Factor de Transferencia

LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA

La respuesta inmunológica, se compone de dos procesos, la respuesta Innata y la

respuesta Adaptativa que se presentan sucesivamente e interaccionan entre si, lo
cual aumenta su eficacia individual.

Respuesta Innata
Ante la presencia de cualquier agente extraño al organismo, la primera en
manifestarse es la respuesta innata, que es inespecífica y se dispara con gran
rapidez.

Las moléculas diferentes a las propias que se ubican en esos agentes son
reconocidas como extrañas por receptores en la superficie de las células cebadas,
fagocitarías y células NK. Como resultado de esta interacción, de inmediato las
células se activan y secretan moléculas, conocidas como "mediadores", que van a
limitar la difusión o expansión del extraño.
Las células cebadas liberan histamina y leucotrienos, que son quienes provocan la
inflamación local que tienden a focalizar el proceso infeccioso; también liberan
factores quimiotácticos que atraen a las células fagocíticas al sitio y éstas inician la
ingesta de los agentes patógenos.
Los fagocitos (neutrófilos y macrófagos) tienen dos funciones muy importantes, una
es la de capturar, ingerir y destruir en su interior a los materiales fagocitados y la
otra es la de secretar moléculas de comunicación intercelular conocidas como
citocinas.
Las citocinas llamadas interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y factor de
necrosis tumoral (TNF) tienen efectos muy importantes a distancia al promover el
aumento de temperatura corporal (fiebre), anorexia, somnolencia, malestar
general, leucocitos y elevación de proteínas de fase aguda (proteína C reactiva, por
ejemplo). Todos estos efectos son característicos del inicio de un proceso infeccioso
(síntomas prodrómicos) y no son más que la manifestación de los primeros
intentos del organismo para eliminar al invasor.

Las células NK (asesinas naturales) son de gran importancia para eliminar las células
que han sufrido cambios en su fisiología. Así, las células que están infectadas por un
virus o que se han trasformado neoplásicamente, son inmediatamente identificadas e
inducidas a suicidarse mediante un proceso de muerte programada (apoptosis) por el
que se destruyen sin violencia y sin afectar a los tejidos circundantes.

Respuesta Adaptativa
La respuesta adaptativa es más compleja y con mucho, es la más eficaz para eliminar
agentes extraños. Se induce por moléculas que colectivamente se llaman antígenos y
que forman parte estructural de todos los virus, microorganismos y células.
Al infectarnos con algún agente infeccioso y sufrir la enfermedad correspondiente, los
antígenos que contienen inducen una respuesta adaptativa, muy específica, que se
 Factor de Transferencia
encarga de bloquear y eliminar precisamente a ese agente. Simultáneamente se
induce un estado de memoria que permite una respuesta específica más rápida y de
mayor magnitud (respuesta secundaria) cuando el mismo agente vuelve a
presentarse en ese individuo.

Esto lo podemos ver claramente con las enfermedades infecciosas propias de la

infancia, como por ejemplo la causada por el virus de la varicela, que en su primer
encuentro es causante de una enfermedad aguda que se cura por efecto de la
respuesta adaptativa primaria y deja un estado de memoria. Cada vez que el sujeto
vuelve a encontrarse con el virus de la varicela, la respuesta secundaria impide el
desarrollo del virus y en consecuencia no vuelven a presentarse cuadros de varicela.

Las vacunas son preparaciones antigénicas que aunque provienen de agentes

infecciosos o tóxicos, se les ha eliminado su capacidad patogénica pero se les ha
preservado su antigenicidad. Así, su administración es muy segura, ya que inducen
respuestas adaptativas específicas, pero sin el riegos de provocar enfermedad.

La respuesta adaptativa es capaz de eliminar agentes infecciosos o células

neoplásicas mediante la actividad de linfocitos específicos (Respuesta celular) o de
moléculas solubles mejor conocidas como anticuerpos (Respuesta humoral).

Dividiendo al sistema inmune en un componente celular y otro humoral, en mucho

interdependientes; es importante hacer notar que la sola presencia de los
componentes no implica que ejerzan actividad o que la actividad sea de la intensidad
adecuada. Por ejemplo, el proceso de endocitosis no implica necesariamente
fagocitosis.

Respuesta Adaptativa Celular

La respuesta adaptativa celular es llevada a cabo por células T llamadas así por
haber madurado en el timo.
Hay dos subpoblaciones de células T, las cooperadoras o Th (del inglés helper, que
coopera) y las células T citotóxicas o Te. Ambas subpoblaciones se pueden
distinguir una de otra por la presencia de las moléculas de superficie CD4 en los Th y
CDS en los Te. Cuando las células T reconocen su antígeno específico proliferan y
forman una clona celular constituida por células T de memoria, de vida
prolongada, y células T efectoras, de vida corta.
De las primeras depende la memoria inmunológica y de las segundas los
mecanismos de eliminación de agentes extraños, principalmente los
intracelulares.

Las células T efectoras que son CD4 forman grandes cantidades de citocinas que
aumentan la capacidad de protección de otras células como los macrófagos o las
células NK y cooperan con los linfocitos Ben la formación de anticuerpos. Las células
T efectoras citotóxicas que son CDS, provocan la apoptosis de células infectadas por
virus y de las que son neoplásicas.
 Factor de Transferencia
Respuesta Adaptativa Humoral

La respuesta adaptativa humoral, depende de las células B, que son las precursoras
de las que forman anticuerpos. Los anticuerpos se definen como moléculas inducidas
por un antígeno y que solo se combinan con ese mismo antígeno. Bioquímicamente
corresponden ala familia de las inmunoglobulinas(lg) y están formadas por una
estructura básica de cuatro cadenas polipeptídicas: dos pesadas (H, del inglés heavy) y
dos ligeras (L) que conforman una molécula con tres porciones globulares, dos tienen
sendos grupos de combinación con el antígeno (fragmentos Fab) y la tercera (Fe)
confiere propiedades complementarias muy importantes en sus funciones. En el
humano hay cinco clases de lg, llamadas lgM, lgG, lgA, lgD e lgE. Cualquier agente
infeccioso ubicado extracelularmente en el medio interno del organismo, al combinarse
con anticuerpos de cualquier clase es neutralizado lo cual impide el avance de la
infección y favorece la eliminación del agente. La lgM es lamás grande ya que está
formada por cinco unidades básicas y 1O sitios potenciales de unión. La lgM es la
primera en aparecer ante una infección. La lgG es una molécula formada por una sola
unidad básica, sin embargo alcanza la mayor concentración de todas, persiste por
mucho más tiempo y está asociada a funciones importantes en la protección,
incluyendo el paso através de laplacenta.

Tanto la lgM como la lgG activan el sistema del complemento y así no solo se destruyen
los microorganismos, sino que también se amplifica la inflamación y se acumulan
fagocitos polimorfonucleares que ingieren a la gente.
La lgA es muy abundante en las secreciones (respiratorias, intestinales, saliva, leche
materna, etc.) y confiere la protección local necesaria para detener la invasión de
diversos agentes que entran al ser respirados, con el agua y los alimentos, etc. La lgE
es la responsable de los fenómenos alérgicos, sin embargo su función en la protección
es ante la parasitosis por helmintos.

PANORAMA DE TRANSTORNOS DEL SISTEMA INMUNE

El sistema inmune tiene una rama aferente y una eferente1, que permiten la comunicación
con el cuerpo y con el medio. A través de estás vías se censa y responde a los estímulos
nocivos que se reconocen.

Una deficiencia en cualquiera de estas dos ramas vulnera al individuo:

• Una falla en el reconocimiento o mecanismo de eliminación de un

microorganismo nocivo lleva a una infección.
• Una vigilancia deficiente del comportamiento y estado de las células
propias puede llevar a neoplasia.
• Una respuesta excesiva ante un determinado antígeno puede desencadenar
alergia.
• La pérdida de tolerancia y una respuesta anómala contra un elemento propio
pueden significar una enfermedad autoinmune.
 Factor de Transferencia
En estos trastornos existe una deficiencia en la regulación del sistema inmune, ya sea
por hipo o hiperfunción.

INMUNOREGULACION
La inmunoregulación es un proceso por el cual se incide en el
sistema inmune para adecuar la intensidad y perfil de surespuesta a
la situación particular de cada individuo.

Existen múltiples fármacos y productos biológicos que pueden contribuir a la

homeostasis del sistema inmune. Entre ellos se cuentan los derivados tímicos, las
gammaglobulinas, los factores estimulantes mielopoyéticos, las citocinas, el extracto
leucocitario dializado (también conocido como factor de transferencia), entre otros.

COMPOSICIÓN Y PROPIEDADES
El extracto leucocitario dializado (Factor de Transferencia), que se obtiene a partir de
leucocitos. Los leucocitos usados como fuente del factor de transferencia son rotos y
sometidos a un proceso de diálisis que permite la salida de moléculas de bajo peso
molecular (menores a 1O KDa) que son las contenidas en el Factor de Transferencia.
 Factor de Transferencia

La administración del Factor de Transferencia no representa ningún peligro ya que las

moléculas más grandes, potencialmente peligrosas, permanecen excluidas.

Respecto de su composición se ha visto que contiene altos niveles de tirosina y

glicina, similares a las regiones N-terminales de neuropéptidos como la familia de las
encefalinas. 2 Múltiples grupos han determinado una estructura
oligorribonucleopeptídica . Se piensa que debe haber péptidos de por lo menos ocho
aminoácidos; y teniendo en cuenta que se han detectado 18 de los 20 aminoácidos, el
número de combinaciones posibles ronda los 81 ª. Asimismo se han identificado
algunos de los componentes del Factor de Transferencia, por ejemplo, timosina,
prostaglandinas, hipoxantina, nicotinamida.3 Ya que no contiene leucocitos intactos,
no induce una respuesta de injerto contra huésped. 4 Existe evidencia para pensar
que actúa tanto de manera específica como no específica; por cromatografía por
exclusión se separaron cuatro fracciones, se probaron por separado y se observaron
sus efectos. A la tercera fracción se le atribuyó la especificidad.5

Se sabe que el trifluoroacetato lo desnaturaliza irreversiblemente. Se han encontrado

secuencias conservadas en diferentes Factores de Transferencia específicos. De
Factor de Transferencia bovino para HSVdD (herpes simplex) y murino para ferritina y
OVA se aislaron las secuencias conservadas MxLLYAQDLNEDN, que no confieren
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) a los receptores. Pero si se administran
treinta minutos antes que el Factor de Transferencia, inhiben que se monte DTH
contra ese antígeno.6
 Factor de Transferencia
También se ha purificado un factor hidrofílico de bajo peso molecular (<1kDa), llamado
factor linfocítico supresor. En el proceso se utilizó trifluoroacetato. Este factor suprime
la trasformación de linfocitos inducida por mitógenos o antígenos; permite, por lo
anterior, más aceptación de trasplantes. Al análisis se detectó un péptido compuesto
de aspartato, glutamato, serina, treonina, alanina, glicina, arginina y, probablemente,
metionina, con el extremo N-terminal bloqueado, probablemente por ácido
piroglutámico. In vitro, aumenta 20 veces la potencia de la ciclosporina A como
inmunosupresor; presuntamente actúa inhibiendo la RNApolimerasa.7

Por la ausencia de efectos mielopoyéticos observados in vitro y solo, y tomando en

cuenta el peso molecular de las citocinas, en especial IL-3 y GM-CSF, con actividad
estimulante mielopoyética, se piensa que no contiene citocinas. 8 •9

Se sabe que, liofilizado, se conserva de -20º C a 4º por años. Que se destruye, al

menos parcialmente, de 56º a 80º C. Es resistente a DNasa, RNasa A, tripsina,
hidrolasas activadas endógenamente; sensible a pronasa y RNasa T1.4 También se
vio que la RNasa 111, enzima que degrada RNA bicatenario, destruía la actividad
biológica de factor de transferencia porcino, sugiriendo que contiene RNA
bicatenario.11

Actividades Atribuibles
In vivo se ha observado actividad estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos con Factor de Transferencia porcino. Coadministrado con IL-3 y GM-CSF in
vitro muestra actividad coadyuvante mielopoyética; y administrado 24 horas antes o
una después de radiación mejora la recuperación de la médula ósea.8

Se ha observado que inhibe la replicación del VIH-1 y la expresión de NFkB, que se

asocia aumento de éste, en células MT-4, una línea celular CD4 que es muy permisiva
a la replicación de VIH-1, tratadas con Factor de Transferencia por 7 días a 2.5 u/mi.
Asimismo se vio un retardo en la progresión en 43 pacientes infectados por VIH-1,
asintomáticos, tratados por 6 años con Factor de Transferencia desde fases
tempranas de la infección.1 2 Lo anterior no sustituye un tratamiento antiretroviral
específico.

Disminuye la producción de TNF por la estimulación con LPS en monocitos

humanos1. 3 La administración de Factor de Transferencia induce la producción de
citocinas perfil Th1, especialmente IFNy, y en la búsqueda intencionada de IL-4, no se
encontró.1 4 Se ha visto que, en ocasiones, los receptores despiertan sensibilidad a
antígenos a los que los donadores eran negativos.1 0

En cuanto al perfil de citocinas que se inducen, se ha visto que en modelo murino, en

un grupo sensibilizado por infección contra el virus humano Herpes simplex, las
células esplénicas secretan IL-2 e IFNy; y en un grupo sensibilizado por
administración de Factor de Transferencia específico contra Herpes simplex, hubo
producción de IFNy, pero no de IL-2 ni de citocinas tipo Th2. 15
 Factor de Transferencia

Aunque la administración en muchos casos es inyectable, se ha visto que vía

oral también se transfiere DTH; lo anterior se ha visto para tuberculina,
coccidioidina, 1-cloro-2, 4-dinitrobenceno. También se ha utilizado con éxito
por vía oral en el tratamiento de herpes simplex, Epstein-Barr y
citomegalovirus, criptosporidiosis intestinal en pacientes con VIH. También se
ha descrito éxito en el tratamiento de síndrome de hiper-lgE con infecciones
estafilocócicas recurrentes y candidiasis oral crónica. En múltiples estudios se
ha observado que la eficacia no cambia, o la diferencia es deleznable, sea la
vía inyectable u oral. 15
El hecho de que el paso por la vía oral y digestiva no modifique sus efectos es
congruente con la resistencia a tratamiento enzimático observada.

ADMINISTRACIÓN
La evaluación clínica de los pacientes es la base fundamental para la
prescripción del Factor de Transferencia. El apoyo con pruebas de laboratorio
(perfil inmunológico) es importante para corroborar el diagnóstico y vigilar la
mejoría clínica.
La indicación para la prescripción del Factor de Transferencia como
inmunoestimulante, se basa en que la inmunocompetencia de un individuo
debe ser óptima para enfrentarse a la exposición a microorganismos
ambientales y para detener la expansión de las células propias que han
perdido el control de su multiplicación y se han tornado en cancerosas.
Aunque por causa de las infecciones temporales podemos llegar a sufrir un
estado de incomodidad o franca enfermedad, generalmente los mecanismos
de inmunidad terminan por demostrar su eficacia y reestablecen nuestro
estado de salud. Sin embargo, cuando hay algún factor agregado que haya
alterado la inmunidad, hay riego de que la infección prospere o no sea
eliminada oportunamente y se prolongue al estado patológico. Aquí es donde
es de inestimable valor contar con el Factor de Transferencia que al
restaurar la competencia protectora, promueva la pronta recuperación del
sujeto afectado y evita las recaídas.

Tuberculosis
La respuesta a microbacterias, que son microorganismos intracelulares, está
dada principalmente por el perfil Th1. El IFNy activa a los macrófagos para
que, por medio del estallido respiratorio, fagociten a la micobacteria. 16

Se ha observado que, como coadyuvante, produce la eliminación de

tuberculosis pulmonar significativamente más rápido que con sólo
quimioterapia, en modelo murino. 17 Y en humanos se ha visto, en estudio
doble ciego, que pacientes con tuberculosis pulmonar tratados
ineficientemente con sólo antifímicos mostraron notable mejoría clínica y
radiológica, negatividad a la baciloscopia, positividad de la prueba con PPD
en casi todos los casos después del tratamiento tradicional más Factor de
Transferencia1. 8
 Factor de Transferencia
Atopia
La dermatitis atópica es una enfermedad crónica inflamatoria de la piel, caracterizada
por prurito y eccema. Se localiza principalmente en las regiones flexoras de las
extremidades, en jóvenes; y en dedos, párpados, pezones, cabeza y tórax, en
adultos. Cursa con xerosis, quielitis, elevación de lgE sérica. Tiene un componente
genético, otro ambiental. Se ha visto que precede al asma atópica y a rinitis alérgica.
También se ha observado que existe una disminución de péptidos antimicrobianos, lo
que predispone a colonización e infección bacterianas. En la fisiopatología vemos
aumento de la producción de IL-4, 5, 13, citocinas clásicas del perfil Th2, y niveles
bajos de IFNy.1 9

Se ha visto eficacia clínica en el tratamiento de la dermatitis atópica con Factor de

Transferencia, sin reacciones secundarias, con aumento del perfil Th1 y disminución
del Th2.1 2 Con dosis de una unidad cada 15 días por tres ocasiones y luego una
unidad al mes durante 3 meses, se observaron mejorías estadísticamente
significativas (p<.0001) en el prurito, eritema, pápulas y eccema. También se observó
un descenso en los niveles de lgE sérica y CD4, con un ligero aumento de CD8.21

Asma
Se ha observado que pacientes que padecen asma asociada a infecciones
recurrentes se ven beneficiados con la administración de Factor de Transferencia con
disminución importante tanto de las infecciones como del curso del asma. 27

Herpes Zóster
El tratamiento con Factor de Transferencia acorta el tiempo de resolución con una
reducción del dolor, evaluado por escala visual análoga, más pronta que con aciclovir;
con un promedio de 7.85 días contra 12.71. Se observó elevación de CD4 e IFNy.22 El
uso de Factor de Transferencia porcino específico para herpes simplex 1 y 2 en
humano, en dosis inicial de 2 unidades por semana, vía oral, por 2 semanas y luego
una dosis semanal por 6 meses, mostró eficacia estadísticamente significativa en la
reducción de recaídas (p<.0001) en pacientes con herpes labial o genital.23 Incluso se
han visto mejorías clínicas importantes con una sola, dos o tres unidades.2 4 Se han
visto beneficios notables en queratitis herpética; en herpes zoster las lesiones
desaparecen con mayor rapidez. Se ha administrado de manera profiláctica con
buenos resultados.3

Neoplasia
La inmunidad celular es de vital importancia en la respuesta contra células
tumorales. Tomando como antecedente los reportes de que el Factor de
Transferencia aumenta

..
la inmunidad celular, se pensó que podría ser de utilidad en pacientes con neoplasias,
especialmente las malignas.
 Factor de Transferencia

El tratamiento con Factor de Transferencia en carcinoma broncogénico ha mostrado

aumento en la supervivencia, incluso en pacientes que ya habían sido sometidos a
resección de pulmón, ganglios mediastinales o radioterapia. Hay estudios que
muestran supervivencia a 2 años hasta del 78% con factor de transferencia y 46% sin éste
(p<0.04). 2 5

En el tratamiento con melanoma en estadio 1 se ha visto sobrevivencia del 99% a 5 años

en un grupo de cien pacientes tratados con factor de transferencia. En otro grupo de 9
pacientes con metástasis a pulmón por melanoma se vio que con cirugía más factor de
transferencia permitió la sobrevivencia a 8 de ellos en un seguimiento a 20 meses. En
otros pacientes tratados con sólo cirugía se observó menor sobrevivencia.
(P<0.025). 25

En el cáncer de próstata metastático, estadio D3, que no responde a hormonas, se ha visto

que, con dosis de 2-5 unidades de Factor de Transferencia específico IM, una vez por
mes, hubo remisión total en 2, parcial en 6 y cese de la progresión metastático en 14, de 50
pacientes. La sobrevivencia media fue de 126 semanas, mayor que lo reportado en la
literatura para pacientes en el mismo estadio. 2 6

BIBLIOGRAFÍA
1 Beutler, B.lnnateimmunity:an overview. Molecular lmmunology 40: 845859. 2004.
2 Sudhir KS, Sizemore RS, Gottlieb AA. lmmunomodulatorycomponents present in IMREG-1, an experimental immunosupportive biologic. Biotechnol
1988; 6:8105.
3 Fudenberg , H, Pizza, G. Tranferfactor 1993: New Frontiers. En: Progress in drug research. Vol. 42. Basel: Birkhauser. 1994.
4 Kirkpatrick, C. Gallin, J. Treatment of infectious and neoplastic diseases with transfer factor.Oncology 29:46-73. 1974.
5 Burger, D. Vandenbark, A. Human Transfer Factor: Fractionation and BiologicActivity. TheJournal of lmmunology. 117 (3): 789-796. 1976.
6 Kirkpatrick, C. Transferfa ctors: identification of conserved sequences intransferfactor molecules. Mol Med 6(4):332-341, 2000.
7 Rosso di san Secondo, Aniasi. lnfluence of a DEL-extractad lymphocytic supresor factor on CsA-induced immunosupression. Biotherapy 9: 159-162.
1996.
8 Vacek, A, Hofer, M et al.Hemopoiesis-stimulatin effects and enhanced survival of irradiated mice alter peroral or intraperitoneal administration of
ultrafiltered pig leukocyte extract. lmmunopharm and immunotoxicol. 24: 4, 651-664.2002.
9 http://www.cytoshop.com/products/cytokines/index.aspx
1O Jirsch, D.W. lmmunological engineering. University Park Press. 1978. Baltimore. Pag. 45.
11 Dressler, D. Rosenfeld, S. On thechemical nature oftransferfa ctor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974 Nov;71(11):4429-34.
12 Ojeda, M. Fdz-Ortega, C. Dialyzable leukocyte extrae! supresses the activity of essential transcription factors for HIV1 gene expresión in unstimulated
MT4 cells.Biochemicaland biophysical research communications. 273, 1099-1103 . 2000.
13 Ojeda M. Fdz-ortega c. Dialysable leucocyte extrae! reduces lipopolysaccharide-induced tumour necrcosis factor secretion in human leucocytes.
Biotherapy9:163-170. 1996.
14 Alvarez-Thu,llKirkpatrick. Profiles of cytokine production in recipients of transfer factor. Biotherapy 9: 55-59, 1996.
15 Kirkpatrick, C. Activities andcharacteristics of transfer factors. Biotherapy 9: 13-16, 1996.
16 Rabinovich. et al. lnmunopatologíamolecular: nuevas fronteras de lamedicina. Editorial Médica Panamericana. 2004. Buenos Aires. Pp 213.
17 R. A. Fabre, et al. Transfer factors as immunotherapy and supplement of chemotherapy in experimental pulmonary tuberculosis Clinical and
Experimental lmmunology, 136 :215223. 2004.
18 Estrada Parra, S. et al. Inmunoterapia delatuberculosis pulmonar avanzada con factor de transferencia específico . Salud Pública de México. 25, 589-
600, 1983
19 Boguniewciz, Donald, et al. Atopic Dermatitis. Journal of Allergy and Clinical immunology. 117 (2): s475-80, 2006.
20 Sosa, M. Flores, G. et al. Tratamiento comparativo entre talidomida y factor de transferencia en dermatitis atópica severa. Revista Alergia México.
XLVIII (2): 56-64, 2001.
21 Navarro Cruz, et al. Factor de transferencia en dermatitis atópica moderada y severa. Revista Alergia México. XLIII (5): 116-123.
22 Estrada Parra, Nagoya. Comaparative study of transfer factor and acyclovir in !he treatment of herpes zoster. lnternational Journal of
lmmunopharmacology .20: 521-35, 1998.
23 Pizza, G. Viza, D. et al. Orally administered HSV-specific transferfactor (TF) prevenisgenital or labial herpes relapses. Biotherapy 9: 67-72,1996.
24 Byston J, Cech K. Effect of anti-herpes specifictransferfactor. Biotherapy 9(1-3):73-5,1996.
25 Fudenberg , H, Pizza, G. Tranferfactor in malignancy. En: Progress in drug research. Vol. 42. Basel: Birkhauser. 1994.
26 Pizza, G. et al. A preliminary report on the use of transfer factor for treating stage D3 hormone-unresponsive metastatic prostate cancer. Biotherapy
9:123-132, 1996.
27 Ann Allergy. 1978 Apr; 40 (4): 229-32. The usefulness oftransferfactor in asthmaassocietedwith frequent infections.
Khan A, Sellars W.