UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES

FILIAL NORTE

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

QUIMICA MÉDICA
PROFESOR: RODOLFO PUMACHAGUA HUERTAS

GUÍA DE SEMINARIOS N° 09
FÁRMACOS COMO MEZCLAS RACÉMICAS

INTEGRANTES:
López Hernández Eric
Lozano Hurtado Gianmarco
Pérez Acuña Medina Katherine Alexandra
Samamé Ramirez Cinthia
Vásquez Chacón Mariclaudia
Vergara Ríos Gianela
2012-I
 SEMINARIO Nº 9: FÁRMACOS COMO MEZCLAS RACÉMICAS

I. INTRODUCCIÒN

La Química es sin duda una ciencia molecular. Los fenómenos químicos, se

explican convenientemente en términos de la estructura molecular del material
que se está transformando.

Esa rama del estudio de la estructura molecular que se ocupa del arreglo
especial de los átomos o grupos en las moléculas, se conoce como
Estereoquímica.

Uno de los aportes fundamentales desde el punto de vista histórico al estudio

de la Estereoquímica fue la sugerencia hecha independientemente por Le Bel
(francés) y van't Hoff (holandés) en 1874 de que las moléculas existen en forma
tridimensional y que el carbono en compuestos orgánicos adopta un arreglo
tetrahedral. Esto fue el punto de partida para explicar ciertos fenómenos
relacionados con la Enantiomería o estudio de las moléculas que tienen la
propiedad de rotar el plano de la luz polarizada, fenómeno físico observado
inicialmente por Biot (1913). Otra contribución importante fue también, el
reconocimiento de Louis Pasteur (1848-1853) de que la actividad óptica era
causada por estructuras disimétricas o quirales y que las moléculas capaces de
rotar el plano de la luz polarizada a la derecha o izquierda están relacionados
entre sí como lo está un objeto a su imagen especular.

El estudio de la estereoquímica permite comprender mejor ciertos aspectos de

la estructura molecular como el porqué las diferencias en la configuración
espacial entre moléculas de un mismo compuesto hace que se comporten
químicamente, de forma tan diferente.

Las sustancias químicas de origen biológico que constituyen los alimentos

ofrecen infinidad de ejemplos donde la estructura molecular determina
propiedades físicas tan evidentes como el olor o el sabor y propiedades
químicas que pueden resultar letales. Así por ejemplo existen dos glucosas
y sólo una desempeña un papel de importancia extrema en el metabolismo
animal, la otra no es metabolizada por los animales (no podemos sentirle
sabor dulce) ni es fermentada por las levaduras. También existen dos
adrenalinas (hormonas) y dos aminoácidos. No acabaríamos si continuáramos
nombrando ejemplos.

Nos damos cuenta que el estudio de la estereoquímica es fundamental para

entender los compuesto químicos que actúan en nuestras funciones
metabólicas y biológicas humanas.

II. DESARROLLO DEL CUESTIONARIO

1. ¿Qué es una mezcla recemica? Indique con ejemplos.

Es una mezcla de partes iguales (equimolar) de cualquier par de enantiómeros

(50% R y 50% S). También llamado modificación racémica. Es ópticamente
inactiva es decir, no rota el plano de luz polarizada debido a que la rotación de
cada enantiómero es cancelada por la rotación igual y opuesta del otro.

Ejemplo:

Cuando la acetofenona se reduce con NaBH4 se genera una mezcla racémica de

(R)-1-fenil-1-etanol y (S)-1-fenil-1-etanol

Muchos medicamentos son hechos de ésta forma. El Naproxeno, por ejemplo,

se obtiene usando una alcaliglucamina como agente de resolución.

Naproxeno

2. Describa la nomenclatura de los isómeros configuracionales.

El sistema más aceptado para nombrar la configuración de un centro

estereogénico es la denominada convención de Cahn, Ingold y Prelog, que
asigna una letra R o S a cada centro estereogénico de una molécula quiral.

Y para esto se tienen que seguir las siguientes reglas :

 1°.- Cada átomo unido al carbono estereogénico recibe un número 1, 2, 3 ó 4. El
1 se asigna al grupo de mayor prioridad y el 4 al de menor prioridad. La
prioridad se establece según el número atómico.

 2°.- Una vez asignado el orden de prioridad se mira el carbono estereogénico

desde el lado opuesto al grupo de menor prioridad.

- Si el orden de prioridades decreciente de los restantes grupos representa

una secuencia en el sentido de las agujas del reloj se asigna al estereocentro
la configuración R (rectus, derecha).

- Si la secuencia gira en el sentido opuesto a las agujas del reloj la

configuración del estereocentro es S (sinister, izquierda).

3. Indique los estereoisomeros del 3-bromo-butan-2-ol.

Cuando un compuesto orgánico contiene dos o más centros estereogénicos son

posibles un máximo de 2n estereoisómeros. A continuación, se indican las
proyecciones de Fischer de los cuatro posibles estereoisómeros del 3-
romobutan-2-ol y las relaciones de estereoisomería que se establecen entre
ellos.
4. ¿Cómo se resuelve una mezcla racemica? Indique con ejemplos.

La separación de enantiómeros de mezclas racémicas se denomina resolución.

Hay diferentes procedimientos para la resolución de mezclas racémicas pero los
más utilizados son la resolución química y la resolución cromatográfica.

 La resolución química consiste en la separación de los enantioméros de

la mezcla racémica mediante su conversión en una mezcla de
diastereoisómeros. Para ello, la mezcla de enantiómeros se hace
reaccionar con compuesto quiral que recibe el nombre de agente de
resolución.

Ejemplo:

Supongamos que la mezcla racémica formada por el (R)-1-fenil-1-etanol

y (S)-1- fenil-1-etanol se hace reaccionar con el ácido (R)-2-
fenilpropiónico. La reacción de ácidos carboxílicos con alcoholes
proporciona ésteres y en este caso se obtendrá una mezcla de dos
ésteres diastereoisoméricos.
 Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas diferentes y pueden
separarse mediante destilación, cristalización o cromatografía.

Una vez separados los diastereoisómeros por cualquiera de las técnicas

de separación anteriormente mencionadas, se procede a la eliminación
del agente de resolución para obtener cada uno de los enantiómeros
puros. Por ejemplo, en el caso que nos ocupa cada uno de los ésteres
diastereoisoméricos se puede saponificar para obtener el alcohol
enantiomérico puro y el agente quiral de resolución.

 Resolución cromatográfica: Este procedimiento de resolución se basa

en la utilización de técnicas cromatográficas que emplean como fase
estacionaria un compuesto quiral. El fenómeno que permite explicar la
separación cromatográfica de mezclas racémicas se basa en las débiles
interacciones que forman los enantiómeros con la fase estacionaria
quiral. Estas interacciones forman agregados o complejos
diastereoisoméricos que tienen diferentes propiedades físicas y por
tanto diferentes energías de enlace y diferentes constantes de equilibrio
para el acomplejamiento. El enantiómero que forma complejos más
estables con la fase estacionaria quiral se mueve más lentamente a lo
largo de la columna, y emerge de ella después del enantiómero que
forma complejos menos estables y que, por tanto, se mueve más
rápidamente.

 Un procedimiento para la resolución de una mezcla racémica DL es

cristalizar en forma de conglomerado a partir de su disolución
 sobresaturada, para recuperar tanto los enantiómeros D como L, cuyo
procedimiento comprende las etapas de:

a) Realizar una cristalización preferencial de uno de los enantiómeros

mencionados a partir de dicha disolución sobresaturada en presencia de
una cantidad eficaz de un polímero enantioselectivo quiral que inhibe la
cristalización del enantiómero opuesto.

b) Separar físicamente dicho enantiómero así cristalizado para obtener

unas aguas madres que incluyen un exceso de dicho enantiómero
opuesto.

c) Añadir a dichas aguas madres mezcla racémica DL sólida de dicho

compuesto en una cantidad aproximadamente doble que la cantidad de
dicho enantiómero separada en la etapa (b) y agitar la suspensión
resultante a la temperatura adecuada hasta que substancialmente toda
la fase sólida suspendida consista en dicho enantiómero opuesto.

d) Separar físicamente dicho enantiómero opuesto sólido para obtener

una disolución que tenga substancialmente la misma composición que la
disolución inicial empleada en la etapa (a).

5. Realice una lista de fármacos quirales relacionados con problemas severos de

salud.

Medicamento Indicación Principal ventaja teórica

(con respecto al
racémico)
Arformoterol Asma Disminuye esarrollo
(R,R)-Formoterol EPOC hiperreactividad bronquial
Dilevalol Hipertensión arterial Disminuye Hipotensión
R,R-Labetalol postural
Dexfenfluramina Supresor del apetito Aumenta Potencia y
seguridad
Dexibuprofeno Dolor e inflamación en Comienzo de acción más
(S)-(+)- osteoartritis, dental y rápido
Ibuprofeno menstrual.
Dexketoprofeno Dolor e inflamación Comienzo de acción más
(S)-Ketoprofen rápido
(S)-Doxazosina Hiperplasia prostática Disminuye Hipotensión
benigna ortostática
Escitalopram Depresión, ansiedad Aumenta Potencia
(S)-Citalopram
Esomeprazol Esofagitis por reflujo Compuesto más activo, con
Infección por H. pylori mayor biodisponibilidad y
Úlcera péptica metabolismo menos variable
Esoxibutinina Incontinencia urinaria Disminuye Efectos adversos
anticolinérgicos
Eszopiclona Insomnio Aumenta Mantenimiento del
sueño
(R)-Fluoxetina Depresión Duración más corta, menor
acumulación y - toxicidad
(S)-Fluoxetina Migraña Comienzo de acción más
rápido, aumenta la respuesta
y disminuye la toxicidad
(S)(+)-Ketamina Anestesia intravenosa/ Aumenta la Potencia y
Analgesia intratecal tolerancia y acorta
Levobupivacaína Anestesia regional Disminuye riesgo de
cardiotoxicida
Levocetirizina Rinitis alérgica estacional y Aumenta Potencia y
perenne, alergias seguridad
Urticaria crónica idiopática
Levofloxacino Sinusitis
Bronquitis crónica
Neumonía
Infec. cutáneas y urinarias
Levosalbutamol Asma Disminuye desarrollo
EPOC hiperreactividad bronquial
Levosulpirida Dispepsia funcional tipo
dismotilidad

6. ¿Qué entiende por sustancias diastereoisomeros? ¿Qué entiende por

sustancias enantiomeros? Indique con ejemplos.

 Diastereoisomeros: Son moléculas o compuestos con más de un carbono

quiral. Los diasteroisomeros no tienen ni las propiedades físicas ni químicas
iguales, tampoco poseen el mismo poder rotatorio unos con otros, ni en
número, ni en signo. No son imágenes especulares.
 Enantiomeros: son isómeros que son imágenes especulares reciprocas,
los enantiomeros tienen propiedades físicas idénticas exceptuando la
dirección de rotación del plano de la luz polarizada además tienen
propiedades químicas idénticas excepto frente a reactivos ópticamente
activos.
7. ¿Qué diferencias encuentra entre medicamentos estereoisomeros y los
racemicos?

MEDICAMENTOS ESTEREOISOMEROS MEDICAMENTOS RACEMICOS

 Mejora del índice terapéutico, que  Es necesario administrar dosis
se traduce en una mayor potencia mayores de medicamento.
y selectividad terapéutica,
permitiendo administrar una dosis
menor, mejorando también su
perfil de seguridad.
 Mejora en el efecto terapéutico,  El efecto terapéutico puede ser
tanto en tiempo de inicio como en interferido por los componentes
su duración, debido a diferencias inactivos.
farmacocinéticas y a que la
actividad farmacológica de la
forma activa no se vería
interferida por el componente
inactivo de la mezcla racémica.
 Tienen actividad farmacológica  Puede ser menos potente que los
inapreciable. Puede ser hasta dos medicamentos estereoisomeros.
veces más potente que el
racémico.
 Puede mostrar actividad  Menor toxicidad que los
antagónica: mayor toxicidad medicamentos estereoisomeros.
 Mayor especificidad.  Menor especificidad.
 Mayor costo.  Menor costo.

8. Discuta la búsqueda de la industria farmacéutica por fármacos con agentes

quirales y su acción sobre el sistema nervioso central (agentes
antidepresivos).

La industria farmacéutica, está tratando de promover el desarrollo de

medicamentos enantiómeros a partir de mezclas racémicas ya existentes o de
nuevas mezclas simple; todo eso gracias al considerable desarrollo de los
medicamentos enantiómeros durante los años 80 y a que se han dado cuenta
de la importancia de la estereoquímica en los medicamentos de la práctica
clínica.

La búsqueda de fármacos con agentes quirales ha aumentado grandemente

hasta el punto de estar respaldadas por autoridades y gobiernos como los de
EE.UU., Europa o Japón que han promovido la evolución de los medicamentos
enantiómeros por considerarlos parte fundamental de la globalización.
 Sin embargo, los fármacos con agentes antidepresivos que se utilizan en el
tratamiento patologías como la depresión, ataques de pánico, agorafobia,
neuralgia del trigémino, bulimia y anorexia; poseen efectos adversos que
pueden llegar a manifestarse con reacciones de cierta importancia clínica hasta
en el 5% de los pacientes. Los antidepresivos Tricíclicos poseen un mayor
incidencia de reacciones adversas, sin embargo los antidepresivos Inhibidores
Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), promocionados como más
selectivos y menos tóxicos, no están exentos de efectos colaterales.

a. Dentro de los efectos neurológicos de los agentes antidepresivos

tricíclicos destacan:

 El temblor: puede ser manejado con bloqueadores beta adrenérgicos, lo

que sin embargo puede minar el efecto antidepresivo.

 Síntomas extrapiramidales

 Secreción inapropiada de ADH

 Alteraciones al EEG

 La inducción de crisis convulsivas: se presenta generalmente con dosis

superiores a los 150 mg.

 Retardos en las funciones cognitivas.

b. Los ISRS producen frecuentemente a nivel neurologico:

 Cefalea tensional.

 En algunos pacientes se describe, al inicio del tratamiento, un aumento

de la sintomatología jaquecosa; sin embargo estos agentes pueden
reducir la frecuencia y la severidad de las migrañas.

 Los temblores y la acatisia son de aparición ocasional en el tratamiento

con ISRS y pueden ser tratados con un betabloqueador.

 En algunos casos se describen distonías y parkinsonismo. Por esta razón

se desaconseja el uso de serotoninérgicos en pacientes con una
enfermedad de Parkinson severa.

III. CONCLUSIONES
 Resumimos la isomería de la siguiente forma:

 Para lograr la separación de mezclas racémicas y obtener enantiómeros

puros se realiza lo siguiente:

IV.
BIBLIOGRAFÍA
 Compuestos quirales. Disponible en: URL:
http://www.textoscientificos.com/quimica/quirales

 Dos Santos, L. - Valsecia, M. E. - Ninamango, R. N. - Salas, R. - Malgor L. A.

Reacciones Adversas Producidas por Antidepresivos. Argentina: Cátedra de
Farmacología. Instituto de Investigaciones Biofarmacológicas. Facultad de
Medicina. Universidad Nacional del Nordeste.

 Andrés Heerlein. Tratamientos farmacológicos antidepresivos. Chile: Revista

chilena de neuro-psiquiatría; 2002. Disponible en: URL:
 http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-
92272002000500003

LECTURAS:

 CADIME. Medicamentos esteroisómeros: el cuento del cambio quiral.

Volumen 24 nº 5. Granada, España: Escuela Andaluza de Salud Pública; 2008

 TEMA 8: ESTEREOQUIMICA II. Fundamentos de Química Orgánica.