dosis de mantenimiento: 1,5-6 mg/día

Niños:

Inicio: 0,05-0,01 mg/kg (3 veces/día)

Dosis de mantenimiento: 0,05-0,2 mg/kg/día

Dosificación de antiepilépticos por vía parenteral

Adultos: 1mg en 2 minutos

Niños y lactantes: 0,5 mg en 2 minutos

Clobazam
Estructura Química

La única benzodiacepina utilizada como antiepiléptico que tiene una estructura 1,5.

Farmacocinética

Presenta una buena absorción oral y alcanza concentraciones máximas en 1-4 horas. Su
principal metabolito, el N-desmetilclobazam, es el componente anticonvulsivante primario. Su
semivia es de 18 horas. El tratamiento crónico induce el metabolismo hepático.

Indicaciones Terapéuticas

Es eficaz en el tratamiento a corto plazo de todos los tipos de epilepsia

Presentación:

-Comprimidos de 5mg-10mg-20mg

-Suspensión Oral 2,5 mg/ml

Dosificación de antiepilépticos por vía oral

Adulto:

Inicio: 10-15 mg (3 veces/día)

Pauta de dosificación: 10 mg/día

Dosis de mantenimiento: 30-60 mg/día

Niños:

Inicio: 0,25 mg/kg (3 veces/día)

Pauta de dosificación: 0,25 mg/kg/día

Dosis de mantenimiento: 0,05-1 mg/kg/día

Ácido Valproico (Valproato)

Estructura Química

Es un ácido graso carboxílico de cadena corta

Mecanismo de Acción

No se ha identificado exactamente, pero se relaciona con un aumento de la concentración de

GABA, bloqueo de los canales de Na+ e inhibición de neurotransmisores excitadores.
Farmacocinética

La absorción oral es variable, generalmente rápida de 0,13-0,19 en adultos y 0,2-0,3 en niños.

Presenta una intensa unión de proteínas, que aumenta a medida que se incrementa la
concentración plasmática. Su farmacocinética es lineal y su semivida de 6-18 horas. Puede
administrarse por vía intravenosa. Los metabolitos principales son los compuestos
glucurónidos y el 3-oxovalproato.

Interacciones Farmacológicas

Se deben fundamentalmente a tres mecanismos: desplazamiento de otros fármacos de la

unión de proteínas, inhibición del metabolismo y cambios inducidos en su propio metabolismo
por otros fármacos.

Efectos Secundarios

Somnolencia y confusión se presentan con dosis altas. Rara vez provoca una encefalopatía
reversible que puede evolucionar a estupor y coma., esta es más frecuente en politerapia. Las
náuseas, los vómitos y la anorexia mejoran tomando el fármaco con alimentos. En niños con
politerapia puede dar lugar a fallo hepático agudo. Las complicaciones hematológicas son leves
y frecuentes: puede reducir el recuento plaquetario y alterar la hemostasia. Ocasiona
irregularidades menstruales y cambios hormonales (ovario poliquístico). La hiperamoniemia,
frecuente pero asintomática, puede reducirse administrando L-carnitina, pero no está claro su
beneficio clínico.

Indicaciones Terapéuticas

Pirmera elección en epilepsias generalizadas idiopáticas (ausencias, mioclonías y crisis

generalizadas tónico-clónicas). También es eficaz en epilepsias parciales y generalizadas
criptogénicas o sintomáticas (síndrome de Lenox-Gastaut).

Presentación

-250 mg y 500 mg cápsulas

-500mg/5ml solución inyectable

-250/5ml Jarabe

Dosificación de antiepilépticos por vía oral

Adulto:

Inicio: Crono: 500 mg (2 veces/día) o normal 200 mg (3 veces/día)

Pauta de dosificación: 300-500 mg cada 3 días

Dosis de mantenimiento: 1000-3000 mg/día

Niños:

Inicio: 15 mg/kg

Pauta de dosificación: 15 mg/kg cada 3 días

Dosis de mantenimiento: 20-60 mg/kg/día (hasta 200 mg/kg/día en epilepsias graves)

Dosificación de antiepilépticos por vía parenteral

Adultos: 15 mg/kg en 3 min, seguido a los 30 min de bomba de infusión de 1mg/kg/hora

(máximo 25 mg/kg/día)

Niños y lactantes: 20 mg/kg en 3 min seguido a los 30 min de bomba de infusión de

1mg/kg/hora (máximo 40 mg/kg/día).

Referencia Bibliográfica

A. Gil-Nagel e García-Morales “Fármacos anticonvulsivantes y antiepilépticos” Velázquez.

Farmacología Básica y Clínica 18va Edición. Panamerica. Buenos Aires; Madrid. 2008. Págs.:
243-260